1、埃博拉病毒病和拉沙熱Ebola & LassaWHO：2017 VS 20182018 priority outline病原學(xué)毒基質(zhì)蛋白；出芽以及致7個(gè)基因：核蛋白（NP）， 病毒體蛋白（VP）：VP35、VP40；糖蛋白；VP30，VP24和依賴RNA的RNA多聚酶（L）除了糖蛋白外，所有的基因都只編碼一種結(jié)構(gòu)蛋白。NP是核衣殼蛋白VP30和VP35是病毒結(jié)構(gòu)蛋白：VP30與病毒的轉(zhuǎn)錄過程有關(guān)；VP35參與RNA的合成而且還可以抑制I型干擾素；GP是跨膜糖蛋白，與病毒的入侵過程及細(xì)胞毒性有關(guān)；VP24和VP40與病毒的成熟釋放有關(guān)，前者是小型膜蛋白，后者是病三種與膜相偶聯(lián)的蛋白(GP，VP4

2、0和VP24)，在EBOV的毒粒裝配、 病過程中起到了相當(dāng)關(guān)鍵的作用通過X線衍射，NMR光譜和發(fā)表的病毒學(xué)數(shù)據(jù)建立的埃博拉病毒模型病原學(xué)mortalityWithin the genus Ebola virus, infections with the Zaire Ebola virus species have the highest case-fatality rates (6090%)扎伊爾型死亡率最高，達(dá)到6090%Followed by those for the Sudan Ebola virus species (4060%)蘇丹型次之，為4060%On the basis of

3、 one outbreak, case fatality rates for Bundibugyo strain infections are estimated to be only 25%.本迪布焦型死亡率據(jù)估計(jì)只有25%The only reported person infected with Cte dIvoire Ebola virus became ill but survived科特迪瓦型（又稱塔伊森林型）迄今為止只有一例存活病例Only one埃博拉歷史傳播力（R0）R0值（Basic reproduction number）是在疾病流行期，在易感人群中（無免疫力人群中），一

4、個(gè)病例可能產(chǎn)生的下游病例數(shù)11月21日，Science發(fā)表文章稱基于利比里亞8月8日至9月19日的疫情 數(shù)據(jù)當(dāng)完全控制醫(yī)院傳播時(shí)，R0=1.48當(dāng)完全控制社區(qū)傳播因素時(shí)，R0=1.39當(dāng)完全控制醫(yī)院傳播、社區(qū)傳播而僅有葬禮傳播時(shí)，R0=1.16無葬禮傳播時(shí)R0=0.93該結(jié)果提示，在西非單純做好醫(yī)院感染 控制和社區(qū)傳播控制不能控制疫情，安 全喪葬對(duì)于疫情控制作用尤為重要埃博拉傳染源、傳播途徑流行歷史（since 1976）流行態(tài)勢(shì)（number）存在全球威脅臨床表現(xiàn)發(fā)熱 頭痛嘔吐、腹瀉 胃痛不好解釋的出血或淤青 肌肉痛出現(xiàn)全身癥狀，可以累及呼吸系統(tǒng)，消化系統(tǒng)， 心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)病機(jī)制

5、病理解剖臨床表現(xiàn)臨床表現(xiàn)Organ SystemClinical ManifestationGeneralFever (87%), fatigue (76%), arthralgia (39%), myalgia (39%)NeurologicalHeadache (53%), confusion (13%), eye pain (8%), coma (6%)CardiovascularChest pain (37%),PulmonaryCough (30%), dyspnea (23%), sore throat (22%), hiccups (11%)GastrointestinalVom

6、iting (68%), diarrhea (66%), anorexia (65%), abdominal pain (44%),dysphagia (33%), jaundice (10%)HematologicalAny unexplained bleeding (18%), melena/hematochezia (6%),hematemesis (4%), vaginal bleeding (3%), gingival bleeding (2%),hemoptysis (2%), epistaxis (2%), bleeding at injection site (2%),hema

