1、濟寧市安康制藥有限責(zé)任公司 二維混合機清潔再驗證方案 第8頁 共8頁 起草人2014年 月 日審核人2014年 月 日批準(zhǔn)人2014年 月 日生效日期2014年 月 日文件標(biāo)題二維運動混合機清潔再驗證方案文件編碼QJ-YZ/AKST000版本號00起草人起草日期2014年月 日審核人審核日期 2014年月 日批準(zhǔn)人批準(zhǔn)日期 2014年月日生效日期 2014年月日頁 數(shù)共 10頁1.主題內(nèi)容與適用范圍 本方案規(guī)定了二維運動混合機清潔再驗證的要求和內(nèi)容。通過再驗證確保設(shè)備清潔規(guī)程的適用性和清潔方法的可行性，從而保證設(shè)備清潔后符合工藝要求。 本方案適用于二維運動混合機清潔的再驗證。2. 引用標(biāo)準(zhǔn)藥品

2、GMP指南 質(zhì)量管理體系分冊驗證管理制度 （文件編碼：YZ/AK-SMP-001）驗證總計劃 （文件編碼：YZ/AK-SMP-002）清潔驗證管理制度（文件編碼：YZ/AK-SMP-007）3. 職責(zé)3.1 驗證領(lǐng)導(dǎo)小組負(fù)責(zé)驗證方案的審核和批準(zhǔn)。3.2 馬麗負(fù)責(zé)組織驗證方案的編寫、培訓(xùn)，并負(fù)責(zé)驗證結(jié)果的匯總分析。3.3 趙峰為驗證小組組長負(fù)責(zé)驗證方案的實施，對不符合項的整改。全面協(xié)調(diào)驗證進度。3.4 王召寧、王振宣負(fù)責(zé)設(shè)備清潔的操作及符合項的整改。3.5吳仁敏、徐利成、張淑琴等負(fù)責(zé)取樣，部分指標(biāo)的檢測，驗證過程中操作正確性的監(jiān)督及驗證過程中偏差、變更的處理。4.驗證目的通過目檢、活性成分殘留和

3、微生物限度檢測等手段，確認(rèn)按所制定的該設(shè)備清潔操作規(guī)程清潔設(shè)備后，再次使用該設(shè)備生產(chǎn)產(chǎn)品時沒有來自上批產(chǎn)品及清潔過程所帶來污染的風(fēng)險，從而保證即將生產(chǎn)的產(chǎn)品的質(zhì)量，確保藥品安全有效。5. 概述5.1根據(jù)GMP要求，在每次更換品種、規(guī)格、批號或生產(chǎn)工序完成后，要認(rèn)真按清潔規(guī)程對所有設(shè)備、容器、生產(chǎn)場地進行清潔或消毒。設(shè)備清潔在制藥生產(chǎn)中占有特殊地位，生產(chǎn)設(shè)備的清潔是指從設(shè)備表面去除可見及不可見物質(zhì)的過程。設(shè)備清潔驗證是指采用化學(xué)和微生物試驗等手段來證明設(shè)備按規(guī)定的清潔程序清潔后，設(shè)備上殘留的污染物量符合規(guī)定的限度標(biāo)準(zhǔn)要求，消除了即將生產(chǎn)產(chǎn)品受前批產(chǎn)品遺留物及清潔過程中所帶來的污染物污染的風(fēng)險，從

4、而給患者提供安全、有效的藥品。二維運動混合機用于生產(chǎn)以下產(chǎn)品：谷維素片、復(fù)方地西泮片、糠甾醇片三個品種。其中谷維素片、糠甾醇片為常年連續(xù)生產(chǎn)品種，故在清潔驗證項目設(shè)計和參照產(chǎn)品選擇時，只考慮谷維素片、糠甾醇片兩個品種。5.2參照產(chǎn)品的選擇及殘留量的計算：5.2.1參照產(chǎn)品的選擇：依據(jù)兩產(chǎn)品活性成分溶解度確定，溶解度差的確定為參照產(chǎn)品。我們對兩產(chǎn)品中的活性成分在水和乙醇中的溶解度進行了分析、比較：序號產(chǎn)品名稱主要活性成份在水中的溶解度在乙醇中的溶解度1谷維素片谷維素不溶于水溶于乙醇，易溶于堿性乙醇2糠甾醇片糠甾醇不溶于水微溶于冷乙醇，易溶于熱乙醇。從上表可以看出，糠甾醇較難溶解。所以在清潔驗證時

