1、38號(hào)令解讀及抗菌藥物的不良反應(yīng)1臨床抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀8號(hào)令的主要內(nèi)容ADR定義與概況抗菌藥物的ADR 主要內(nèi)容2感染性疾病治療現(xiàn)狀不合理使用抗菌藥物，甚至“濫用”現(xiàn)象十分普遍某些感染性疾病越治越多，越治越困難，病死率越來越高病原微生物的耐藥越來越嚴(yán)重，“超級(jí)細(xì)菌”的出現(xiàn)使感染性疾病治療更為困難3 醫(yī)院內(nèi)抗菌藥物使用頻度及經(jīng)費(fèi) 調(diào)查范圍 患者使用頻率(%) 占藥品總經(jīng)費(fèi)比例(%) WHO 30 15-30 國(guó)內(nèi) 40-80 25-45 我院 40-70 30 抗菌藥物應(yīng)用混亂和濫用現(xiàn)象十分嚴(yán)重，引起醫(yī)學(xué)界，社會(huì)和政府關(guān)注和不安；耐藥導(dǎo)致病死率增加和醫(yī)療資源浪費(fèi)；抗菌藥物研發(fā)步伐減慢。4臨床抗菌

2、藥物應(yīng)用現(xiàn)狀8號(hào)令的主要內(nèi)容ADR定義與概況抗菌藥物ADR 主要內(nèi)容5衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理的通知 2008年3月24日衛(wèi)生部48號(hào)令解讀6不合理應(yīng)用抗菌藥物的情況選用對(duì)病原體或感染無效或療效不強(qiáng)的藥物劑量不足或過大用于無細(xì)菌并發(fā)癥的病毒感染病原體產(chǎn)生耐藥后繼續(xù)用藥過早停藥或感染控制多日而不及時(shí)停藥產(chǎn)生耐藥菌二重感染時(shí)為改用其他藥物給藥途徑或給藥間隔時(shí)間不正確發(fā)生嚴(yán)重毒性反應(yīng)或過敏反應(yīng)繼續(xù)用藥應(yīng)用不適當(dāng)?shù)目咕幬锝M合無指征或指征不強(qiáng)的預(yù)防用藥7臨床應(yīng)用抗生素的基本原則及早確立感染性疾病的病原診斷熟悉選用藥物的適應(yīng)證、抗菌活性、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)和不良反應(yīng)按照患者的生理、病理

3、、免疫等狀態(tài)而合理應(yīng)用嚴(yán)加控制或盡量避免：預(yù)防用藥、皮膚和粘膜局部用藥、聯(lián)合用藥必須有明確的指征常用抗菌藥物的合理使用選用適當(dāng)?shù)慕o藥方案、劑量和療程強(qiáng)調(diào)綜合性治療措施的重要性從教育、宣傳和成立相應(yīng)組織著手，糾正不合理使用抗菌藥物8抗菌藥物分級(jí)管理制度：抗菌藥物臨床應(yīng)用的管理醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理委員會(huì)應(yīng)切實(shí)履行指導(dǎo)本機(jī)構(gòu)合理用藥的工作職能，開展以合理用藥為核心的臨床藥學(xué)工作,加強(qiáng)對(duì)醫(yī)務(wù)人員的抗菌藥物合理應(yīng)用教育、培訓(xùn)和監(jiān)督工作，按“非限制使用”、“限制使用”和“特殊使用”分級(jí)管理規(guī)定，建立健全抗菌藥物分級(jí)管理制度，明確醫(yī)師使用抗菌藥物的處方權(quán)限，預(yù)防和糾正不合理應(yīng)用抗菌藥物的現(xiàn)象。9特殊使用的抗菌藥

