1、復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第1頁定義復(fù)發(fā)性流產(chǎn)（recurrent spontaneou abortion,RSA）：美國生殖醫(yī)學(xué)會(huì)：2次或2次以上妊娠失敗英國皇家婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（RCOG）：同一性伴侶連續(xù)發(fā)生3次或3次以上并于妊娠24周前胎兒丟失。我國：3次或3次以上在妊娠28周前胎兒丟失，不過大多數(shù)教授認(rèn)為連續(xù)發(fā)生2次流產(chǎn)即應(yīng)重視并予評(píng)定，因其再次出現(xiàn)流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)與3次者相近。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第2頁病因及篩查RSA病因復(fù)雜，主要包含遺遺原因、解剖原因、內(nèi)分泌原因、感染原因免疫功效異常、血栓前狀態(tài)、孕婦全身性疾病及環(huán)境原因等。妊娠不一樣時(shí)期發(fā)生RSA，病因有所不一樣。妊娠12周之前早期流產(chǎn)多由遺

2、傳原因，內(nèi)分泌異常、生殖免疫功效紊亂及血栓前狀態(tài)等所致；妊娠12周28周之間晚期流產(chǎn)且出現(xiàn)胚胎停頓發(fā)育者，多見于血栓前狀態(tài)、感染、妊娠從屬物異常（包含羊水、胎盤異常等）、嚴(yán)重先天性異常（如巴氏水腫胎、致死性畸形等）。晚期流產(chǎn)但胚胎組織新鮮、甚至胎兒娩出后仍有生機(jī)者，多數(shù)是因?yàn)樽訉m解剖結(jié)構(gòu)異常所致，依據(jù)詳細(xì)情況分為兩種：一個(gè)是宮口開大之前或胎膜破裂前沒有顯著宮縮，其病因主要為子宮頸機(jī)能不全；二是先有宮縮、其后出現(xiàn)宮口開大或胎膜破裂，其病因多為生殖道感染、胎盤后血腫或胎盤剝離等。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第3頁病因及篩查-流行病學(xué)原因流行病學(xué)原因：臨床上自然流產(chǎn)發(fā)生率為15%-25%，而其中80%以上為發(fā)生在

3、妊娠12周前早期流產(chǎn)。RSA復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)伴隨流產(chǎn)次數(shù)增加而上升，研究表明既往自然流產(chǎn)史是造成后續(xù)妊娠失敗獨(dú)立危險(xiǎn)原因，曾有3次以上連續(xù)自然流產(chǎn)史患者再次妊娠后胚胎丟失率靠近40%，另外，孕婦年紀(jì)及肥胖也是造成自然流產(chǎn)高危原因。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第4頁病因及篩查-解剖結(jié)構(gòu)原因子宮解剖結(jié)構(gòu)異常包含子宮先天性畸形、子宮頸機(jī)能不全、宮腔粘連、子宮肌瘤、子宮腺肌病等。有研究數(shù)據(jù)顯示：RSA患者中子宮異常發(fā)生率可達(dá)1.8-37.6%。另外，解剖原因所致RSA多為晚期流產(chǎn)或早產(chǎn)。【教授推薦】：提議多全部早期發(fā)生RSA 患者，或有1次或1次以上晚期自然流產(chǎn)史進(jìn)行盆腔超聲檢驗(yàn)，明確子宮有沒有發(fā)育畸形，有沒有子宮肌瘤子宮

4、腺肌癥等，是否存在盆腔病變等，對(duì)懷疑存在子宮解剖結(jié)構(gòu)異常者需經(jīng)過宮腔鏡、腹腔鏡或三維超聲深入檢驗(yàn)明確診療。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第5頁病因及篩查-血栓前狀態(tài)(三)患者血栓前狀態(tài)：臨床上血栓前狀態(tài)包含先天性和取得性兩種類型。(1)先天性血栓前狀態(tài)是因?yàn)榕c凝血和纖溶相關(guān)基因突變所造成，如V因子和因子(凝血素)基因突變、蛋白S缺乏等。薈萃分析顯示，晚期自然流產(chǎn)與V因子和因子(凝血素)基因突變、蛋白S缺乏所致先天性血栓形成親密相關(guān)。V因子和因子(凝血素)基因突變?cè)跐h族人群中罕見。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第6頁(2)取得性血栓前狀態(tài)：主要包含抗磷脂綜合征( antiphospholipid syndrome，APS)、取

