1、兒童毛細(xì)血管滲漏綜合征兒童毛細(xì)血管滲漏綜合征兒童毛細(xì)血管滲漏綜合征-課件毛細(xì)血管滲漏綜合征(capillary leak syndrome,CLS)是由不同原因引起的,以低血壓、低蛋白血癥與全身水腫為主要表現(xiàn)的臨床綜合征。通常病情危重,臨床表現(xiàn)復(fù)雜,病期之間的界限模糊, 嚴(yán)重時(shí)引起心、肺、腎等器官功能衰竭。 毛細(xì)血管滲漏綜合征(capillary leak syndrCLS在成人、兒童與新生兒都可發(fā)生。CLS均有明確的病因或誘因,如:體外循環(huán)(CPB) 、膿毒血癥、嚴(yán)重創(chuàng)傷、毒蛇咬傷、急性肺損傷、大面積燒傷、有機(jī)磷農(nóng)藥中毒、造血干細(xì)胞移植等;偶有藥物也可導(dǎo)致CLS發(fā)生。CLS的病因與發(fā)病機(jī)理C

2、LS的病因與發(fā)病機(jī)理吉林大學(xué)第一醫(yī)院NICU對(duì)2008年3月至2010 年3月收治52例CLS患兒進(jìn)行回顧性分析:結(jié)果顯示嚴(yán)重感染、發(fā)病前 4 天液體正平衡、高血糖、低體溫、肺部疾病(RDS)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p0、05)Logistic 回歸分析顯示:高血糖是CLS發(fā)生的估計(jì)危險(xiǎn)因素,而嚴(yán)重感染、液體正平衡、低體溫、肺部疾病(RDS)是CLS發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。吉林大學(xué)第一醫(yī)院NICU對(duì)2008年3月至2010 年3月收 新生兒或復(fù)雜心臟畸形患兒體外循環(huán)(CPB)術(shù)后CLS發(fā)病率最高。 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院2003年6月至2007年7月38例行體外循環(huán)手術(shù)后發(fā)生CLS的嬰幼兒先心患兒的臨

3、床資料, Logistic回歸分析顯示提示體外循環(huán)時(shí)間、心臟病類型、年齡、體外循環(huán)溫度是嬰幼兒體外循環(huán)術(shù)后發(fā)生CLS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 其中CPB時(shí)間是最重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,即CPB時(shí)間越長(zhǎng),發(fā)生CLS的危險(xiǎn)性就越高。 新生兒或復(fù)雜心臟畸形患兒體外循環(huán)(CPB)術(shù)后CLS發(fā)病造血干細(xì)胞移植治療中,離不開應(yīng)用細(xì)胞毒化療藥物進(jìn)行移植前預(yù)處理,各種細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-2(IL-2)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)的應(yīng)用機(jī)會(huì)也特別多。另外,由于受者經(jīng)過清髓與嚴(yán)重免疫抑制處理,容易發(fā)生嚴(yán)重感染。因此,移植治療中較易并發(fā)CLS。異基因移植中最常應(yīng)用的環(huán)孢素A,

4、也可引起CLS。造血干細(xì)胞移植治療中,離不開應(yīng)用細(xì)胞毒化療藥物進(jìn)行移植前預(yù)處臨床上最常見的病因?yàn)槟摱景Y, 原發(fā)病有燒傷、感染、ARDS、過敏、嚴(yán)重創(chuàng)傷、急性胰腺炎等。在內(nèi)毒素及炎性介質(zhì)的作用下出現(xiàn)毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的廣泛損傷。嚴(yán)重創(chuàng)傷、燒傷盡管為局部病變但可誘發(fā)全身炎性介質(zhì)的大量釋放,而產(chǎn)生全身炎性反應(yīng)綜合征 。臨床上最常見的病因?yàn)槟摱景Y, 原發(fā)病有燒傷、感染、ARDS、 CLS的發(fā)病機(jī)理,目前比較公認(rèn)的是細(xì)胞因子介導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷學(xué)說。生理?xiàng)l件下依照血管內(nèi)外滲透濃度的改變,水與電解質(zhì)可通過毛細(xì)血管屏障進(jìn)入組織間隙,而白蛋白等分子質(zhì)量稍大的物質(zhì)則不能。 但在各種病因?qū)е碌难仔苑磻?yīng)的病理情況下,單

