1、第九章 化學治療藥Chemotherapeutic Agents用化學物質(zhì)來治療微生物感染疾病，包括除了抗生素外的抗微生物感染藥物化學治療藥(2)課件1第九章 化學治療藥Chemotherapeutic Age化學治療藥分類 喹諾酮類抗菌藥抗結核病藥磺胺類抗菌藥抗真菌藥物 抗病毒藥抗寄生蟲病藥物化學治療藥(2)課件2化學治療藥分類 喹諾酮類抗菌藥抗結核病藥磺胺類抗菌藥抗真菌藥第一節(jié)、喹諾酮類抗菌藥Quinolone Antimicrobial Agents化學治療藥(2)課件3第一節(jié)、喹諾酮類抗菌藥化學治療藥(2)課件330-40年代磺胺藥物的上市，開創(chuàng)了人工合成抗感染疾病化療藥物的新紀元.合

2、成5500個化合物，20余種藥物上市 40年代抗生素的發(fā)現(xiàn)，成為一類治療感染疾病的藥物。形成生物發(fā)酵獲得天然抗生素藥物10余種一、發(fā)展化學治療藥(2)課件430-40年代磺胺藥物的上市，開創(chuàng)了人工合成抗感染疾病化療在抗虐藥氯喹的結構改造中，于1962年找到新型結構的萘啶酸具有抗菌活性，開創(chuàng)了化療藥物的新領域。至78年合成十幾萬化合物，上市10余種藥物 70年代吡哌酸臨床用于治療由G-引起的泌尿系、腸道、耳道的感染?；瘜W治療藥(2)課件5在抗虐藥氯喹的結構改造中，于1962年找到新型結構的萘啶酸 1978年諾氟沙星（氟哌酸）的上市加速了含氟喹諾酮的發(fā)展，使一大類如環(huán)丙、氧氟、左氧、美洛等出現(xiàn)，成

3、為近年來治療感染疾病的新型結構藥物喹諾酮類藥物，含氟喹諾酮藥物上市10余種?；瘜W治療藥(2)課件6 1978年諾氟沙星（氟哌酸）的上市加速了含氟喹諾酮的發(fā)展 NNCOOHHNFOH3COCH3NNCOOHHNFOCH3 Gatifloxacin Pefloxacin NNCOOHNFOH3CONNCOOHHNFOFNH2H3CCH3 ofloxacinSparfloxacin 加替沙星諾氟沙星司帕沙星氧氟沙星CH3目前臨床使用的藥物化學治療藥(2)課件7 NNCOOHHNFOH3COCH3NNCOOHHNFOC1.抗菌譜廣：G+,G-,肺炎支原體,肺炎衣原體,厭氧菌, 分支桿菌（抗結核）,軍團

4、菌等2.作用機制：抑制細菌DNA的合成,和DNA的螺旋酶結 合3.口服生物利用度高：藥動學特性,體內(nèi)代謝穩(wěn)定, t1/2長,方便3.對組織和吞噬細胞滲透強,體內(nèi)分布廣,適應癥廣。 由一代作用于泌尿系,腸道到三代的全身各系統(tǒng)疾病的治療,對腦膜炎,骨髓炎疾病有作用抗菌譜是由 G- 到G+二、喹諾酮類藥的用途化學治療藥(2)課件81.抗菌譜廣：G+,G-,肺炎支原體,肺炎衣原體,厭氧菌,二1. 抗菌作用:和-內(nèi)酰胺類比,對G+弱（尤其腸球菌,鏈球菌等;耐藥菌出現(xiàn),縮短藥物生命周期2. 胃腸道副作用:惡心,嘔吐等,加替沙星副作用小3. 中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用:頭痛,眩暈等（發(fā)生率0.5%）4. 皮膚及光敏