5、得性高半胱氨酸血癥以及其它各種引發(fā)血液高凝狀態(tài)疾病。當(dāng)前，血栓前狀態(tài)引發(fā)自然流產(chǎn)詳細(xì)機(jī)制還未完全明確，普遍認(rèn)為，妊娠期高凝狀態(tài)使子宮胎盤部位血流狀態(tài)改變，易形成局部微血栓甚至引發(fā)胎盤梗死，使胎盤組織血液供給下降，胚胎或胎兒缺血缺氧，最終造成胚胎或胎兒發(fā)育不良而流產(chǎn)。遺憾是，存在血栓前狀態(tài)婦女并沒有顯著臨床表現(xiàn)，其血液學(xué)檢驗(yàn)也沒有明確診療標(biāo)準(zhǔn)病因及篩查-血栓前狀態(tài)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第7頁病因及篩查-血栓前狀態(tài)教授觀點(diǎn)或推薦：當(dāng)前，常見于檢測(cè)血栓前狀態(tài)指標(biāo)包含凝血相關(guān)檢驗(yàn)?zāi)笗r(shí)間(TT)、活化個(gè)別凝血活酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、纖維蛋白原及D-二聚體，相關(guān)本身抗體抗心磷脂抗體(ACA

6、)、抗2糖蛋白1(B2GP1)抗體及狼瘡抗凝物(工A)及同型半胱氨酸(Hcy)。另外，有條件醫(yī)療機(jī)構(gòu)還能夠進(jìn)行蛋白C、蛋白S、XII因子、抗凝血酶III等血栓前狀態(tài)標(biāo)志物檢測(cè)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第8頁抗磷脂抗體和狼瘡抗凝物是抗磷脂抗體一個(gè)，是一個(gè)帶陰電荷磷脂本身抗體，常見于系統(tǒng)性紅斑狼瘡等結(jié)締組織性疾病患者。因其首先在紅斑狼瘡患者身上被研究，故命名為狼瘡抗凝物質(zhì)。 狼瘡抗凝物質(zhì)可經(jīng)過識(shí)別脂結(jié)合凝血酶原來影響凝血反應(yīng)，阻斷活化凝血因子V與凝血酶原作用，從而抑制纖維蛋白形成，致使凝血時(shí)間延長(zhǎng)?？沽字贵w是一組一元性抗體，能與各種含磷質(zhì)結(jié)構(gòu)抗原物質(zhì)發(fā)生反應(yīng)抗體總稱。當(dāng)前臨床常規(guī)檢測(cè)抗磷脂抗體包含抗心磷脂

7、抗體，狼瘡抗凝物，2一GPI2一GPI。2一GPI是一個(gè)抗磷脂抗體與抗原結(jié)合所必需血漿蛋白。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第9頁1.夫婦染色體異常 有25RSA夫婦中最少一方存在染色體結(jié)構(gòu)異常，包含染色體易位、嵌合體、缺失或倒位等，其中以染色體平衡易位和羅氏易位最為常見，臨床上染色體平衡移位者表型正常，但研究發(fā)覺，其妊娠后流產(chǎn)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，且子代更易出現(xiàn)異常。同源染色體羅氏易位者理論上不能產(chǎn)生正常配子，而非同源染色體羅氏易位者生殖細(xì)胞經(jīng)減數(shù)分裂后可產(chǎn)生6種配子，受精后有1/6是正常核型，1/6為平衡易位攜帶者。病因及篩查-遺傳原因復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第10頁2.胚胎染色體異常 胚胎染色體異常是RSA最常見原因。