5、選擇糠甾醇片作為參照產(chǎn)品，檢測活性成分殘留。棉簽濕潤劑選擇熱乙醇。5.2.2 殘留量限度的計算5.2.2.1標(biāo)準(zhǔn)殘留限度（A標(biāo)）的計算：依據(jù)：以10mg/kg的標(biāo)準(zhǔn)計算單位面積設(shè)備表面殘留限度值A(chǔ)標(biāo)（mg/cm2） = EQ F (MACO B最小批產(chǎn)量, Sa) 其中：MACO 10mg/kg-為可接受的最大允許殘留； B最小批產(chǎn)量-為下一產(chǎn)品的最小生產(chǎn)批量 150kg； Sa -為接觸產(chǎn)品的設(shè)備表面積。以糠甾醇片換產(chǎn)谷維素片進行殘留量限度計算。因接觸藥品的部位表面積是定值，下一品種的批量值應(yīng)取最小批量，以取得最差情況下的表面殘留物限度。5.2.2.2產(chǎn)品與設(shè)備接觸內(nèi)表面積Sa(cm2)轉(zhuǎn)筒

6、內(nèi)表面積+加料口內(nèi)表面積+出料口內(nèi)表面積75000 cm26000 cm23600 cm284600cm25.2.2.3標(biāo)準(zhǔn)殘留量值A(chǔ)標(biāo)（mg/cm2）：A標(biāo)（mg/cm2） EQ F (MACO B最小批產(chǎn)量, Sa)= EQ F (10 150, 84600) =0.0177（mg/cm2）5.3 最難清潔部位的確定：根據(jù)二維混合機與物料接觸的部位及該設(shè)備的構(gòu)造，確定二維混合機的加料口內(nèi)表面、出料口內(nèi)表面、轉(zhuǎn)筒內(nèi)壁(取兩個點)為最難清洗部位。清潔驗證時對以上部位進行取樣。5.4 驗證時間的安排本設(shè)備清潔驗證將于2014年 月進行。清潔驗證是在生產(chǎn)結(jié)束對設(shè)備清潔后連續(xù)進行三批，以確認(rèn)清潔操作

7、的持續(xù)有效性，由于連續(xù)生產(chǎn)，設(shè)備清潔有效期的驗證只針對第三批實施，檢測項目是微生物限度測定。6. 驗證的內(nèi)容和方法6.1 風(fēng)險評估6.1.1評估包括壓片機清潔所涉及的物料、控制系統(tǒng)、關(guān)鍵設(shè)施、環(huán)境控制和人員操作。6.1.26.1.2.3 進行風(fēng)險評估使用FMEA 風(fēng)險識別：可能影響產(chǎn)品質(zhì)量、產(chǎn)量、工藝操作或數(shù)據(jù)完整性的風(fēng)險。 風(fēng)險評定：包括評估先前確認(rèn)風(fēng)險的后果，其基礎(chǔ)建立在嚴(yán)重程度、可能性及可探測性上。 判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)醫(yī)藥生產(chǎn)的特點和便于確切的評定等級，本次評估將嚴(yán)重程度、發(fā)生的可能性和可探測性的評定等級均分為3級。6.1.2.4 嚴(yán)重程度的評定等等級嚴(yán)重程度1由于清潔不徹底導(dǎo)致發(fā)生輕微污染