5、毒性:引起紅斑,瘙癢皮膚病,發(fā)生率1%,暴露在陽光下的皮膚可能出現(xiàn)紅斑、皰疹軟骨毒性:對未成熟關節(jié)軟骨抑制作用,16歲以下禁用因與Mg發(fā)生螯合，兒童缺Mg，關節(jié)軟骨生長受阻缺點：化學治療藥(2)課件91. 抗菌作用:和-內(nèi)酰胺類比,對G+弱（尤其腸球菌,缺點三、喹諾酮類分類A、B環(huán)稠合而成A環(huán)：芳香雜環(huán)，4-酮-3-羧酸吡啶衍生物X：C原子或雜原子N1：有取代基B環(huán)：芳環(huán)、雜環(huán)（含取代基）1、結構通式化學治療藥(2)課件10三、喹諾酮類分類A、B環(huán)稠合而成1、結構通式化學治療藥(2)1）作用G-：吡咯酸為代表作用時間短、中樞作用大、耐藥、臨床意義小為吡啶并嘧啶酸結構，屬第一代，用于腸道、泌尿系

6、統(tǒng)2、按抗菌譜分類化學治療藥(2)課件111）作用G-：吡咯酸為代表作用時間短、中樞作用大、耐藥、臨床2）作用G+：吡哌酸泌尿系、腸道感染，對綠膿桿菌有作用屬二代類代表，為吡啶并嘧啶酸結構1974年上市化學治療藥(2)課件122）作用G+：吡哌酸泌尿系、腸道感染，對綠膿桿菌有作用化學治3）作用G+、G- 、支原、衣原等病菌 氟哌酸、環(huán)丙沙星為代表，對G-作用強用于G-引起的全身系統(tǒng)感染屬三代類代表，為喹啉羧酸類結構80年代上市化學治療藥(2)課件133）作用G+、G- 、支原、衣原等病菌用于G-引起的全身系統(tǒng)左氧氟沙星對G+,G-,支原,衣原等病菌全身各系統(tǒng)感染有效NNCOOHNFOH3COC

7、H3 NNCOOHHNFOH3COCH3加替沙星抗菌譜同三代但光敏毒性小,稱四代化學治療藥(2)課件14左氧氟沙星NNCOOHNFOH3COCH3 NNCOOHHN萘啶酸類 (Naphthyridinic acids)噌啉羧酸類 (Cinnolinic acids)吡啶并嘧啶羧酸 (Pyridopyrimidinic acid)喹啉羧酸類 (Quinolinic acids)喹諾酮類藥物按化學結構分類化學治療藥(2)課件15萘啶酸類喹諾酮類藥物按化學結構分類化學治療藥(2)課件15吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸 喹啉羧酸類:諾氟沙星 NNNCH3COOHON NNHNOFCOOHCH3 結構分類 NN

8、H3CCOOHOCH3萘啶酸類:依諾沙星 NNOOOCOOHCH3噌啉羧酸類:西諾沙星化學治療藥(2)課件16吡啶并嘧啶羧酸:吡哌酸 喹啉羧酸類:諾氟沙星 NNNCH3C四、典型藥物：吡哌酸性質(zhì)：酸堿兩性作用：泌尿、腸道、耳道感染結構改造：氯喹（結構P299 ） 7-氯-1-乙基-4-氧代-喹啉-3-羧酸（有 抗菌作用） 萘啶酸（結構P299） 結構修飾找到吡哌酸，哌嗪的引入，堿 性及極性增加，抗菌作用也增加結構及名稱化學治療藥(2)課件17四、典型藥物：吡哌酸結構及名稱化學治療藥(2)課件17化學治療藥(2)課件18化學治療藥(2)課件18化學治療藥(2)課件19化學治療藥(2)課件19用2