8、依據(jù)我國外文件報(bào)道，在偶發(fā)性早期自然流產(chǎn)中約有半數(shù)以上胚胎存在染色體異常，但伴隨流產(chǎn)次數(shù)增加，胚胎染色體異?？赡苄詣t隨之降低。另外，有報(bào)道顯示，流產(chǎn)發(fā)生越早，其胚胎染色體異常發(fā)生率越高。【教授觀點(diǎn)或推薦】提議對(duì)有RSA史夫婦進(jìn)行外周血染色體核型分析，觀察染色體有沒有數(shù)目和結(jié)構(gòu)畸變，以及畸變類型，方便推斷其RSA概率；同時(shí)進(jìn)行遺傳咨詢。如條件允許，提議對(duì)其流產(chǎn)物行染色體核型分析。病因及篩查-遺傳原因（四）復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第11頁病因及篩查-內(nèi)分泌原因（五） RCOG指南認(rèn)為，多囊卵巢綜合征(PCOS)可增加自然流產(chǎn)發(fā)生率，即使PCOS造成RSA機(jī)制尚不完全明確，但有研究認(rèn)為，這類患者出現(xiàn)RSA可能

9、與胰島素抵抗、高胰島素血癥及高雄激素血癥相關(guān)。然而，美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)則認(rèn)為，PCOS是否造成RSA發(fā)生仍有爭(zhēng)議。美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)認(rèn)為，高催乳素血癥與RSA相關(guān)，經(jīng)過影響卵母細(xì)胞發(fā)育，引發(fā)黃體功效不全從而造成RSA發(fā)生。另外，孕婦內(nèi)分泌疾病如未控制糖尿病、甲狀腺疾病等均與RSA發(fā)生相關(guān)。教授觀點(diǎn)或推薦常見檢驗(yàn)項(xiàng)目有生殖激素水平，包含月經(jīng)第3天監(jiān)測(cè)催乳素（PRL）、FSH、LH、雌激素、雄激素，排卵后第712天檢測(cè)孕激素水平。另外，還應(yīng)檢測(cè)甲狀腺功效及空腹血糖，必要時(shí)行糖耐量試驗(yàn)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第12頁病因及篩查-感染原因任何能夠造成菌血癥或病毒血癥嚴(yán)重感染均能夠造成偶發(fā)性流產(chǎn)，然而生殖道各種病原

10、體感染以及 TORCH感染與RSA發(fā)生雖有一定相關(guān)性，但不一定存在因果關(guān)系。細(xì)菌性陰道病是晚期流產(chǎn)及早產(chǎn)高危原因，但與早期流產(chǎn)關(guān)系仍不明確?！窘淌谟^點(diǎn)或推薦】：不推薦對(duì)RSA患者常規(guī)進(jìn)行 TORCH篩查，對(duì)于既往有晚期RSA病史孕婦，則提議孕期定時(shí)檢測(cè)生殖道感染相關(guān)指標(biāo)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第13頁病因及篩查-免疫原因 多年來，生殖免疫研究表明，RSA病因約半數(shù)以上與免疫功效紊亂相關(guān)。不一樣原因造成流產(chǎn)免疫病理改變也不盡相同，可將免疫性流產(chǎn)分為本身免疫型RSA及同種免疫性RSA兩種。 1.本身免疫性RSA包含：（1）組織非特異性本身抗體產(chǎn)生：如抗磷脂抗體、抗核抗體、抗DNA抗體等。（2）組織特異性本