8、及交叉污染，但對產(chǎn)品質(zhì)量影響不明顯，可以忽略。2由于清潔不徹底導(dǎo)致發(fā)生輕微污染及交叉污染，但可能使產(chǎn)品質(zhì)量受到一定影響，導(dǎo)致患者由于成品質(zhì)量缺陷或藥品不良反應(yīng)以及副作用而感到不滿意。3由于清潔不徹底導(dǎo)致發(fā)生嚴(yán)重污染及交叉污染，影響藥品質(zhì)量問題而使患者健康有很大損害，甚至可能導(dǎo)致死亡。6.1.2.5 等級發(fā)生的可能性1發(fā)生可能性極低，如：標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備進行的自動化操作失敗。2偶爾發(fā)生，如：簡單手工操作中因習(xí)慣造成的人為失誤。3極易發(fā)生，如：復(fù)雜手工操作中的人為失誤。6.1.2等級發(fā)生的可能性1可檢測效果明顯2通過管理手段可檢測3幾乎無法檢測6.1.2.7 風(fēng)險優(yōu)先系數(shù)（ RPN）RPN = (嚴(yán)重程度

9、) (發(fā)生的可能性) (可探測性)6.1.2.8 風(fēng)險優(yōu)先數(shù)量等級 RPN4為可接受 4RPN8為合理可行降低 RPN8為不可接受6.1.3 對影響清潔驗證效果的工藝參數(shù)FMEA 分析評估序號風(fēng)險項目潛在失效影響嚴(yán)重程度潛在失效原因發(fā)生的可能性P可探測性RPN實施措施1設(shè)備難于清潔的部位過多21.SOP中關(guān)于最難點的清潔規(guī)定不合理2.未按SOP操作2281.修訂SOP2.加強員工培訓(xùn)，實行隨時監(jiān)控。2人員人員清潔操作失敗。2未按SOP操作。214加強員工培訓(xùn)，實行隨時監(jiān)控。人員取樣失敗。2未在最難清潔部位取樣。214加強員工培訓(xùn)，在文件及方案中明確需在最難清潔部位取樣。3原輔料產(chǎn)品活性成分殘留

10、量超標(biāo)。21.清潔劑選擇不合理；2.人員操作失敗。1241.事先做好清潔劑選擇準(zhǔn)備工作，合理選擇恰當(dāng)?shù)那鍧崉?.加強員工培訓(xùn)，規(guī)范SOP操作。清潔劑殘留量超標(biāo)。1清潔劑的選用不恰當(dāng)，清潔性能差、殘留量高。326合理選擇專屬性強、低殘留的清潔劑。4環(huán)境環(huán)境潔凈度超標(biāo)導(dǎo)致清潔驗證可能失敗。3空調(diào)系統(tǒng)、水系統(tǒng)失效導(dǎo)致清潔驗證失敗。126加強HVAC、水系統(tǒng)的維護保養(yǎng)工作，驗證前予以確認(rèn)，確保清潔驗證的順利進行。微生物污染導(dǎo)致清潔驗證可能失敗。3126在設(shè)備最后一次使用、清潔之前污染情況過于嚴(yán)重導(dǎo)致可能失敗。3在設(shè)備最后一次使用與清潔之前的時間間隔（待清潔放置時間）太長。126通過清潔驗證確認(rèn)待清潔

11、放置時間的參數(shù)，并寫入操作SOP。在清潔后放置過程中設(shè)備被污染。3連續(xù)生產(chǎn)間歇時，已清潔設(shè)備在清潔后到下一次使用的時間間隔（清潔后放置時間）過長，再次被污染。126通過清潔驗證確認(rèn)清潔后放置時間的參數(shù)，并寫入操作SOP。5標(biāo)準(zhǔn)取樣標(biāo)準(zhǔn)不具有代表性。3取樣標(biāo)準(zhǔn)未統(tǒng)一。113取樣標(biāo)準(zhǔn)藥品實施指南制定，加強員工培訓(xùn)。殘留量檢驗標(biāo)準(zhǔn)錯誤。31.殘留量標(biāo)準(zhǔn)制定不合理；2.殘留量標(biāo)準(zhǔn)檢驗方法錯誤。1131.殘留量標(biāo)準(zhǔn)按無菌藥品指南制定；2.QC需采用經(jīng)驗證的殘留量檢驗方法進行檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。6.1.4 評估完成填寫“清潔驗證風(fēng)險評估記錄” (編碼：YZ/AK-JL-000) 6.2 驗證前準(zhǔn)備

