1、國產(chǎn)載藥微球栓塞治療原發(fā)性肝癌3例第1頁病例1第2頁病史體檢發(fā)覺肝占位，逐步增大7年余-12-7東莞第八人民醫(yī)院上腹部CT平掃及增強(qiáng)結(jié)果：肝硬化，肝癌，不除外肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移AFP 56757.60ug/L第3頁術(shù)前CT（-12-7）第4頁術(shù)前CT（-12-7）第5頁術(shù)前CT（-12-7）第6頁TACE(-12-13)第7頁TACE(-12-13)第8頁術(shù)后AFP改變-12-11 56757.60ug/L-12-16 34047.90ug/L第9頁復(fù)查CT（-1-13）第10頁復(fù)查CT（-1-13）第11頁復(fù)查PET-CT（-2-15）第12頁再次復(fù)查AFP改變-1-16 516ug/L-2-27

2、 11ug/L第13頁再次TACE（-2-28）第14頁再次TACE（-2-28）第15頁再次復(fù)查AFP改變-3-1 9.2ug/L第16頁病例2第17頁病史中年男性，46歲2年前發(fā)覺肝左右葉交界處肝癌，給予切除，1年后復(fù)發(fā)，先后行三次TACE，病灶不能完全滅活-12-23行第四次TACE時(shí)，使用載藥微球行栓塞治療該患者AFP一直處于正常范圍 第18頁切除前CT復(fù)發(fā)后第一次TACE第二次TACE同時(shí)，行右肺單發(fā)轉(zhuǎn)移行支氣管動(dòng)脈化療栓塞第二次TACE第19頁第三次TACE前CT復(fù)查和DSA造影第20頁第四次TACE前上腹部增強(qiáng)CT復(fù)查第21頁載藥微球栓塞過程第22頁第四次TACE后3個(gè)月復(fù)查CT

3、第23頁病例3第24頁病史中年男性，49歲查體發(fā)覺肝右葉占位AFP282.7ug/L第25頁第一次TACE第一次TACE栓塞后一月后復(fù)查一月后復(fù)查第26頁第二次TACE第二次TACE栓塞后復(fù)查第二次TACE后2月復(fù)查第二次TACE后2月復(fù)查第27頁第三次TACE第三次TACE栓塞后第三次TACE術(shù)后3月復(fù)查第三次TACE術(shù)后3月復(fù)查第28頁病史第三次TACE術(shù)后AFP連續(xù)降至21.8ug/L第29頁第四次TACE復(fù)查第30頁第四次TACE復(fù)查PET-CT第四次TACE后AFP連續(xù)升高，最高達(dá)228ug/L,PET未發(fā)覺肝外轉(zhuǎn)移病灶，決定改方案以栓塞微球治療第31頁第五次TACE使用載藥微球后進(jìn)

4、行腫瘤血管栓塞第32頁病史第五次TACE后AFP再次下降至16.50ug/L一月后再次查AFP穩(wěn)定，12.5ug/L當(dāng)前還在隨訪中第33頁經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）帶藥形式TACE化療藥品，碘油乳劑或顆粒栓塞劑栓塞微球等第34頁35系統(tǒng)化療cTACEdeTACE經(jīng)靜脈注射多柔比星多柔比星 + 碘油 栓塞劑載多柔比星栓塞劑Lee et al. “Doxorubicin-Loaded QuadraSphere Microspheres: Plasma Pharmacokinetics and Intratumoral Drug Concentration in an Animal Model

5、of Liver Cancer.” Cardiovasc Intervent Radiol ; 33(3): 57682.van Malenstein H et al. “A Randomized Phase II Study of Drug-Eluting Beads versus Transarterial Chemoembolization for Unresectable Hapetocellular Carcinoma.” Onkologie ;34:368-76.Malagari et al . “Chemoembolization of Hepatocellular Carcin