11、身抗體產(chǎn)生：如抗精子抗體、抗甲狀腺抗體等。2.同種免疫型RSA包含：（1）固有免疫紊亂：包含殺傷（NK）細(xì)胞數(shù)量及活性升高、巨噬細(xì)胞功效異常、樹突狀細(xì)胞功效異常、補(bǔ)體系統(tǒng)功效異常等。（2）取得性免疫紊亂：包含封閉抗體缺乏、T、B淋巴細(xì)胞異常，輔助性T淋巴細(xì)胞（Th1/Th2）細(xì)胞因子異常等。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第14頁病因及篩查-免疫原因 APS是一個(gè)非炎癥性本身免疫性疾病，以體內(nèi)產(chǎn)生大量抗磷脂抗體(APL)，包括ACA（抗心磷脂抗體）、LA（狼瘡凝血因子）及抗2GP1抗體為主要特征，臨床表現(xiàn)包含動(dòng)靜脈血栓形成、病理妊娠、血小板計(jì)數(shù)降低等，是RSA最為主要且能夠治療病因之一。臨床上有520RSA患者

12、可檢出抗磷脂抗體，。其中未經(jīng)治療者再次妊娠活產(chǎn)率將降低至102。另外，臨床上還有1種繼發(fā)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)等本身免疫性疾病，稱為繼發(fā)型APS。 關(guān)于甲狀腺本身抗體陽性（甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過氧化物酶抗體、促甲狀腺激素TSH受體抗體）與流產(chǎn)關(guān)系，當(dāng)前已經(jīng)有大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)證實(shí)二者有顯著相關(guān)性，有研究發(fā)覺，RSA患者甲狀腺本身抗體陽性率顯著增高，其它研究也發(fā)覺，甲狀腺本身抗體陽性婦女RSA發(fā)生率增高。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第15頁病因及篩查-免疫原因【教授觀點(diǎn)或推薦】（1）對(duì)全部早期RSA患者及曾有一次或以上不明原因妊娠10周以上胎兒丟失者均行抗磷脂抗體篩查，包含ACA（

13、抗心磷脂抗體）、LA（狼瘡抗凝無）及抗2GP1抗體。陽性診療標(biāo)準(zhǔn)：間隔12周或以上出現(xiàn)2次及以上LA陽性或ACA、抗2GP1抗體滴度第99百分位數(shù)。對(duì)于診療APS患者還應(yīng)檢驗(yàn)抗核抗體、抗雙鏈DNA抗體、干燥綜合征（SS）A抗體、抗SSB抗體等，以排除SLE、RA等本身免疫性疾病。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第16頁病因及篩查-免疫原因(2)提議有條件醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)原因不明確RSA患者進(jìn)行本身抗體篩查，如抗甲狀腺抗體，包含抗甲狀腺過氧化物酶抗體( TPOAB)和抗甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)檢驗(yàn)。不過，抗精子抗體、抗子宮內(nèi)膜抗體、抗卵巢抗體與RSA關(guān)系，當(dāng)前仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，不提議常規(guī)篩查。(3)排除上述各種非

14、免疫原因及本身免疫紊亂后不明原因RSA，應(yīng)該考慮是否與同種免疫紊亂相關(guān)。有條件者可行封閉抗體檢驗(yàn)及外周血中NK細(xì)胞數(shù)量和(或)活性檢驗(yàn)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第17頁病因及篩查-免疫原因（封閉抗體） 在正常孕婦血清中，存在一個(gè)抗配偶淋巴細(xì)胞特異性IgG抗體，它可抑制淋巴細(xì)胞反應(yīng)(MLR)，封閉母體淋巴細(xì)胞對(duì)胚胎滋養(yǎng)層細(xì)胞毒作用，預(yù)防輔助T細(xì)胞識(shí)別胎兒抗原抑制物，并可阻止母親免疫系統(tǒng)對(duì)胚胎攻擊。封閉同種抗原刺激淋巴細(xì)胞產(chǎn)生巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子(MIF)，故稱其為封閉抗體(blocking antibodies,BA)。 我國外學(xué)者一致認(rèn)為RSA是因?yàn)槟阁w不能識(shí)別父方抗原而產(chǎn)生保護(hù)性反應(yīng)所致，臨床采取配偶