7、turia (1%), petechiae/ecchymoses (1%)IntegumentaryConjunctivitis (21%), rash (6%)WHO Ebola Response team. NEJM. 2014ZMappZMapp = MB003（Mapp）+ ZMab最早的治療血清是MB-003, 由位 于圣迭戈的Mapp生物制藥公司 開發(fā)另一種單克隆抗體由 加拿大的Defyrus公 司開發(fā)，叫做ZmabMapp Biopharmaceutical and Defyrus both licensed their serums to Mapp Biopharmaceuti

8、cals commercial arm, LeafBio, which combined the two to make ZMappThe components are chimeric monoclonal antibody c13C6 from a previously existing antibody cocktail called MB-003 and two chimeric mAbs from a different antibody cocktail called ZMab, c2G4 and c4G7待字閨中無人識(shí)一朝成名天下知 酒香不怕巷子深 學(xué)問還需深里做ZMapp收集三

9、種抗體分別作用于病毒的不 同部分。小鼠產(chǎn)生的抗體不能直接 應(yīng)用于人，因?yàn)橥庠葱缘鞍讜?huì)引起 反應(yīng)。科學(xué)家進(jìn)一步提取抗體片段 形成嵌合型抗體稱為MB-003最早科學(xué)家給小鼠注射埃博拉病毒， 下一步的挑戰(zhàn)是產(chǎn)生足夠量的抗體。之前研究顯示抗體可以在一種澳洲本土煙葉植物：細(xì)葉石楠 煙草中產(chǎn)生，曾經(jīng)應(yīng)用于產(chǎn)生抗西尼羅病毒抗體。 植物的好處在于植物體內(nèi)不帶有能感染人類的病 毒，而且抗體效價(jià)比在中國(guó)倉(cāng)鼠卵細(xì)胞中產(chǎn)生的 抗體效價(jià)更高ZMapp單克隆抗體從識(shí)別Ebola病毒的小鼠中 獲得，經(jīng)過基因修飾獲得人源化處理修飾過的編碼單克隆抗體的基因再插 入植物病毒復(fù)制子中復(fù)制，如煙草花 葉病毒復(fù)制子或者馬鈴薯病毒復(fù)制子

10、X 中復(fù)制病毒復(fù)制子再轉(zhuǎn)染至農(nóng)桿菌，農(nóng)桿菌在輕 度真空條件下進(jìn)入煙草的葉片中大量的被感染的煙草葉片開始產(chǎn)生單克 隆抗體，產(chǎn)生的抗體蛋白甚至可以占到 煙葉細(xì)胞質(zhì)蛋白的10%以上Ebola virus disease (EVD) developed in a patient who contracted the disease in Sierra Leone and was airlifted to an isolation facility in Hamburg, Germany, for treatment.During the course of the illness, he had nu

11、merous complications, including septicemia, respiratory failure, and encephalopathy. Intensive supportive treatment consisting of high-volume fluid resuscitation (approximately 10 liters per day in the first 72 hours), broad-spectrum antibiotic therapy, and ventilatory support resultedin full recove

12、ry without the use of experimental therapies. Discharge was delayed owing to the detection of viral RNA in urine (day 30) and sweat (at the last assessment on day 40) by means of polymerase-chain-reaction (PCR) assay, but the lastpositive culture was identified in plasma on day 14 and in urine on da

13、y 26.This case shows the challenges in the management of EVD and suggests that evensevere EVD can be treated effectively with routine intensive care.治療（六抗保平衡）抗病毒：目前沒有ZMapp，沒有恢復(fù)期血漿，可以試用JK-05（軍科院研制，四環(huán)制藥廠生產(chǎn)）抗病毒，是一種依賴RNA的RNA多聚酶抑制劑?？辜?xì)菌：監(jiān)測(cè)患者白細(xì)胞和感染狀態(tài)，如果有繼發(fā)細(xì)菌感染采取抗菌治療。 抗瘧：西非患者注意和瘧疾進(jìn)行鑒別診斷，根據(jù)外周血圖片判斷如果合并瘧原 蟲感染，