5、核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活而釋放腫瘤壞死因子- (TNF-)、IL-1、IL-6、血小板活化因子、磷酯酶A2等促炎性細(xì)胞因子,其中主要為TNF-。促炎性細(xì)胞因子進(jìn)一步激活多形核白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞,使這些效應(yīng)細(xì)胞釋放氧自由基、蛋白酶等加速花生四烯酸代謝并釋放血栓素A2、前列腺素I2 等炎性介質(zhì),形成瀑布效應(yīng)并介導(dǎo)免疫反應(yīng)參與,引起全身炎性反應(yīng)綜合征。 CLS的發(fā)病機(jī)理,目前比較公認(rèn)的是細(xì)胞因子介導(dǎo)的血管 在炎性介質(zhì)作用下,毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮,細(xì)胞連接分離、出現(xiàn)裂隙,血管通透性增高。另外,內(nèi)毒素、氧自由基與血小板在血管壁的聚集可直截了當(dāng)損傷毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞。毛細(xì)血管通透性增高后

6、不能阻留相對(duì)分子質(zhì)量小于200103的分子,嚴(yán)重時(shí)相對(duì)分子質(zhì)量為900 103的分子也不能阻留 ,血管內(nèi)白蛋白等大分子物質(zhì)滲漏到組織間隙,引起組織間隙膠體滲透壓升高,血管內(nèi)水分進(jìn)入組織間隙而引起全身水腫與有效循環(huán)血量下降,導(dǎo)致全身組織器官缺血、缺氧。 在炎性介質(zhì)作用下,毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮 同時(shí)肺內(nèi)出現(xiàn)不同程度的滲出導(dǎo)致低氧血癥,組織缺氧進(jìn)一步加重,形成惡性循環(huán)。CLS的危害是從局部炎癥改變到不能有效控制的大范圍炎癥病變,嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生多器官功能障礙綜合征甚至多器官功能衰竭。 同時(shí)肺內(nèi)出現(xiàn)不同程度的滲出導(dǎo)致低氧血癥,組織缺氧進(jìn)一步物理因素細(xì)胞因子內(nèi) 毒 素血流動(dòng)力學(xué)CPB過程中

7、,血液直截了當(dāng)暴露于非生物性材料,導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞溶解或從基膜上脫落,從而使血管內(nèi)皮完整性受損。中性粒細(xì)胞氧自由基CPB存在血管內(nèi)皮損害的因素物理因素細(xì)胞因子內(nèi) 毒 素血流動(dòng)力學(xué)CPB過程中,血液直截了物理因素細(xì)胞因子內(nèi) 毒 素血流動(dòng)力學(xué)CPB過程中,血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生了極大的改變,產(chǎn)生各種生物機(jī)械力包括流體剪切力與流體壓力等,這使得血管內(nèi)皮的細(xì)胞骨架發(fā)生改變,屏障功能喪失。中性粒細(xì)胞氧自由基CPB存在血管內(nèi)皮損害的因素物理因素細(xì)胞因子內(nèi) 毒 素血流動(dòng)力學(xué)CPB過程中,血流動(dòng)力學(xué)物理因素細(xì)胞因子內(nèi) 毒 素血流動(dòng)力學(xué)CPB過程中,內(nèi)臟血供急劇減少,內(nèi)毒素通過缺血的腸壁進(jìn)入血液循環(huán),使血中內(nèi)毒素的水平升高

8、,內(nèi)毒素直截了當(dāng)作用于內(nèi)皮細(xì)胞,使其通透性增加。另一方面,內(nèi)毒素引起炎性細(xì)胞釋放多種炎性介質(zhì)與細(xì)胞因子,間接地引起內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能的改變。中性粒細(xì)胞氧自由基CPB存在血管內(nèi)皮損害的因素物理因素細(xì)胞因子內(nèi) 毒 素血流動(dòng)力學(xué)CPB過程中,內(nèi)臟血供急物理因素細(xì)胞因子內(nèi) 毒 素血流動(dòng)力學(xué)CPB可誘發(fā)IL-1、IL-6、IL- 8、TNF-等細(xì)胞因子的釋放。它們中的大部分能直截了當(dāng)作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,引起內(nèi)皮的屏障功能障礙。中性粒細(xì)胞氧自由基CPB存在血管內(nèi)皮損害的因素物理因素細(xì)胞因子內(nèi) 毒 素血流動(dòng)力學(xué)CPB可誘發(fā)IL-1、I物理因素細(xì)胞因子內(nèi) 毒 素血流動(dòng)力學(xué)CPB中會(huì)產(chǎn)生大量的氧自由基,損害血管內(nèi)