15、淋巴細(xì)胞免疫治療誘導(dǎo)母體產(chǎn)生同種免疫反應(yīng)，從而出現(xiàn)APLA及微淋巴細(xì)胞毒抗體，使母體免疫系統(tǒng)不易對(duì)胎兒產(chǎn)生免疫攻擊，使妊娠繼續(xù)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第18頁病因及篩查-其它原因(八)其它不良原因 RSA還與許多其它不良原因相關(guān)，包含不良環(huán)境原因，比如有害化學(xué)物質(zhì)過多接觸、放射線過量暴露等；不良心理原因，比如婦女精神擔(dān)心、刺激都能夠影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，使得機(jī)體內(nèi)環(huán)境攻變，從而影響胚胎正常發(fā)育；過重體力勞動(dòng)吸煙、酗酒、飲用過量咖啡、濫用藥品及吸毒等不良癖好?！窘淌谟^點(diǎn)或推薦】臨床醫(yī)師不應(yīng)忽略上述其它不良原因?qū)θ焉镉绊懀诹鳟a(chǎn)病因篩查應(yīng)注意問詢患者是否有上述其它不良原因暴露，指導(dǎo)患者在下次妊娠時(shí)盡可能防止

16、。 復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第19頁治療-解剖結(jié)構(gòu)異常1.子宮頸機(jī)能不全： 子宮頸環(huán)扎術(shù)是治療宮頸機(jī)能不全主要伎倆，能夠有效預(yù)防妊娠34周前早產(chǎn)。有報(bào)道顯示，對(duì)有早產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)單胎孕婦進(jìn)行子宮頸環(huán)扎術(shù)或許能夠降低其妊娠丟失率及新生兒死亡率。ACOG公布子宮頸環(huán)扎術(shù)診治指南指出：1次以上無痛性子宮頸擴(kuò)張、沒有進(jìn)入產(chǎn)程和無胎盤早剝?cè)兄衅诹髀暿?，前次妊娠因無痛性子宮頸擴(kuò)張行環(huán)扎術(shù)單胎孕婦，即可在孕1314周實(shí)施子宮頸環(huán)扎術(shù)，也就是預(yù)防性子宮頸環(huán)扎術(shù)。教授觀點(diǎn)或推薦提議對(duì)存在子宮頸機(jī)能不全RSA患者，在孕1314周行預(yù)防性子宮頸環(huán)扎術(shù)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第20頁治療-解剖結(jié)構(gòu)異常2.先天性子宮發(fā)育異常：當(dāng)前，尚無手術(shù)治療

17、子宮畸形對(duì)改進(jìn)妊娠結(jié)局相關(guān)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究；同時(shí)，RCOG指南中認(rèn)為，尚無充分證據(jù)支持子宮縱隔切除術(shù)能夠有效預(yù)防RSA患者再次流產(chǎn)。教授觀點(diǎn)或推薦提議對(duì)于雙角子宮或鞍狀子宮RSA患者，可行子宮矯形術(shù)；子宮縱隔顯著者可采取宮腔鏡切除縱隔；單角子宮患者無有效手術(shù)糾正辦法，應(yīng)加強(qiáng)孕期監(jiān)護(hù)，及時(shí)發(fā)覺并發(fā)癥并給予處理。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第21頁治療-解剖結(jié)構(gòu)異常3.其它子宮病變： 宮腔粘連、子宮黏膜下肌瘤等疾病，因?yàn)閷m腔形態(tài)發(fā)生改變而不利于受精卵著床和生長(zhǎng)發(fā)育；也是造成RSA原因。教授觀點(diǎn)或推薦提議對(duì)于宮腔粘連RSA患者行宮腔鏡粘連分離術(shù)，術(shù)后放置宮內(nèi)節(jié)育器，預(yù)防再次粘連，或周期性使用雌激素及人工周期，以促