14、需同時(shí)抗瘧治療?？剐菘耍夯颊呷舫霈F(xiàn)頻繁嘔吐，大量腹瀉，需充分補(bǔ)足液體，糾正患者低血容 量，糾正患者體液失衡狀態(tài)。若血壓不穩(wěn)定，考慮有腎上腺皮質(zhì)受累激素分泌 不足的因素參與，可以酌情予以小量激素補(bǔ)充?？笵IC：EVD有血管內(nèi)皮細(xì)胞受累，內(nèi)源性凝血途徑激活，可動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)纖維蛋 白原、血小板的動(dòng)態(tài)變化，通過查D-dimer、FDP、3P試驗(yàn)等判斷患者出血狀 況，可以補(bǔ)充糾正缺乏的凝血物質(zhì)，根據(jù)病理生理變化酌情使用rNAPc2等藥 物治療?？蛊渌K器功能衰竭：EVD感染可引起多臟器功能衰竭，可根據(jù)心、肺、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累情況予以相應(yīng)對(duì)癥支持治療。保平衡：保持患者內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，液體出入平衡，水電解質(zhì)酸解

15、平衡，保持腸道微生態(tài)平衡。治療藥物進(jìn)展治療機(jī)理 研究階段安全性可及性及可行性恢復(fù)期血漿研究顯示恢復(fù)期患 者血漿可阻斷病情 進(jìn)展，提高 EVD 患 者生存率，但不清 楚外周血漿中的抗 體滴度是否足夠提 供保護(hù)作用，需要 進(jìn)一步研究需要遵循輸血原則 避免血源性疾病傳 播；另外有擔(dān)心： 是否會(huì)引發(fā)抗體依 賴的感染增強(qiáng)效應(yīng)（ADE）而促進(jìn)細(xì)胞 病變尚未知西非文化允許輸 血；有可供篩選的 恢復(fù)期獻(xiàn)血員。但 是血制品的采集、 保存、運(yùn)輸是個(gè)問 題。最早一批恢復(fù) 期血漿開始在西非使用估計(jì)在 2014 年 底ZMapp 是三種人-鼠 嵌合型單克隆抗體 的組合的組合（Mapp 生物制藥 公司）抗體混合物中的三

16、種抗體通過與病毒 包膜的抗原表位結(jié) 合可以阻礙或中和 病毒；研究顯示在 猴感染 5 天后應(yīng)用 ZMapp 仍有 100%的 保護(hù)作用目前仍然沒有正式 的臨床應(yīng)用安全性 報(bào)告。在緊急同情 法案基礎(chǔ)上，少量 患者接受了 ZMapp 治療，臨床有效性 需要進(jìn)一步擴(kuò)大人 群來評(píng)估目前產(chǎn)量有限，預(yù) 計(jì)到 2014 年底可產(chǎn) 生供百人使用劑量從免疫動(dòng)物或有高 滴度抗體的患者體 內(nèi)通過純化和濃縮 血漿制備的高免免 疫球蛋白已觀察到可以中和 不同的埃博拉病毒 株，在猿猴暴露于 埃博拉病毒 48 小時(shí) 后仍有保護(hù)作用一般來說是安全 的。使用高效價(jià)免 疫球蛋白治療其他 傳染病有大量經(jīng) 驗(yàn)。滅活和純化環(huán) 節(jié)有利于有

17、效消除 血源性傳播的風(fēng)險(xiǎn)目前沒有。動(dòng)物免 疫制備血清需要數(shù) 月。目前免疫馬、 免疫牛制備血清的 工作已經(jīng)開展，但 是大批量的使用需 到 2015 年中期。治療TKM-100802 脂質(zhì)納小干擾 RNA 作用于健康志愿者使用單美國(guó) FDA 已經(jīng)授權(quán)米顆粒小干擾 RNA病毒復(fù)制的兩個(gè)關(guān)劑后的副作用包概要可以在 EVD 感（Tekmira）鍵的基因。在豚鼠括：頭痛、眩暈、染患者中使用。預(yù)和猴上證實(shí)有效；胸部緊縮感。大劑計(jì) 2015 年早期可有在猴實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)感量時(shí)引起心率增900 劑儲(chǔ)備染 48 小時(shí)后使用保速。低劑量藥物耐護(hù)率 83%；感染后受性更好。72 小時(shí)使用保護(hù)率67%AVI 7537動(dòng)物猴