9、，4-二氟苯基替代環(huán)丙基，活性增強2位引入取代基活性消失或減弱被其它集團取代時活性消失，易與金屬離子絡合產(chǎn)生副作用化學治療藥(2)課件20用2，4-二氟苯基替代環(huán)丙基，活性增強2位引入取代基活性消失化學名：1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸（ 1-cyclopropyl-6-fluoro-1，4-dihydro-4-oxo-7-(piperazin-1-yl)-3-quinolinecarboxylic acid ）環(huán)丙沙星化學治療藥(2)課件21化學名：環(huán)丙沙星化學治療藥(2)課件21環(huán)丙沙星的合成 化學治療藥(2)課件22環(huán)丙沙星的合成 化學治療藥(

10、2)課件22環(huán)丙沙星合成付克反應（親核加成）、氧化、酰氯化縮合反應（OH-）酯水解、脫羧（ 為脫水劑）與原甲酸三乙酯縮合醚與胺基物作用成胺類成環(huán)（ OH- 下脫HCl）鹵代烴成胺反應化學治療藥(2)課件23環(huán)丙沙星合成與原甲酸三乙酯縮合化學治療藥(2)課件23 NNNCOOHFOH2NNH3CO Gemifloxacin NNCOOHFOOCH3NHHH NCOOHFONHNH3CCH3 MoxifloxacinGrepafloxacin 格帕沙星吉米沙星莫西沙星環(huán)丙沙星結構改造得到的藥物化學治療藥(2)課件24 NNNCOOHFOH2NNH3CO 第二節(jié)、抗結核藥物(Tuberculosta

11、tics)化學治療藥(2)課件25第二節(jié)、抗結核藥物化學治療藥(2)課件25一、抗結核藥分類抗生素類合 成 類 異煙肼、乙胺丁醇、對氨基水楊酸 鏈霉素、利福平、利福噴丁代表藥化學治療藥(2)課件26一、抗結核藥分類抗生素類 異煙肼、乙胺丁醇、1.結構及名稱：二、異煙肼4-吡啶甲酰肼( 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide) 化學治療藥(2)課件271.結構及名稱：二、異煙肼4-吡啶甲酰肼化學治療藥(2)課件2.性質(zhì)1)-NH-NH2還原性 在AgNO3；Br2的條件下成 COOH2)+醛酮腙3)與Mn+絡合化學治療藥(2)課件282.性質(zhì)1)-NH-NH2還原

12、性化學治療藥(2)課件28對氨基水楊酸、5-氨基水楊酸、水楊酰胺抗結核結構的專屬性強三、對氨基水楊酸化學治療藥(2)課件29對氨基水楊酸、5-氨基水楊酸、水楊酰胺抗結核結構的專屬性強三四、帕司煙肼(Pasiniazid) 對氨基水楊酸與異煙肼共服,可減少異煙 肼乙?；?增加異煙肼在血漿中水平,對 于乙?；俣瓤斓牟∪?具有實用價值 將兩者制成復合物用于臨床化學治療藥(2)課件30四、帕司煙肼(Pasiniazid) 對氨基水楊酸與異煙 C-1位環(huán)丙基取代,再增加親脂性活性降低 C-6、C-8位-F取代,C-8位也可為-OCH3取代 C-7位雜環(huán)取代,多為哌嗪或吡咯衍生物 代表藥:莫西沙星、司氟

13、沙星、環(huán)丙、氧氟抗結核活性喹諾酮藥有以下結構特征五、喹諾酮抗結核藥物化學治療藥(2)課件31 C-1位環(huán)丙基取代,再增加親脂性活性降低抗結核活性五、喹氨基糖苷類:鏈霉素(Streptomycin) 卡那霉素(Kanamycin)大環(huán)內(nèi)酰胺類:利福平(Rifamycin) 利福噴丁(Rifapentine)其他類抗生素:環(huán)絲氨酸(Cycloserin) 紫霉素(Viomycin) 卷曲(卷須)霉(Capreomycin)抗結核抗生素化學治療藥(2)課件32氨基糖苷類:鏈霉素(Streptomycin)抗結核抗生素化六、大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素由鏈絲菌發(fā)酵產(chǎn)生,有Rifamycin B、O、S、SV和X