18、進(jìn)子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)。子宮黏膜下肌瘤患者宜在妊娠前行宮腔鏡肌瘤切除術(shù)，體積較大肌壁間肌瘤應(yīng)行肌瘤剔除術(shù)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第22頁治療-血栓前狀態(tài) Cris等()針對(duì)孕10周后不明原因流產(chǎn)婦女隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究表明，低分子肝素抗凝效果顯著優(yōu)于阿司匹林。 Mantha等對(duì)5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)性回顧分析發(fā)覺，使用低分子肝素RSA患者，其胎兒活產(chǎn)率較對(duì)照組風(fēng)險(xiǎn)比為0.953.00。盡管使用低分子肝素防治RSA后活產(chǎn)率有上升趨勢(shì)，不過，當(dāng)前尚無足夠證據(jù)表明有血栓前狀態(tài)早期RSA婦女常規(guī)應(yīng)用低分子肝素能夠改進(jìn)其妊娠結(jié)局。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第23頁治療-血栓前狀態(tài)教授觀點(diǎn)或推薦(1)治療血栓前狀態(tài)方法是低分子肝素單獨(dú)

19、或聯(lián)合阿司匹林用藥。低分子肝素普通使用方法是5000U皮下注射，天天1-2次。用藥時(shí)間可從孕早期開始，普通在檢測(cè)血-hCG診療妊娠即開始用藥，在治療過程中如監(jiān)測(cè)胎兒發(fā)育良好，血栓前狀態(tài)相關(guān)異常指標(biāo)恢復(fù)正常即可停藥，停藥后定時(shí)復(fù)查血栓前狀態(tài)相關(guān)指標(biāo)，同時(shí)監(jiān)測(cè)胎兒生長(zhǎng)發(fā)育情況，如有異常需考慮重新開始用藥，必要時(shí)治療可連續(xù)至整個(gè)孕期，在終止妊娠前24h停頓使用。 妊娠期使用低分子肝素對(duì)母胎都有較高安全性，但有時(shí)也可引發(fā)孕婦不良反應(yīng)，比如過敏反應(yīng)、出血、血小板計(jì)數(shù)降低及發(fā)生骨質(zhì)疏松等，所以，在使用低分子肝素過程中，對(duì)藥品不良反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)測(cè)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第24頁治療-血栓前狀態(tài)(2)阿司匹林對(duì)胎兒安全性

20、當(dāng)前尚處于研究之中，提議小劑量阿司匹林于孕前使用，推薦劑量為5075mg/d，在治療過程中要注意監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)、凝血功效及纖溶指標(biāo).(3)除以上抗凝治療之外，對(duì)于取得性高同型半胱氨酸血癥者，經(jīng)過補(bǔ)充葉酸、維生素B12可取得一定療效。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第25頁血栓前狀態(tài)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第26頁治療-染色體異常 (三)染色體異常 夫婦染色體核型分析發(fā)覺有染色體重排者(如染色體易位)應(yīng)進(jìn)行遺傳咨詢，為夫婦提供再次妊娠發(fā)生染色體異常發(fā)生率情況以及臨床上虛選擇。 教授觀點(diǎn)或推薦因同源染色體羅氏易位患者理論上不能產(chǎn)生正常配子，提議同源染色體羅氏易位攜帶者避孕，以免重復(fù)流產(chǎn)或分娩畸形兒抑或接收供卵或供精經(jīng)過輔助生

21、殖技術(shù)處理生育問題。常染色體平衡易位及非同源染色體羅氏易位攜帶者，有可能分娩染色體核型正常及攜帶者子代，妊娠后，應(yīng)行產(chǎn)前診療，如發(fā)覺胎兒存在嚴(yán)重染色體異常或畸形，應(yīng)考慮終止妊娠。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第27頁治療-內(nèi)分泌異常(四)內(nèi)分泌異常 美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)認(rèn)為，有內(nèi)分泌異?；颊呷缂谞钕俟πЭ哼M(jìn)(甲元)、臨床甲狀腺功效減退癥(甲減)及亞臨床甲狀腺功效減退癥(亞甲減)糖尿病等，應(yīng)該在孕前及孕期主動(dòng)監(jiān)測(cè)及治療?！窘淌谟^點(diǎn)或推薦】(1)甲亢：普通提議有甲亢病史RSA患者在控制病情后方可受孕，但輕度甲亢患者在孕期應(yīng)用抗甲狀腺藥品，如丙基硫氧嘧啶(PTU)比較安全，不會(huì)增加胎兒畸形發(fā)生率(2)甲減:凡是已經(jīng)確診