4、物：（一）第四代頭孢菌素：頭孢吡肟、頭孢匹羅、頭孢噻利；（二）碳青霉烯類抗菌藥物：亞安培南/西司他丁、美洛培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南、朵利培南；（三）甘酰胺類抗菌藥物：替加環(huán)素；（四）糖肽類與噁唑酮類抗菌藥物：萬古霉素、去甲基萬古霉素、替考拉寧、多粘菌素、利奈唑烷；（五）抗真菌藥物：卡泊芬凈，米卡芬凈，伊曲康唑（口服劑、注射劑），伏利康唑（口服劑、注射劑），兩性霉素B含脂制劑。衛(wèi)生部48號(hào)令解讀10抗菌藥物分級(jí)管理制度：特殊使用醫(yī)療機(jī)構(gòu)在使用時(shí)應(yīng)嚴(yán)格掌握臨床應(yīng)用指征，經(jīng)抗感染或有關(guān)專家會(huì)診同意，由具有高級(jí)專業(yè)技術(shù)職務(wù)任職資格的醫(yī)師開具處方。 11干預(yù)措施：（一）對(duì)細(xì)菌耐藥率超過30%的

5、抗菌藥物，應(yīng)將預(yù)警信息及時(shí)通報(bào)有關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員。（二）對(duì)細(xì)菌耐藥率超過40%的抗菌藥物，應(yīng)該慎重經(jīng)驗(yàn)用藥。（三）對(duì)細(xì)菌耐藥率超過50%的抗菌藥物，應(yīng)該參照藥敏試驗(yàn)結(jié)果用藥。（四）對(duì)細(xì)菌耐藥率超過75%的抗菌藥物，應(yīng)該暫停該類抗菌藥物的臨床應(yīng)用，根據(jù)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)結(jié)果再?zèng)Q定是否恢復(fù)臨床應(yīng)用。衛(wèi)生部48號(hào)令解讀12 除泌尿系統(tǒng)和消化系統(tǒng)可以用于經(jīng)驗(yàn)性用藥外， 氟喹諾酮類抗生素在其它系統(tǒng)感染必須目標(biāo)治療，懷疑衣原體和支原體感染者除外。除泌尿系統(tǒng)外， 氟喹諾酮類抗生素不能作為其它系統(tǒng)的圍手術(shù)期預(yù)防用藥。衛(wèi)生部48號(hào)令解讀13臨床抗菌藥物應(yīng)用現(xiàn)狀8號(hào)令的主要內(nèi)容ADR定義與概況抗菌藥物ADR 主要內(nèi)

6、容14常見引起不良反應(yīng)的藥物分布比例醫(yī)藥導(dǎo)報(bào).2002,21:100 15常見的引起不良反應(yīng)的抗菌藥物分布16抗感染藥物所致藥源性危害青霉素G-過敏性休克；氨基糖苷類耳毒性、腎毒性；四環(huán)素小黃牙；酮康唑急性肝壞死；氯霉素再生障礙性貧血，灰嬰綜合征；替馬沙星綜合征（DIC、溶貧、低血糖、肝腎功能障礙）；曲伐沙星急性肝壞死；格帕沙星Q-T間期延長(zhǎng)。 藥源性危害（Drug misadventure）(簡(jiǎn)稱藥害)是指藥物不良反應(yīng)(Adverse drug reaction，ADR)和不合理用藥所致藥物毒副反應(yīng)。常見的抗菌藥物ADR：17WHO國(guó)際藥物監(jiān)測(cè)合作中心對(duì)ADR的定義 系指正常劑量的藥物用于預(yù)

7、防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機(jī)能時(shí)出現(xiàn)的任何有害的、與治療目的無關(guān)的反應(yīng)。該反應(yīng)排除有意或過量用藥及用藥不當(dāng)引起的反應(yīng)中國(guó)ADR監(jiān)測(cè)中心定義 指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)的或意外的有害反應(yīng)。 排除有意的或意外的過量誤用、藥物濫用、不按規(guī)定方法使用藥品等情況引起的責(zé)任性或刑事性事件。ADR 定義18A 類藥物不良反應(yīng)：又稱為劑量相關(guān)的不良反應(yīng)。 反應(yīng)為藥理作用增強(qiáng)所致，常和劑量有關(guān)，可以預(yù)測(cè)， 發(fā)生率高而死亡率低。如苯二氮卓類引起的瞌睡，抗血凝藥所致出血等。 副作用、毒性反應(yīng)、過度作用屬A類反應(yīng)，首劑效應(yīng)、 撤藥反應(yīng)、繼發(fā)反應(yīng)后遺效應(yīng)由于與藥理作用有關(guān)聯(lián)也屬A類反應(yīng)范疇B 類藥