14、結構為27個原子的大環(huán)內(nèi)酰胺環(huán),環(huán)含一個萘核構成 平面芳香核部分與立體脂肪鏈相連形成橋環(huán)(P312)呈堿性、性質(zhì)不穩(wěn)定天然物抗菌作用弱結構改造進行半合成得到利福平化學治療藥(2)課件33六、大環(huán)內(nèi)酰胺類抗生素由鏈絲菌發(fā)酵產(chǎn)生,有Rifamyci利福平（甲哌利福霉素）含27個原子內(nèi)酰胺環(huán)結構的半合成抗生素紅色結晶粉末,遇光易變質(zhì),水溶液易氧化,活性降低不同溶劑重結晶得兩種晶型,1-型結晶穩(wěn)定,活性高含1，4-萘二酚結構，顯酸性，遇OH-易氧化成對醌物含哌嗪顯堿性故本品酸度應在pH46.5范圍內(nèi)對其結構改造合成利福噴丁化學治療藥(2)課件34利福平（甲哌利福霉素）含27個原子內(nèi)酰胺環(huán)結構的半合成抗

15、生素利福平（Rifampin 甲哌利福霉素）結構化學治療藥(2)課件35利福平（Rifampin 甲哌利福霉素）結構化學治療藥(2)第三節(jié) 磺胺類藥物及抗菌增效劑（Sulfonamides and Antibacterial Synergists）化學治療藥(2)課件36第三節(jié) 磺胺類藥物及抗菌增效劑化學治療藥(2)課件36磺胺藥母核為對氨基苯磺酰胺(磺胺,Sulfanil amide)早為合成偶氮染料中間體,1908年合成,無人注意它的醫(yī)療價值1932年,Domagk發(fā)現(xiàn)含有磺胺結構片段的磺胺米柯定 Sulfamidochrysoidine (鹽酸鹽為百浪多息,Prontosil),可以使鼠

16、、兔免受鏈球菌和葡萄球菌的感染,并次年報告了第一例用Prontosil治療葡萄球菌引起的敗血癥，引起了世界范圍的極大興趣為克服其水溶性小,毒性大缺點，又合成了可溶性百浪多息(Prontosil Soluble)，取得較好治療效果。一、發(fā)展化學治療藥(2)課件37磺胺藥母核為對氨基苯磺酰胺(磺胺,Sulfanil ami 磺胺 百浪多息 治療敗血癥克服水溶性小，毒性大的缺點，合成了 可溶性百浪多息化學治療藥(2)課件38 磺胺 百浪多息 治療敗血癥克服水溶二、典型藥物：磺胺嘧啶化學治療藥(2)課件39二、典型藥物：磺胺嘧啶化學治療藥(2)課件39化學治療藥(2)課件40化學治療藥(2)課件40化

17、學治療藥(2)課件41化學治療藥(2)課件41化學治療藥(2)課件42化學治療藥(2)課件42化學治療藥(2)課件43化學治療藥(2)課件43化學治療藥(2)課件44化學治療藥(2)課件44化學治療藥(2)課件45化學治療藥(2)課件45化學治療藥(2)課件46化學治療藥(2)課件46化學治療藥(2)課件47化學治療藥(2)課件47第四節(jié) 抗真菌藥物(Antifugal Drugs)化學治療藥(2)課件48第四節(jié) 抗真菌藥物化學治療藥(2)課件48抗真菌藥真菌感染多見皮膚、指甲等淺表部成癬免役功能低下、重感染、重創(chuàng)等大量用抗生素，易產(chǎn)生二重感染，多見真菌感染，是深部感染?；瘜W治療藥(2)課件4