22、為甲減RSA患者均需接收甲狀腺激素治療，提議當(dāng)甲狀腺功效恢復(fù)正常3個(gè)月后再考慮妊娠，孕期堅(jiān)持服用甲狀腺(3)亞甲減:應(yīng)酌情補(bǔ)充左甲狀腺素鈉，使促甲狀腺激素(TSH)控制在正常水平，并可適當(dāng)補(bǔ)充碘劑。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第28頁治療-內(nèi)分泌異常(4)糖尿病:提議已經(jīng)確診糖尿病患者在血糖未控制之前采取避孕辦法，于計(jì)劃妊娠前3個(gè)月盡可能將血糖控制在正常范圍，并于計(jì)劃妊娠前3個(gè)月停用降糖藥，改為胰島素治療。(5)PCOS:PCOS是否造成RSA發(fā)生當(dāng)前仍有爭(zhēng)議。當(dāng)前，仍沒有足夠證據(jù)支持二甲雙胍治療可降低RSA患者流產(chǎn)率。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第29頁治療-感染(五)感染 生殖道感染與晩期RSA及早產(chǎn)關(guān)系親密，所以，

23、對(duì)有生殖道感染病史患者，應(yīng)在孕前常規(guī)對(duì)生殖道分泌物進(jìn)行細(xì)菌性陰道病、支原體、衣原體等篩查。教授觀點(diǎn)或推薦：提議存在生殖道感染RSA患者應(yīng)在孕前依據(jù)病原體類型給予針對(duì)性治療，感染控制后方可受孕，盡可能防止在妊娠早期使用全身性抗生素。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第30頁治療-免疫功效紊亂(六)免疫功效紊亂需要依據(jù)患者免疫功效紊亂類型進(jìn)行有針對(duì)性治療。1.本身免疫功效紊亂：經(jīng)典APS診療必須最少有1項(xiàng)臨床標(biāo)準(zhǔn)包含：3次或3次以上小于妊娠10周RSA；1次或1次以上大于妊娠10周流產(chǎn)；1次或1次以上妊娠34周前胎盤功效不全性疾?。灰约白钌?項(xiàng)試驗(yàn)室指標(biāo)包含：連續(xù)2次及以上間隔12周或以上LA陽性，或者ACA或抗2G

24、PI抗體滴度第99百分位數(shù)。 1項(xiàng)針對(duì)經(jīng)典APSRSA患者妊娠結(jié)局薈萃分析結(jié)果顯示，經(jīng)阿司匹林和肝素治療后，APS婦女再次妊娠胎兒活產(chǎn)率顯著升高，并將流聲率降至54。與之相比，使用糖皮質(zhì)激素及靜脈用丙種球蛋白反抗磷脂抗體陽性RSA患者并不能顯著降低流產(chǎn)再次發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第31頁治療-免疫功效紊亂(六)免疫功效紊亂由中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)制訂”抗磷脂綜合征診療和治療指南22出中指出，對(duì)于原發(fā)性APSRSA患者應(yīng)給予抗凝治療，且不提議給予激素或免疫抑制劑治療?！窘淌谟^點(diǎn)或推薦】對(duì)于既往無流產(chǎn)史或單次流產(chǎn)發(fā)生在妊娠10周以前者，可不予特殊治療，或予小劑量阿司匹林(75mg/d)；對(duì)于有RS