18、試驗(yàn)中，顯早期研究顯示人有10 月中旬會(huì)有 20-（Sarepta）磷酸二酰胺寡核苷酸示在感染時(shí)給予 14-40mg/kg 的劑量共一定耐受性。25 療程的用量，到2015 年早期會(huì)有14 天，猴生存率可100 個(gè)人份的治療從 60%提高到劑量。80%。Favipivavir （T-在鼠實(shí)驗(yàn)中證實(shí)對(duì)在日本被批準(zhǔn)用于是否能用于暴露后705）EVD 有效，但是在特殊情況下流感治預(yù)防仍需討論。目富士膠片/富山化學(xué)猴實(shí)驗(yàn)中僅對(duì) 1/6療，在其他國(guó)家仍前有超過 10000 人公司的動(dòng)物有效，使用處于研究中。已經(jīng)份的治療劑量?jī)?chǔ)同一藥物但是不同在 1000 多人中進(jìn)行備。劑量的實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)了測(cè)試，沒有明顯行副

19、作用。但是治療EVD 相比治療流感藥物劑量應(yīng)該更大，用藥周期應(yīng)該更長(zhǎng)。妊娠期不能使用有出生缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。在人類埃博拉中尚未有研究Ebola vaccineThere is currently no vaccine licensed by the U.S. Food and Drug Administration (FDA) to protect people from Ebola virus.An experimental vaccine called rVSV-ZEBOV was found to be highly protective against the virus in a tria

20、l conducted by the World Health Organization (WHO) and other international partners in Guinea in 2015. FDA licensure for the vaccine is expected in 2019. In the meantime, 300,000 doses have been committed for an emergency use stockpile under the appropriate regulatory mechanism (Investigational New

21、Drug application IND or Emergency Use Authorization EUA) in the event an outbreak occurs before FDA approval is received. Scientists continue to study the safety of this vaccine in populations such as children and people with HIV.Another Ebola vaccine candidate, the recombinant adenovirus type-5 Ebo

22、la vaccine, was evaluated in a phase 2 trial in Sierra Leone in 2015. An immune response was stimulated by this vaccine within 28 days of vaccination, the response decreased over six months after injection. Research on this vaccine is ongoing.SBRCTL打好6張牌總結(jié)-埃博拉防控Alcohol法A-Administration 行政力量L-Logisti

23、cs物流轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)C-Communication & Coordination溝通&協(xié)調(diào)O-Orientation指向性H-Health system & Humanisation醫(yī)療&人道O-Organisation有效組織L-Leadership堅(jiān)定的領(lǐng)導(dǎo)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院感染中心 王凌航2019拉沙熱概述拉沙熱是一種急性、傳染性強(qiáng)烈的傳染?。皇怯衫?病毒引起，主要經(jīng)嚙齒類動(dòng)物傳播；主要流行于尼日 利亞、利比亞、塞拉利昂、幾內(nèi)亞等西非國(guó)家。因首例于1969年在尼日利亞東北地區(qū)的拉沙鎮(zhèn)發(fā)現(xiàn)而 得名。概述盡管拉沙熱與Ebola臨床特點(diǎn)類似，發(fā)病區(qū)域重疊；但 拉沙熱傳播性比Ebola弱

24、，Ebola病死率70%；而拉沙熱 病死率只有1%Lassa fever和Ebola都屬于病毒性出血熱拉沙熱流行區(qū)域病原學(xué)拉沙熱病毒是沙粒病毒科沙粒病毒屬成員；病毒顆粒從圓形到多形性，有囊膜，病毒包膜表面有“T”型突起，長(zhǎng)度7-10nm，由病毒糖蛋白組成病毒基因組RNA以環(huán)狀核衣殼的形式存在于病毒顆粒中，長(zhǎng)度在400nm- 1300nm。病毒粒子內(nèi)部通常含有電子致密顆粒，在電鏡下呈沙粒狀紅色， 沙粒病毒就是因此而得名的，其電子致密顆粒是宿主的核糖體組分。病毒核酸為兩個(gè)節(jié)段的負(fù)鏈RNA，大節(jié)段稱為L(zhǎng) RNA，長(zhǎng)度7200kb，分子量 約2.2-2.8106d，小節(jié)段稱為S RNA，長(zhǎng)度3400b