9、皮細(xì)胞功能。中性粒細(xì)胞氧自由基CPB存在血管內(nèi)皮損害的因素物理因素細(xì)胞因子內(nèi) 毒 素血流動(dòng)力學(xué)CPB中會(huì)產(chǎn)生大量的氧自物理因素細(xì)胞因子內(nèi) 毒 素血流動(dòng)力學(xué)CPB還可通過激活中性粒細(xì)胞損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。眾多因素的綜合作用,導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞屏障能嚴(yán)重受損,血管內(nèi)皮通透性發(fā)生改變。中性粒細(xì)胞氧自由基CPB存在血管內(nèi)皮損害的因素物理因素細(xì)胞因子內(nèi) 毒 素血流動(dòng)力學(xué)CPB還可通過激活中性粒 產(chǎn)科重度子癇前期也可合并CLS。因全身小動(dòng)脈痙攣,導(dǎo)致血管壁緊張性增加,管內(nèi)壓力增高,管腔狹窄,周圍阻力增大,血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,通透性增加,大量蛋白及體液滲漏到組織間隙而致血漿蛋白降低。血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷可激活炎性細(xì)

10、胞因子的大量釋放,引起廣泛的毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,運(yùn)輸通道孔徑增大、血管通透性進(jìn)一步增高,血管內(nèi)白蛋白滲漏加劇,引起組織間隙膠體滲透壓升高、間質(zhì)水腫、胸腹腔滲液、有效循環(huán)血量下降等。 產(chǎn)科重度子癇前期也可合并CLS。因全身小動(dòng)脈痙攣,導(dǎo) 同時(shí)由于肺水腫,低氧血癥,組織缺氧,加重毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,血管內(nèi)皮的損傷又進(jìn)一步加重子癇前期,二者互為因果,相互影響,惡性循環(huán)。 關(guān)于新生兒與兒童重癥相關(guān)CLS臨床關(guān)注甚少,病理研究也亟待加強(qiáng)。 同時(shí)由于肺水腫,低氧血癥,組織缺氧,加重毛細(xì)血管內(nèi)皮CLS的臨床表現(xiàn):具體特征:以低容量性低血壓、低白蛋白與血液濃縮三聯(lián)征伴隨全身水腫。具體表現(xiàn)為血壓下降、體液潴

11、留、體重增加、肺水腫、腹水、低白蛋白血癥,嚴(yán)重時(shí)可引起心、肺、腎等多器官功能衰竭(MODS)。CLS的臨床表現(xiàn):臨床上CLS能夠分為兩期,即毛細(xì)血管滲漏期與恢復(fù)期。(1)毛細(xì)血管滲漏期,又稱強(qiáng)制性血管外液體扣押期:此期持續(xù)約14d,血管內(nèi)的液體與大分子急劇地滲出血管外,毛細(xì)血管不能阻留 1500mL。 明膠類代血漿:各種明膠與電解質(zhì)組合的血漿代用品,能提高腎小球?yàn)V過分?jǐn)?shù),產(chǎn)生滲透性利尿,但由于其分子質(zhì)量特別低(平均為35ku)在體內(nèi)的半衰期相對(duì)較短(約2h) ,若要維持足夠的血容量必須重復(fù)使用。目前由于其擴(kuò)容作用較弱且有一定的不良反應(yīng),實(shí)際應(yīng)用已特別少。 CLS的防治右旋糖酐:6%右旋糖酐等滲