18、9抗真菌藥真菌感染多見皮膚、指甲等淺表部成癬化學治療藥(2)課抗真菌抗生素唑類抗真菌藥分類 咪唑類 三氮唑類 其它抗真菌藥化學治療藥(2)課件50分類 咪唑類其它抗真菌藥化學治療藥(2)課件50一、抗真菌抗生素：兩性霉素B為多烯結構的抗生素含-NH2和-COOH，有酸堿兩性用于深部感染腎毒性大羧基化學治療藥(2)課件51一、抗真菌抗生素：兩性霉素B為多烯結構的抗生素羧基化學治療結構特點： 含1或2個咪唑或三氮唑結構 唑環(huán)結構中的N與芳烴相連 芳烴上多連有1個或2個X原子二、氮唑類抗真菌藥化學治療藥(2)課件52結構特點：二、氮唑類抗真菌藥化學治療藥(2)課件52益康唑 econazole 酮康

19、唑ketoconazole咪唑類藥物 咪康唑 miconazole化學治療藥(2)課件53益康唑 酮康唑ketoconazole咪唑類藥物 咪康唑化學伊曲康唑 itraconazole氟康唑 fluconazole三氮唑類藥物化學治療藥(2)課件54伊曲康唑 itraconazole氟康唑 fluconazo 硝酸益康唑化學治療藥(2)課件55 硝酸益康唑化學治療藥(2)課件55益康唑合成化學治療藥(2)課件56益康唑合成化學治療藥(2)課件56化學治療藥(2)課件57化學治療藥(2)課件57化學治療藥(2)課件58化學治療藥(2)課件58化學治療藥(2)課件59化學治療藥(2)課件59化學治

20、療藥(2)課件60化學治療藥(2)課件60第五節(jié)抗病毒藥物 Antiviral Agents化學治療藥(2)課件61第五節(jié)抗病毒藥物化學治療藥(2)課件61三環(huán)胺類：金剛烷胺 感冒藥核苷類：病毒唑、阿昔洛韋 拉米夫定（賀普?。┢渌悾⒓姿徕c）分類化學治療藥(2)課件62三環(huán)胺類：金剛烷胺 感冒藥分類化學治療藥(2)課件62金剛烷胺類 金剛烷胺為對稱的三環(huán)狀胺，可抑制病毒顆粒穿入宿主細胞，也可以抑制病毒早期復制和阻斷病毒的脫殼及核酸宿主細胞的侵入.感冒藥化學治療藥(2)課件63金剛烷胺類 金剛烷胺為對稱的三環(huán)狀胺，可抑制病毒顆粒穿入利巴韋林 Ribavirin 化學名：1-D-呋喃核糖基-1H

21、- 1,2,4-三氮唑-3-羧酰胺 1-D-ribofuranosyl-1H- 1,2,4-triazole-3-carboxamide又稱為三氮唑核苷病毒唑（Virazole）化學治療藥(2)課件64利巴韋林 Ribavirin 化學名：化學治療藥(2)課件61、1972年發(fā)現(xiàn)其有抗菌活性外，在體外有一定抗病毒活性，但抗病毒活性小，抗病毒譜很窄結構改造合成一系列-D-呋喃核糖的咪唑和1,2,4-三氮唑核苷的衍生物。2、體外動物實驗表明：利巴韋林對呼吸道合皰病毒、流感病毒、甲肝病毒、腺病毒等多種RNA和DNA病毒均有明顯抑制作用，是一種效果良好的廣譜抗病毒藥物。 化學治療藥(2)課件65化學治

22、療藥(2)課件65齊多夫定Zidovudine 1964年合成,曾做抗癌劑1972年進行抑制單純皰疹病毒復制研究1984年發(fā)現(xiàn)對人免疫缺陷病毒（HIV）有抑制作用1987年被批準作為第一抗艾滋病毒藥物上市 化學治療藥(2)課件66齊多夫定Zidovudine 1964年合成,曾做抗癌劑化苷類逆轉錄酶抑制劑化學治療藥(2)課件67苷類逆轉錄酶抑制劑化學治療藥(2)課件67 名稱：9-（2-羥乙氧甲基）鳥嘌呤（2-Amino-1,9-dihydro-9-(2-hydroxyethoxy) methyl-6H-purin-6-one）結構改造(因生物利用度低):C-9位側鏈,P334；更昔洛韋、噴昔