8、物不良反應(yīng)：又稱為劑量不相關(guān)的不良反應(yīng)。 難預(yù)測(cè)，發(fā)生率低，占藥物不良的20%25%，死亡率高。如氟烷引致的惡性高熱，青霉素引起的過敏性休克。 藥物變態(tài)反應(yīng)和特異質(zhì)反應(yīng)屬B類反應(yīng)。 按ADR與藥理作用關(guān)聯(lián)分類19 (1)副作用（side effect） (2)毒性反應(yīng)（toxic reaction） (3)過度作用（excessive effect）： (4)首劑效應(yīng)又稱首劑綜合征（syndrome of first dose） (5)繼發(fā)反應(yīng)（secondary effect） (6)后遺效應(yīng)（after effect） (7)撤藥反應(yīng)（withdrawal response） (8)依賴癥

9、（dependence） (9)藥物變態(tài)反應(yīng)（drug allergy） (10)特異質(zhì)反應(yīng)（idiomporacy） (11)三致作用：系指畸、致癌、致突變按ADR作用性質(zhì)分類20 上市5年一切新藥的ADR； 上市5年的嚴(yán)重/不尋常ADR（致死、致 殘、致癌、致畸、致敏、致生命危險(xiǎn)）； 藥物相互作用（DI）； 孕婦/哺育期用藥； 精神依賴性ADR及撤藥反應(yīng)。另外新增加的3點(diǎn)是： 某種已知ADR發(fā)生率上升； 用藥差錯(cuò)（Medication error,ME）尤其是劑量過大的AE； 藥品缺乏療效或觀察到該藥存在缺陷的疑點(diǎn)。 哪些情況要報(bào)告？21變態(tài)反應(yīng) 1、過敏性休克及皮疹：較為常見，主要機(jī)制是

10、半抗原與蛋白結(jié)合成復(fù)合抗原，再由IgE介導(dǎo)產(chǎn)生過敏性休克、血管神經(jīng)性水腫與蕁麻疹等，極少數(shù)患者可發(fā)生遲發(fā)性過敏性休克。 2、藥物熱：一般發(fā)生在用藥后125天（大多為715天），為弛張熱或稽留熱，需要與原發(fā)感染的發(fā)熱相鑒別。常見抗菌藥物的不良反應(yīng)-內(nèi)酰胺類抗生素ADR221、神經(jīng)、精神系統(tǒng)反應(yīng)： 近年來由于青霉素類用量加大，?？梢娭袠邪Y狀，引起肌肉陣攣、抽搐、昏迷等稱為“青霉素腦病”；鞘內(nèi)或腦室內(nèi)注入青霉素類，引發(fā)腦膜刺激癥或神經(jīng)根刺激癥（頸項(xiàng)強(qiáng)直、頭痛、嘔吐、感覺過敏、背及下肢痛），大劑量可致高熱、驚厥、昏迷、尿潴留、呼吸和循環(huán)衰竭；有的可致新生兒顱內(nèi)壓升高；應(yīng)用普魯卡因青霉素可引發(fā)精神癥狀，

11、如幻視、幻聽、定向力喪失、猜疑、狂躁或憂郁等。-內(nèi)酰胺類抗生素ADR232、低鉀血癥 大劑量青霉素G鈉鹽的應(yīng)用可致大量鈉鹽進(jìn)入循環(huán)，連續(xù)應(yīng)用幾日可引起低鉀血癥，致精神不振、乏力、腹脹、心悸等，也可無癥狀，心電圖檢查可見有關(guān)異常，尚有竇性心動(dòng)過速、室性早搏、血?dú)夥治霎惓＜按x性堿中毒等。3、腎損害 以頭孢噻啶最明顯，亦偶見于甲氧西林及其它第一代頭孢菌素類，合用其它腎毒性藥品可使其腎毒性增加。4、造成膽汁代謝紊亂，肝功損害 一過性血清轉(zhuǎn)氨酶升高、黃疸及出血。-內(nèi)酰胺類抗生素ADR24-內(nèi)酰胺類抗生素ADR5、二重感染： 口腔感染 腸炎或肛周炎 偽膜性腸炎 菌群交替性腸炎 肺炎（如真菌性肺炎） 尿路