12、鹽溶液是多糖類血漿代用品。低分子右液體治療觀念的改變 傳統(tǒng)的補(bǔ)液觀念:低血壓、休克病人應(yīng)馬上輸入大量的晶體液、白蛋白及血漿來補(bǔ)充血容量,但往往導(dǎo)致病人體重增加、全身組織水腫與存活率降低。大量的晶體液只會(huì)降低血漿COP同時(shí)加重CLS病人的臨床癥狀。蛋白及血漿的輸入也不能使病人狀態(tài)得以明顯改善。文獻(xiàn)資料分析提示過多地補(bǔ)充白蛋白可使危重病人的病死率升高,認(rèn)為應(yīng)該少用甚至不用白蛋白。 CLS的防治液體治療觀念的改變 傳統(tǒng)的補(bǔ)液觀念:低血壓、休克病人應(yīng)馬上輸 針對(duì)CLS病人補(bǔ)液的觀念應(yīng)是進(jìn)行病因治療的同時(shí)進(jìn)行擴(kuò)容治療,保障有效循環(huán)血容量與氧供,為迅速糾正其低血容量狀態(tài),在選擇輸注液體時(shí)不應(yīng)單純采納晶體液

13、、血液而應(yīng)適當(dāng)加用膠體液,選擇適當(dāng)比例的晶體液如乳酸林格液與膠體液如新型羥乙基淀粉。這類液體使用前無需特別檢驗(yàn)且能更快地發(fā)揮擴(kuò)容作用。CLS的防治 針對(duì)CLS病人補(bǔ)液的觀念應(yīng)是進(jìn)行病因治療的同時(shí)進(jìn)行擴(kuò)液體治療劑量的監(jiān)測(cè) CLS病人液體復(fù)蘇存在兩個(gè)問題,即快速大量輸液依然限制性輸液。由于液體復(fù)蘇治療終點(diǎn)缺乏確切依據(jù),輸注液體的容量與速度必須通過觀察病人的一般狀況、連續(xù)檢測(cè)血流動(dòng)力學(xué)、了解病人病情變化與治療反應(yīng)等實(shí)施個(gè)體化治療方案,通過液體復(fù)蘇恢復(fù)組織器官的血流灌注又不至于過多擾亂機(jī)體的代償機(jī)制與內(nèi)環(huán)境。液體治療劑量的監(jiān)測(cè) CLS病人液體復(fù)蘇存在兩個(gè)問題,即快速大精神狀態(tài)心臟指數(shù)尿量肺毛細(xì)血管楔壓

14、 其他血壓液體治療劑量的監(jiān)測(cè) CLS的防治精神狀態(tài)心臟指數(shù)尿量肺毛細(xì)血管楔壓 其他血壓液體治療劑量的監(jiān)CLS的防治 精神狀態(tài)是腦組織血流灌流與全身狀況的反映。病人神清語利,說明循環(huán)血量已基本滿足;相反,病人表情淡漠、不安、淡忘或嗜睡則說明血循環(huán)不良。 血壓是休克時(shí)最常用的指標(biāo),應(yīng)定時(shí)測(cè)量、比較。通常用脈率/收縮壓(mmHg)計(jì)算休克指數(shù),指數(shù)為0、5 多提示無休克, 1、01、5提示有休克, 2、0提示嚴(yán)重休克。脈率變化多出現(xiàn)在血壓變化之前,當(dāng)血壓較低時(shí),脈率已恢復(fù)且肢體溫暖者,常表示休克趨向好轉(zhuǎn)。CLS的防治 精神狀態(tài)是腦組織血流灌流與全身狀況的反映。病 尿量 30mL/h,則休克已糾正。中

15、心靜脈壓(CVP)反映右心室充盈與排空情況,其在反映全身血容量及功能方面比動(dòng)脈壓要早。 臨床實(shí)踐中須連續(xù)測(cè)定、動(dòng)態(tài)觀察肺毛細(xì)血管楔壓( PCWP),其反映肺靜脈、左心房與左心室的功能狀態(tài),正常值為615mmHg (1mmHg = 0、133kPa) 。PCWP低于正常值反映血容量不足, PCWP高于正常值則應(yīng)限制輸液量以免發(fā)生或加重肺水腫。CLS的防治 尿量 25mL/h、比重增加表明仍存在腎血管收縮與供血 心臟指數(shù)(CI)是影響預(yù)后的重要因素,正常值為2、53、5L / (minm2 ) 。一些研究顯示,胸內(nèi)血容積指數(shù)、血管外肺水指數(shù)、每搏變異指數(shù)、脈壓變異指數(shù)的監(jiān)測(cè)優(yōu)于傳統(tǒng)的方法,其中每搏