25、A病史患者及有1次或1次以上妊娠10周后流產(chǎn)者，在確診妊娠后可給予肝素抗凝治療，5000U皮下注射，2次/日，直至分娩前停藥；對(duì)于有血栓病史RSA患者，應(yīng)在妊娠前就開始抗凝治療。另外，因?yàn)樵袐D產(chǎn)后3個(gè)月內(nèi)發(fā)生血栓風(fēng)險(xiǎn)較高，所以，抗凝治療應(yīng)連續(xù)至產(chǎn)后6至12周，既往有血栓者產(chǎn)后可改用華法林。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第32頁治療-免疫功效紊亂 當(dāng)前，有教授提出非經(jīng)典產(chǎn)科APS（抗磷脂綜合征）概念A(yù)PL（抗磷脂抗體）陽性，但臨床表現(xiàn)不經(jīng)典(如2次小于妊娠10周不明原因流產(chǎn)；3次或3次以上非連續(xù)不明原因流產(chǎn))；有經(jīng)典APS臨床表現(xiàn)，但APL間歇性陽性者；APL試驗(yàn)室指標(biāo)不滿足中高滴度陽性(第99百分位數(shù))，僅是

26、低滴度陽性(第9599百分位數(shù))。這些患者是否需要抗凝治療?對(duì)此研究表明，對(duì)于非經(jīng)典產(chǎn)科APS用低分子肝素治療含有良好妊娠結(jié)局。所以，提議對(duì)非經(jīng)典產(chǎn)科APS患者進(jìn)行抗凝治療，但應(yīng)按個(gè)體化處理，即治療過程中嚴(yán)密監(jiān)測(cè)胚胎發(fā)育情況，定時(shí)復(fù)查APL情況，胚胎發(fā)育良好且APL連續(xù)3次陰性時(shí)方可考慮停藥。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第33頁治療-免疫功效紊亂(2)抗核抗體陽性: 對(duì)于合并SLE等本身免疫性疾病患者需要在風(fēng)濕免疫科及產(chǎn)科醫(yī)師共同指導(dǎo)下，在病情緩解后方可選擇適當(dāng)初機(jī)受孕，孕期親密監(jiān)測(cè)SLE病情活動(dòng)及胎兒發(fā)育情況，合理用藥，適時(shí)終止妊娠。 【教授觀點(diǎn)或推薦】提議反抗核抗體陽性RSA患者采取腎上腺皮質(zhì)激素治療，

27、潑尼松1020mg/d。(3)抗甲狀腺抗體陽性甲狀腺本身抗體滴度升高，可能與流產(chǎn)、早產(chǎn)等妊娠期并發(fā)癥發(fā)生相關(guān)，不過對(duì)其進(jìn)行干預(yù)治療循證醫(yī)學(xué)證據(jù)甚少，所以，當(dāng)前我國對(duì)甲狀腺本身抗體陽性孕婦僅定時(shí)監(jiān)測(cè)血清TSH水平當(dāng)TSH水平升高而且超出孕期參考值范圍時(shí)，方給予甲狀腺素治療，然而對(duì)于有RSA病史者可酌情采取較為主動(dòng)處理方案?！窘淌谟^點(diǎn)或推薦】對(duì)甲狀腺本身抗體陽性RSA患者可考慮使用小劑量甲狀腺素治療。含硒制劑是否有利于降低流產(chǎn)率，當(dāng)前，尚無足夠循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，可酌情選取。復(fù)發(fā)性流產(chǎn)指南第34頁治療-免疫功效紊亂2.同種免疫功效紊亂 同種免疫紊亂當(dāng)前研究較多是保護(hù)性抗體即封閉抗體缺乏以及NK細(xì)胞數(shù)量及活性升高。以往多個(gè)研究認(rèn)為，淋巴細(xì)胞免疫治療( lymphocyteimmunotherapy，LIT)及靜脈注射丙種球蛋白可明顯改進(jìn)同種免疫功效紊亂造成流產(chǎn)患者妊娠結(jié)局。然而，當(dāng)前對(duì)LIT及靜脈注射丙種球蛋白這兩種免疫治療有效性尚存在較大爭(zhēng)議。一項(xiàng)對(duì)5個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(246例)薈萃