6、oma with Hepasphere : Safety and Efficacy Study”Cardiovasc Intervent Radiol () 37:165175第35頁藥品洗脫 TACE (deTACE)特 性優(yōu) 勢不一樣治療方法結(jié)合結(jié)合了栓塞劑和藥品載體 靈活技術(shù)輸送各種藥品可能性藥品釋放速率可控提升了腫瘤區(qū)多柔比星藥品濃度 ，降低了全身循環(huán)中藥量2 （HS: 藥品可連續(xù)釋放超出14天，腫瘤局部藥品峰值出現(xiàn)在術(shù)后3天1）與傳統(tǒng)TACE相比，可降低進(jìn)入全身循環(huán)多柔比星藥量顯著減低了藥品毒性，即降低了患者發(fā)生不良反應(yīng)可能性2微球可壓縮變形完美栓塞效果，與血管壁愈加好貼合以釋放藥品

7、；降低了堵塞導(dǎo)管風(fēng)險(xiǎn)3Gupta et al. “Hepatic Arterial Embolization with Doxorubicin-Loaded Superabsorbent Polymer Microspheres in a Rabbit Liver Tumor Model.” Cardiovasc Intervent Radiol ; 34(5):1021-30.van Malenstein et al. “A Randomized Phase II Study of Drug-Eluting Beads versus Transarterial Chemoembolizati

8、on for Unresectable Hapetocellular Carcinoma.” Onkologie ;34:368-76.Bilbao et al. “Comparative Study of Four Different Spherical Embolic Particles in an Animal Model: A Morphologic and Histologic Evaluation.” J Vasc Interv Radiol ; 19(11): 1625-38.第36頁37精準(zhǔn)靶向性（Targeted）能夠做到靶向性栓塞良好吸收性（Absorbing）吸收以水為基

9、質(zhì)液體，膨脹2-4倍不等高度隨形性（Conforming）載藥微球能夠像模子一樣填充在不一樣血管腔內(nèi)，哪怕是血管分叉處真正載藥性（Eluting）不是簡單吸附，混合，經(jīng)過離子交換載藥，能夠確保長時(shí)間藥品連續(xù)遲緩釋放，而全身毒副作用小 載藥微球栓塞機(jī)理第37頁38研究發(fā)覺，載藥微球不會在血管近端或者遠(yuǎn)端發(fā)生聚集，在體內(nèi)栓塞血管直徑與其粒徑大小一致。 第38頁39注射前需要水合 水合時(shí)產(chǎn)品能很好吸收水基溶液，吸收部分藥液吸收能力為64倍自己體積，吸收后以球形方式膨脹，直徑為原來2-4倍 (以hepasphere栓塞微球?yàn)槔┡蛎洿笮∈芸赜谒芤弘x子濃度第39頁40在人體組織上得到證實(shí)：與血管內(nèi)皮

10、嚴(yán)密接觸并隨形，從而到達(dá)完全性栓塞效果Klass et al . ANTICANCER RESEARCH 34: 3597-3606 ()第40頁41* Bilbao et al. “Comparative Study of Four Different Spherical Embolic Particles in an Animal Model: A Morphologic and Histologic Evaluation.” J Vasc Interv Radiol ; 19(11): 1625-38.載藥微球與腫瘤血管表面接觸越緊密，那么抗癌藥品緩釋到腫瘤內(nèi)部效果越好Photos co

11、urtesy of Keigo Osuga第41頁42藥品加載：載藥不是簡單將藥品和微球混合載藥不是簡單像海綿一樣將藥品吸入藥品釋放：緩釋作用：穩(wěn)定、可復(fù)制性、有效濃度能保持一定時(shí)間局部藥品濃度高，血藥濃度低第42頁43含有以下兩種藥品加載方式：機(jī)械吸收正負(fù)電荷結(jié)合釋放：14天以上遲緩釋放腫瘤局部藥品濃度高，全身血藥濃度低第43頁44電荷結(jié)合：阿霉素加載與洗脫是經(jīng)由可逆離子交換機(jī)制完成 HepaSphere中帶負(fù)電荷丙烯酸酯與鹽酸阿霉素中帶正電荷質(zhì)子胺相結(jié)合而完成載藥過程第44頁CalliSpheres原材料：聚乙烯醇（PVA）表面光滑，完美球形生理鹽水浸泡，無需溶脹粒徑穩(wěn)定，便于術(shù)前評定良好