12、感染 敗血癥 二重感染的特點(diǎn)：隱蔽性、復(fù)雜性、麻痹性、誤導(dǎo)性、難治性。256、血液系統(tǒng) 偶可引起溶血性貧血、白細(xì)胞或血小板減少，頭孢孟多、頭孢哌酮及拉氧頭孢引發(fā)的出血反應(yīng)也屢見報(bào)道。7、戒酒硫樣反應(yīng) 有數(shù)例報(bào)道頭孢哌酮致戒酒硫樣反應(yīng)。因該類藥物可抑制人體內(nèi)乙醛脫氫酶，使乙醇中間代謝物乙醛不能繼續(xù)氧化而在體內(nèi)積聚。-內(nèi)酰胺類抗生素ADR261、腎毒性： 主要是腎近曲小管上皮細(xì)胞受損，影響其功能，甚至導(dǎo)致細(xì)胞死亡。主要表現(xiàn)為蛋白尿，管型、紅細(xì)胞的出現(xiàn)，尿量亦可受影響，重者導(dǎo)致氮質(zhì)血癥。新生兒、早產(chǎn)兒及老年人危險(xiǎn)最大。2、營(yíng)養(yǎng)不良綜合癥： 長(zhǎng)期口服某些氨基糖甙類抗菌藥物可致維生素B6等營(yíng)養(yǎng)缺乏，引發(fā)

13、相關(guān)癥狀。氨基糖甙類ADR273、神經(jīng)系統(tǒng)：（1）耳毒性： 第八對(duì)腦神經(jīng)損害， 聽力障礙： 內(nèi)耳濃度過高，影響能量代謝，與 鈉-鉀轉(zhuǎn)運(yùn)，損害毛細(xì)胞?？碌偈掀?受損，早期為可逆性，毛細(xì)胞消失后 不能復(fù)生，則為永久性損害。 前庭功能損害：周圍迷路感覺上皮損害，表現(xiàn)為 耳鳴、眩暈、平穩(wěn)失調(diào)等。 氨基糖甙類ADR28（2）神經(jīng)肌肉阻滯作用： 由于該類藥物可與鈣離子競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合乙酰膽堿，影響神經(jīng)末梢運(yùn)動(dòng)終板對(duì)乙酰膽堿的敏感性，尤其是在原有腎功不全、低鈣血癥、重癥肌無力者容易發(fā)生，臨床表現(xiàn)為肌無力、血壓下降、呼吸衰竭等。發(fā)生幾率依次為新霉素鏈霉素卡那霉素慶大霉素及妥布霉素。（3）周圍神經(jīng)炎： 表現(xiàn)為口唇及手足

14、麻木，可能與藥物所含雜質(zhì)或藥物引起維生素B缺乏有關(guān)。（4）精神癥狀： 有個(gè)例報(bào)道丁胺卡那霉素致精神異常，慶大霉素致癔病樣發(fā)作。氨基糖甙類ADR29變態(tài)反應(yīng) 1、過敏性休克： 偶見過敏性休克。與神經(jīng)肌肉阻滯不易區(qū)別，用抗過敏藥物治療，常加用鈣劑和新斯的明。 2、皮疹： 以鏈霉素多見，疹型多為多形性，如猩紅熱樣、蕁麻疹樣、斑丘疹等，嚴(yán)重者出現(xiàn)出血性紫癜、剝脫性皮炎、大皰表皮松懈癥、萎縮性皮炎等。多于初次用藥后710天出現(xiàn)，再次接觸可于數(shù)小時(shí)到12天內(nèi)迅速發(fā)生。可見嗜酸細(xì)胞增多、肝炎等。氨基糖甙類ADR30 3、接觸性皮炎： 與鏈霉素接觸的藥廠分裝工人、醫(yī)務(wù)人員等可能發(fā)生接觸性皮炎，一般于接觸后31