12、：6.2.1 人員培訓(xùn)：驗證方案起草人員負(fù)責(zé)培訓(xùn)所有參加驗證的人員，并將培訓(xùn)結(jié)果填入“驗證培訓(xùn)簽字表” (編碼：YZ/AK-JL-000) 6.2.2 文件確認(rèn)：檢查所需的文件并填寫“文件確認(rèn)記錄” (編碼：YZ/AK-JL-000) 6.2.3 6.2.3.1 目檢：目檢無可見的殘留物；用棉簽擦拭設(shè)備的關(guān)鍵部位，應(yīng)無污、粉痕。6.2.3.2 微生物限度：50個/棉簽6.2.3.3 活性成分殘留量：若A 測A標(biāo)，則清潔符合要求。若A 殘留A標(biāo)，則清潔不符合要求，應(yīng)重新進行清潔，重新驗證。6.3 二維混合機清潔方法6.3.1 可以拆卸的與藥品直接接觸設(shè)備零部件，生產(chǎn)結(jié)束拆卸后，運至容器具清洗間，

13、先用飲用水沖洗至目檢無殘留后，再用純化水沖洗一遍，再用消毒劑進行消毒，用黃色絲光毛巾擦干后，放在清潔的容器具架上，置于潔凈環(huán)境中6.3.2 6.3.3 清潔完成后由質(zhì)檢員檢查并“設(shè)備表面清潔檢查記錄” （編碼：YZ/AK-JL-000)，合格方可進行取樣，否則應(yīng)重新進行清潔。6.4 取樣6.4.1 微生物取樣：采用棉簽擦拭取樣，事先對鑷子棉簽進行消毒滅菌，用鑷子取棉簽在無菌鹽水中濕潤，擦拭規(guī)定的取樣部位，每個棉簽取樣面積為25cm2，共取100cm2。將取樣后4個棉簽放于備好的容器中，按清潔驗證管理制度的要求將樣品標(biāo)注清晰送質(zhì)控中心6.4.2微生物取樣應(yīng)在化學(xué)檢驗取樣之前進行，而且應(yīng)在另外一處

14、類似難清洗部位取樣，以避免造成取樣過程的污染及影響殘留量的準(zhǔn)確性。6.4.3 活性成份用熱的95%乙醇潤濕棉簽，并將其靠在溶劑瓶上擠壓，以除去多余的溶劑，擦拭規(guī)定的取樣部位，每個棉簽取樣面積為25cm2，共取100cm2。將取樣后4個棉簽放于備好的容器中，按清潔驗證管理制度的要求將樣品標(biāo)注清晰送質(zhì)控中心檢測。6.5 檢驗6.5.1 微生物檢驗：取擦拭后棉球，加滅菌緩沖液適量6.5.2活性成份殘留檢驗按清潔驗證糠甾醇殘留檢測操作規(guī)程的方法測定。計算出測定殘留值與標(biāo)準(zhǔn)殘留值比較，判斷清潔結(jié)果的符合性。6.5.3 檢驗批數(shù)：共檢驗3批。第3批的取樣增加在清潔24小時后、48小時后、72小時后、96小時后及第7天后進行，以驗證設(shè)備清潔的有效期(即清潔后最長存放時間)。6.6 最終驗證結(jié)果評價驗證結(jié)束后，風(fēng)險小組人員根據(jù)驗證過程及檢測報告，填寫“風(fēng)險控制結(jié)果表”，并按照以下方法判定設(shè)備清潔方法是否符合生產(chǎn)工藝的需要：當(dāng)按照二維混合機清潔操作規(guī)程的操作內(nèi)容對設(shè)備進行清潔消毒，檢測活性成分殘留、微生物限度全部合格，即可判定該設(shè)備清潔合格，判定二維混合機清潔操作規(guī)程的操作內(nèi)容符合谷維素片、糠甾醇片工藝生產(chǎn)需要。如果檢測不合格應(yīng)采取新的清潔方法，并進行再驗證。6.7 變更控制嚴(yán)格按照規(guī)定對變更進行控制。驗證報告中應(yīng)列出驗證期間對本方案內(nèi)容所作的任何變更，列出對此修改的主要內(nèi)容，做好“驗證