12、生物相容性CalliSpheres可載藥栓塞微球第45頁物理性狀遠(yuǎn)超栓塞顆粒表面光滑，大小均一，完美圓形微球 顯微鏡下示意圖PVA 原材料PVA 栓塞顆粒CalliSpheres可載藥栓塞微球第46頁導(dǎo)管順應(yīng)性好第47頁栓塞效果佳適形嵌合血管栓塞準(zhǔn)確持久第48頁CalliSpheres載藥過程ACBD第49頁載藥機(jī)理因?yàn)镃alliSpheres 是一個(gè)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)微球，其載藥方式主要有以下幾個(gè)：離子交換（主要）氫鍵第50頁阿霉素 Doxorubicin吡柔比星 Pirarubicin米托蒽醌 Mitoxantrone伊立替康 Irinotecan拓?fù)涮婵?Topotecan a. 分子結(jié)構(gòu)中都含有

13、自由氨基； b. 都是以其鹽酸鹽形式銷售和使用藥品分子含有正電荷載藥機(jī)理第51頁載藥機(jī)理微球?yàn)楹文軌蛭剿幤贩肿樱空娝幤贩肿又脫QNa離子形成新離子鍵第52頁載藥機(jī)理微球?yàn)楹文軌蛭剿幤贩肿樱?自有專利技術(shù)經(jīng)過利用含負(fù)電荷有機(jī)小分子基團(tuán)為微球引入負(fù)電荷，利用正離子交換機(jī)理實(shí)現(xiàn)對帶正電荷抗腫瘤藥品吸附+NaCl可逆過程，動(dòng)態(tài)平衡第53頁 藥品吸附速度與微球大小相關(guān)，微球越小，吸附越快載藥時(shí)間，分鐘1020304060微球規(guī)格加入藥量配藥方法微球載藥量， mg100-300um100mg加入4ml注射用水7885868888300-500um100mg加入4ml注射用水6976808487500-

14、700um100mg加入4ml注射用水6772768086載藥速度快吸附量（mg）載藥時(shí)間（min）第54頁 藥品吸附速度與配藥濃度相關(guān)，配藥濃度越高，吸附越快CalliSpheres：300 500m加藥總量配藥方法配藥濃度30分鐘微球載藥量，mg阿霉素80mg阿霉素80mg藥/4ml注射用水20mg/ml7580mg阿霉素80mg藥/8ml注射用水10mg/ml7080mg阿霉素80mg藥/16ml注射用水5mg/ml64載藥速度快吸附量（mg）載藥時(shí)間（min）第55頁加載吡柔比星載藥量（mg）載藥時(shí)間（min）CalliSpheres: 300 500m，加藥量80mg第56頁57時(shí)間

15、(h)濃度(g/g)THP和ADM在心臟中濃度改變Iguchi H et al. Cancer Chemother Pharmacol. 1985; 15(2):132-40 第57頁（0.5mg/kg）（0.5mg/kg）IAH IVIAH IVIAH IVIAH IVIAH IVIAH IVADMTHP介入治療組織分布局部介入治療時(shí)，THP靶向性強(qiáng)Cancer Research. 1993; 53:1550-4 第58頁 吸附阿霉素微球20天 in vitro 釋放曲線阿霉素鹽酸鹽 Doxorubicin Hydrochloride藥品緩釋時(shí)間久100 300微米微球，加藥量60mg/瓶，

16、在37 oC磷酸鹽緩沖液（PBS，與血漿鹽濃度相同）中阿霉素釋放半衰期（50%）為20天左右第59頁微球表征： 在上述PBS中釋放31天后表征： 體外緩釋31天后微球表征4倍顯微鏡觀察第60頁藥品緩釋時(shí)間久（體內(nèi)）兔試驗(yàn)，CalliSpheres可載藥栓塞微球加載4mg阿霉素，定時(shí)取肝臟，對病理肝組織進(jìn)行切片，采取免疫熒光法觀察栓塞微球周圍肝臟組織內(nèi)阿霉素?zé)晒鈴?qiáng)度相比cTACE組，CalliSpheres組外周血中峰濃度最低，體內(nèi)平均滯留時(shí)間和分布T1/2時(shí)間最久。說明CalliSpheres可載藥栓塞微球加載阿霉素進(jìn)入外周血中濃度低，在體內(nèi)緩釋時(shí)間久數(shù)據(jù)起源：北大醫(yī)院 鄒英華Parameters Cmax AUC(0-t) MRT(0-t)