15、2月內(nèi)發(fā)生，停止接觸后可逐漸減退。 4 、藥物熱： 發(fā)熱與用藥顯示密切相關(guān)性，呈節(jié)律性表現(xiàn)，停用后不再發(fā)熱。氨基糖甙類ADR31大環(huán)內(nèi)酯類ADR 1、胃腸道反應(yīng)：口服或靜滴紅霉素均可引起，臨床表現(xiàn)為腹痛、腹脹、惡心、嘔吐及腹瀉。有臨床病例報(bào)道尚可引發(fā)腸梗阻、急性彌漫性腸出血。新一代衍生物有明顯改善。 2、肝功損害：以膽汁郁積為主，亦可發(fā)生肝實(shí)質(zhì)損害。紅霉素酯化物可引起膽汁淤積性黃疸，發(fā)生率較高，屬毒性反應(yīng)。組織學(xué)檢查肝細(xì)胞壞死，主要為膽汁淤積及嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，有認(rèn)為是變態(tài)反應(yīng)所致。多在服藥后10-20d后發(fā)生，與劑量無關(guān)。表現(xiàn)：黃疸、發(fā)熱、上腹痛、嗜酸性粒細(xì)胞增多、肝功改變、恢復(fù)較快，無后遺

16、癥。 3、耳毒性：老年腎功不良者偶發(fā)耳鳴及暫時(shí)性耳聾。 32 4、局部：靜滴或肌注后，可能產(chǎn)生血栓性靜脈炎、局部疼痛、變硬等，如靜滴紅霉素乳酸鹽。 5、其它：偶可引起藥疹、藥物熱等?？梢娚窠?jīng)癥狀（神經(jīng)麻木、重癥肌無力、重癥頭痛），精神異常，也有胰腺炎、低血糖、類關(guān)節(jié)炎樣癥狀、牙釉質(zhì)損害、男性不育及溶血性貧血等相關(guān)個(gè)例報(bào)道。大環(huán)內(nèi)酯類ADR33避免大環(huán)內(nèi)酯類心臟毒性注意事項(xiàng)：1、原有QT間期延長(zhǎng)的患者避免使用；2、電解質(zhì)紊亂患者慎用；3、正在服用可能延長(zhǎng)QT間期藥物（IA及III類抗 心律失常藥物、阿司咪唑、特非那定、西沙 必利等）慎用；4、應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意劑量和輸注速度，必要時(shí)做心 電圖；5、心、

17、肝、腎功能不全患者慎用。34氟喹諾酮類ADR 1、消化系統(tǒng)：如胃部不適、惡心、厭食、腹痛腹瀉。其機(jī)制是局部刺激引起的反應(yīng)。 2、神經(jīng)系統(tǒng)：一般癥狀為頭昏、眩暈、耳鳴、興奮失眠、疲倦、嗜睡、緊張、抑郁、煩躁、驚厥、神經(jīng)過敏、震顫、步態(tài)不穩(wěn)等。 （1）、顱內(nèi)壓增高：國(guó)內(nèi)報(bào)道均見于使用諾氟沙星后的嬰兒，因小兒尤其是嬰兒血腦屏障發(fā)育不完善，藥物更易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而中毒。35氟喹諾酮類ADR （2）、驚厥、抽搐和癲癇：新近研究表明FQNS可抑制腦內(nèi)抑制性遞質(zhì)-GABA與受體激動(dòng)劑毒蠅醇的結(jié)合，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，進(jìn)而導(dǎo)致驚厥和癲癇，其抑制作用與劑量有關(guān)。 （3）、錐體外系癥狀：如面部痙攣、口角歪

18、斜、雙手搓丸樣動(dòng)作等。 (4）、精神癥狀：如幻視、幻聽、語無倫次、煩躁不安等，應(yīng)嚴(yán)格掌握劑量。 （5）、周圍神經(jīng)炎：偶見四肢遠(yuǎn)端麻木、蟻?zhàn)吒?、肌力減退和遠(yuǎn)端感覺減退呈手套、襪套樣分布。36氟喹諾酮類ADR 3、骨關(guān)節(jié)反應(yīng)：在狗與大鼠的實(shí)驗(yàn)中可致負(fù)重大關(guān)節(jié)腫脹、僵硬及活動(dòng)受限，但在人體試驗(yàn)中尚未發(fā)現(xiàn)，需繼續(xù)觀察，兒童用FQNS可能有關(guān)骨關(guān)節(jié)及軟骨損害。 4、肝腎損害和對(duì)血細(xì)胞的影響： 可能使GOT,GPT,ALP,TG，TP和LDH上升。如曲伐沙星因上市后觀察到嚴(yán)重的肝毒性現(xiàn)已限制性使用。 5、腎損害：主要表現(xiàn)為BUN和血清Cr上升。 6、血液系統(tǒng)：可使嗜酸性粒細(xì)胞增多，嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及