25、p，分子量約1.1106d。L和 S RNA節(jié)段3端有17/19核苷酸是相同的，并且與基因組5端的序列呈反向互 補(bǔ)，病毒基因組RNA末端的這部分保守序列，可能是病毒RNA依賴性RNA聚 合酶識(shí)別和結(jié)合位點(diǎn)。流行病學(xué)拉沙熱是一種人畜共患病，人因接觸受感染的動(dòng)物而被感染。拉沙病毒的動(dòng)物宿主是鼠屬的Mastomys，通常稱為“多乳鼠”。感染拉沙病毒的Mastomys鼠不會(huì)發(fā)病，但它們可以通過尿液和糞便排泄病毒。通過直接接觸拉沙熱患者的血液、尿液、糞便或其它身體分泌 物，在人際之間傳播。尚無流行病學(xué)證據(jù)支持人際之間通過空 氣傳播。在社區(qū)和衛(wèi)生保健設(shè)施中均可發(fā)生人際傳播；病毒可通過重復(fù)使用的針頭等受污染

26、的醫(yī)療設(shè)備傳；拉沙病毒 的性傳播已有報(bào)道。由于該病的臨床過程多變，患者不易發(fā)現(xiàn)。拉沙熱在貝寧（ 2014年11月首次診斷出該?。?、幾內(nèi)亞、加納（2011年10月首 次診斷出該?。⒗壤飦?、馬里（2009年2月首次診斷出該?。?、塞拉利昂，以及尼日利亞的部分地區(qū)流行，但很可能在非洲其它國(guó)家也存在。流行病學(xué)臨床表現(xiàn)拉沙熱的感染潛伏期為2-21天，平均10天。拉沙熱：隱性感染及輕癥病例占多數(shù)；感染拉沙病毒的人，大約有80%沒有癥狀。每5例感染有1例導(dǎo)致重癥。典型病例：漸進(jìn)性癥狀：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、咽炎、胸骨后疼痛和蛋白尿；嚴(yán) 重時(shí)腔道出血，低血壓，多系統(tǒng)病變。少數(shù)重癥（大概占患者總數(shù)的5%- 20%）可以

27、出現(xiàn)腦膜炎癥狀；部分患者留有后遺癥，主要為耳聾、癡呆、 抑郁等。危重病例發(fā)病后通常在14天內(nèi)死亡。該病在妊娠后期尤其嚴(yán)重，在妊娠末3個(gè)月期間超過80%的病例發(fā)生孕產(chǎn)婦死亡和/或胎兒死亡。實(shí)驗(yàn)室檢查血常規(guī)重癥病例白細(xì)胞計(jì)數(shù)及中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高。尿常規(guī) 大部分病例有蛋白尿。生化檢查 可有谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、尿素氮（BUN）升高。血清學(xué)血清IgM抗體 多采用IgM捕捉ELISA檢測(cè)。IgM抗體一般于發(fā)病后第2周出現(xiàn)。血清IgG抗體 采用ELISA、免疫熒光法（IFA）等方法檢測(cè)，但I(xiàn)FA的敏感性較ELISA差。一般情況下，發(fā)病后第3周出現(xiàn)IgG抗體。病原學(xué)血清中特異性抗原 多

28、采用ELISA法檢測(cè)。一般情況下，拉沙病毒抗原于發(fā)病后第1 周出現(xiàn)。核酸檢測(cè) 采用（RT-PCR）等核酸擴(kuò)增等方法檢測(cè)。病程5天內(nèi)大多數(shù)患者的血清中可檢測(cè)到病毒核酸，發(fā)病后30天內(nèi)在半數(shù)以上患者中仍可檢測(cè)病毒分離 采集發(fā)病14天內(nèi)患者血清或全血標(biāo)本，用Vero細(xì)胞進(jìn)行病毒分離診斷由于拉沙熱癥狀的變化多端和非特異性，往往難以進(jìn) 行臨床診斷，尤其在病程初期確診要求高度專業(yè)化的實(shí)驗(yàn)室酶聯(lián)免疫吸附劑試驗(yàn)；抗原檢出試驗(yàn)；逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)試驗(yàn)；細(xì)胞培養(yǎng)基病毒分離鑒別診斷拉沙熱需要與其它病毒性出血熱，例如埃博拉病毒 病，以及引起發(fā)熱的其它許多疾病，例如瘧疾、志 賀菌病、傷寒、黃熱病等進(jìn)行鑒別治療在臨床病程