23、洛韋、法昔洛韋、西多福韋和萬乃洛韋衍生物伐昔洛韋和萬乃洛韋為前藥結構： 為開環(huán)的核苷類阿昔洛韋化學治療藥(2)課件68 名稱：9-（2-羥乙氧甲基）鳥嘌呤結構改造(因生物利用度第六節(jié)抗寄生蟲藥 Antiparasitic Drugs化學治療藥(2)課件69第六節(jié)抗寄生蟲藥 Antiparasitic Drugs概述寄生蟲病是動物性寄生物侵入宿主體內(nèi)引起的常見病抗寄生蟲藥可殺滅或驅除寄生蟲,在防治疾病的綜合 治理措置中必不可少常見寄生蟲:腸蟲、血吸蟲、瘧原蟲、阿米巴、滴蟲 等,其中血吸蟲病、瘧疾、鉤蟲病最常見理想的藥物是既能選擇性地抑制或殺滅病原體或寄生 蟲,又對宿主體作用小,安全 化學治療藥(

24、2)課件70概述寄生蟲病是動物性寄生物侵入宿主體內(nèi)引起的常見病化學治療抗血吸蟲病藥驅腸蟲藥抗瘧原蟲藥分類化學治療藥(2)課件71抗血吸蟲病藥驅腸蟲藥抗瘧原蟲藥分類化學治療藥(2)課件71常見腸道寄生蟲：蛔蟲、鉤蟲、滌蟲及鞭蟲作用機理：麻痹腸道寄生蟲的神經(jīng)肌肉,使 蟲體失去附著于宿主腸壁的能力而排出體外理想的驅腸蟲藥：選擇性作用于腸壁、人體 吸收少、毒性小、對腸道黏膜刺激小一、驅腸蟲藥化學治療藥(2)課件72常見腸道寄生蟲：蛔蟲、鉤蟲、滌蟲及鞭蟲一、驅腸蟲藥化學治療 咪唑類阿苯達唑 哌嗪類枸櫞酸哌嗪 萜類川柬素 嘧啶類噻嘧啶 按結構分類化學治療藥(2)課件73 咪唑類阿苯達唑按結構分類化學治療藥

25、(2)課件阿苯達唑名稱 5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基 氨基甲酸甲酯5-(Propylthio)-1H- benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester化學治療藥(2)課件74阿苯達唑名稱 5-（丙硫基）-1H-苯并咪唑-2-基化學化學治療藥(2)課件75化學治療藥(2)課件75化學治療藥(2)課件76化學治療藥(2)課件76二、抗血吸蟲病藥物(一)概述其在世界流行，影響人類健康的重要疾病血吸蟲分為曼氏、埃及、日本血吸蟲，中國多見后者?；瘜W治療藥(2)課件77二、抗血吸蟲病藥物(一)概述化學治療藥(2)課件77銻劑：酒石酸銻鉀，1918年發(fā)現(xiàn)，療效確切； 后開發(fā)三價葡萄糖酸銻鉀、沒石子酸銻 鉀等均因毒性大，被淘汰非銻劑：1962年我國合成的呋喃丙胺用于治療 日本血吸蟲病德國研發(fā)的吡喹酮為廣譜的驅蟲藥，對日本血 吸蟲作用最強（二）分類：化學治療藥(2)課件78銻劑：酒石酸銻鉀，1918年發(fā)現(xiàn)，療效確切；（二）分類：化學呋喃丙胺吡喹酮化學治療藥(2)課件79呋喃丙胺吡