19、血小板減少和貧血。37 7、局部的刺激癥狀：是FQNS藥物注射用 藥中較為常見的不良反應(yīng)，表現(xiàn)為靜脈炎、局部血管等，發(fā)生率及嚴(yán)重程度與給藥速度和藥物濃度有密切關(guān)系。 8、肌腱炎、肌腱斷裂及橫紋肌溶解癥：法國(guó)首先報(bào)告，主要由培氟沙星引起肌腱炎、肌腱斷裂等上千例，表現(xiàn)為乏力感、CPK上升、血中及尿中肌紅蛋白上升為特征的肌肉痛。氟喹諾酮類ADR38氟喹諾酮類ADR 9、心臟毒性：如格帕沙星引起動(dòng)物Q-T間期延長(zhǎng)，上市后經(jīng)270萬人臨床應(yīng)用出現(xiàn)12人因心臟毒性死亡，其中6人可能與藥物有關(guān)，現(xiàn)已停止應(yīng)用和在我國(guó)的臨床研究。 10、其他嚴(yán)重不良反應(yīng)：替馬沙星事件。FDA在替馬沙星1991年上市后，1992

20、年相繼收到300余例與之有關(guān)的低血糖、溶貧伴腎衰、DIC、死亡的報(bào)道。ABBOTT公司在1996年FDA專家會(huì)議上自動(dòng)提出停止生產(chǎn)替馬沙星的決定。加替沙星有低血糖不良反應(yīng)報(bào)道。39氟喹諾酮類ADR變態(tài)反應(yīng) 1、斑丘疹：多個(gè)用藥后3天左右出現(xiàn)，多數(shù)在用藥中自動(dòng)消失，不影響療程。個(gè)別可有出血性皮疹或惡性皮炎，需及時(shí)停藥治療。 2、光敏性皮炎：服用FQNS同時(shí)受陽光照射可出現(xiàn)皮炎，白色人種較多發(fā)生，氟羅沙星、司帕沙星、洛美沙星在分子結(jié)構(gòu)第8位含鹵族元素者多見。40 1、腎損害：表現(xiàn)為結(jié)晶尿、血尿、管型尿，若輸尿管、膀胱等尿路結(jié)石引發(fā)腎絞痛，嚴(yán)重時(shí)可見腰痛、尿少、尿閉、氮質(zhì)血癥、最終發(fā)展為尿毒癥。 2

21、、血液系統(tǒng)：可見急性溶貧（G-6-PD酶缺乏）、粒細(xì)胞減少癥、偶見血紅蛋白癥。 3、肝損害：可致局灶性或彌漫性肝壞死，臨床表現(xiàn)為中毒性肝炎?；前奉怉DR41磺胺類ADR 4、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及消化道反應(yīng)：如惡心、嘔吐、眩暈、頭痛、精神不振、步態(tài)不穩(wěn)、全身乏力等。 5、其它：甲狀腺增生或功能低下，粘液性水腫，關(guān)節(jié)炎，精神紊亂，偶見周圍神經(jīng)炎。變態(tài)反應(yīng) 主要為藥熱、皮疹、固定性藥疹、血清樣反應(yīng)。42 1、腎毒性：主要損傷腎小管，最初表現(xiàn)為蛋白尿、管型尿，繼而出現(xiàn)少量白細(xì)胞與紅細(xì)胞，發(fā)展致少尿，血尿素氮及肌酐升高，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致腎小管壞死，電解質(zhì)紊亂。 2、神經(jīng)系統(tǒng)： （1）、感覺障礙：通常表現(xiàn)為眩暈、感覺障礙（面部麻木、異常感覺）、四肢無力、復(fù)視、眼球震顫，嚴(yán)重時(shí)昏迷、抽搐、共濟(jì)失調(diào)，可出現(xiàn)精神癥狀。 (2）、神經(jīng)肌肉阻