29、早期給予抗病毒藥利巴韋林，對(duì)拉 沙熱是有效的治療。尚無證據(jù)支持利巴韋林作 為接觸后預(yù)防性治療的作用目前沒有拉沙熱防護(hù)疫苗預(yù)防防鼠：阻止嚙齒動(dòng)物。將糧食和食物儲(chǔ)存在防嚙齒動(dòng)物容器中，在離家遠(yuǎn)的 地方處理垃圾，保持家庭清潔和養(yǎng)貓避免接觸：家庭成員在照料病人時(shí)，應(yīng)始終注意避免接觸其血液或體液。工作人員在護(hù)理患者時(shí)，應(yīng)始終遵循標(biāo)準(zhǔn)的感染預(yù)防和控制措施，無論推測(cè)診斷結(jié)果如何。實(shí)驗(yàn)室工作人員也有風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)由訓(xùn)練有素的人員在具有最佳生物防護(hù)條件的實(shí)驗(yàn)室處理。在極少情況下，來自拉沙熱流行地區(qū)的旅客會(huì)向其他國(guó)家傳輸這種疾病。來 自西非地區(qū)的發(fā)熱患者，盡管瘧疾、傷寒和許多其他熱帶感染更為常見，但 應(yīng)考慮到拉沙熱診斷

30、，尤其是如果他們?cè)?jīng)暴露于已知流行拉沙熱的國(guó)家的 農(nóng)村地區(qū)或醫(yī)院。新發(fā)傳染病應(yīng)對(duì)保證權(quán)威的新發(fā)突發(fā)傳染病信息來源1.中國(guó) CDC 網(wǎng)站：，作為了解疫情的重要窗口，是收 集整理中文教學(xué)材料的好的來源，有助于及時(shí)更新熱點(diǎn)疫情。網(wǎng)站提供了我國(guó)傳 染病防控動(dòng)態(tài)和專業(yè)信息資料，并針對(duì)當(dāng)前熱點(diǎn)傳染病防控進(jìn)行專題闡述2. 美國(guó) CDC 網(wǎng)站：，該網(wǎng)站介紹非常詳盡，主要關(guān)注以美 國(guó)為主，包括全球在內(nèi)的各種新發(fā)突發(fā)傳染病疫情應(yīng)對(duì)，并從新發(fā)突發(fā)傳染病病例定義、防護(hù)指南，診療方案，健康教育，實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)等多方面提供動(dòng)態(tài)的文獻(xiàn)指南并及時(shí)更新，非常值得關(guān)注、借鑒和學(xué)習(xí)3. 世界衛(wèi)生組織網(wǎng)站/en 作為世界公共衛(wèi)生的領(lǐng)導(dǎo)機(jī)構(gòu)，實(shí)時(shí)更新全世界各地疫情發(fā)展，并提供各類技術(shù)文件支持。另外目前還有各種網(wǎng)絡(luò) 訂 閱 服 務(wù) 可 以 實(shí) 現(xiàn) 傳 染 病 信 息 最 新 通 告 ， 比 如 在 Promed 登記后，郵箱內(nèi)可以及時(shí)獲取全世界各地最新傳染病 流行的信息，為旅行者提供參考，為公共衛(wèi)生體系防控提供預(yù)警。當(dāng)前的這些專業(yè)網(wǎng)站在提供文字信息材料的同時(shí)也提供了大量的視頻、音頻資料 供學(xué)習(xí)交流使用，下載用以教學(xué)不但豐富了教學(xué)手段和形式，也鍛煉提高了同學(xué) 們的專業(yè)外語(yǔ)技能，提升了學(xué)習(xí)興趣。提高新發(fā)突發(fā)傳