16、變異指數(shù)、脈壓變異指數(shù)對(duì)正壓通氣的患者具有更好的容量評(píng)價(jià)作用。 中心靜脈氧飽與度、堿缺失、氧輸送指數(shù)、氧消耗指數(shù)、胃黏膜內(nèi)pH、血乳酸及乳酸清除率等參數(shù)對(duì)組織細(xì)胞的灌注具有較好的評(píng)價(jià)作用。臨床上還應(yīng)作動(dòng)脈血?dú)夥治?、?dòng)脈乳酸鹽測(cè)定與DIC檢測(cè)。CLS的防治 心臟指數(shù)(CI)是影響預(yù)后的重要因素,正常值為2、53液體治療的時(shí)機(jī) 低血容量時(shí)毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)(損傷的毛細(xì)血管修復(fù)的時(shí)間約4872h) ,輸注的晶體液能夠積蓄在組織間隙,在4872h后由于毛細(xì)血管通透性的恢復(fù),隨著血液中膠體滲透壓的升高,液體將返回血管,此時(shí)輸入膠體液可漏出組織間隙,增加組織中COP造成多臟器水腫。 但治療CLS的關(guān)鍵問題

17、是要維持循環(huán)血容量的穩(wěn)定,維持組織灌注,故人工膠體補(bǔ)充血容量宜早期、適量,同時(shí)在保證循環(huán)的前提下,限制入水量,并輔以利尿劑,減輕多臟器的水腫,度過滲漏時(shí)期的難關(guān)。 早期目的明確的液體治療關(guān)于改善CLS的預(yù)后具有明顯的效果。CLS的防治液體治療的時(shí)機(jī) 低血容量時(shí)毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)(損傷的分期治療 CLS分為滲漏期與恢復(fù)期,此兩期的病理生理過程與臨床表現(xiàn)均存在明顯差異,有的方面甚至截然相反,因此液體治療應(yīng)依照病理生理過程而有所區(qū)別。CLS的防治分期治療 CLS分為滲漏期與恢復(fù)期,此兩期的病理生理過程與臨 滲漏期全身毛細(xì)血管通透性增加,大量血管內(nèi)液體進(jìn)入組織間,有效循環(huán)血量減低。 此時(shí)的重點(diǎn)是在嚴(yán)密

18、監(jiān)測(cè)下進(jìn)行液體復(fù)蘇,維持機(jī)體足夠的有效循環(huán)血量。液體的種類一般選用紅細(xì)胞懸液、新一代羥乙基淀粉等結(jié)合一定比例的晶體液,有凝血功能障礙的可選用新鮮冰凍血漿,此期不主張用白蛋白擴(kuò)容。另外,此期常會(huì)出現(xiàn)少尿甚至無尿,因?yàn)槭怯裳h(huán)血量不足所造成,故不應(yīng)使用利尿劑。CLS的防治 滲漏期全身毛細(xì)血管通透性增加,大量血管內(nèi)液體進(jìn)入組織 恢復(fù)期毛細(xì)血管通透性逐漸恢復(fù),大分子物質(zhì)回流入血管內(nèi),血容量增加。由于機(jī)體自身調(diào)節(jié),患者尿量多會(huì)自行增多,假如依照尿量進(jìn)行補(bǔ)液,特別容易發(fā)生急性肺水腫等并發(fā)癥。此期應(yīng)在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下進(jìn)行液體治療, 一般需要限制補(bǔ)液甚至應(yīng)用利尿藥物。CLS的防治 恢復(fù)期毛細(xì)血管通透性逐漸恢復(fù),大分子物質(zhì)回流入血管內(nèi) 毛細(xì)血管滲漏綜合征的液體治療首先應(yīng)排除其他原因引起的低血容量休克,在血流動(dòng)力學(xué)的嚴(yán)密檢測(cè)下,快速補(bǔ)充膠體溶液如羥乙基淀粉,提高滲透壓及中心靜脈壓,待血壓穩(wěn)定后逐漸減少膠體入量并維持至滲漏減輕;適當(dāng)補(bǔ)充葡萄糖溶液,滿足機(jī)體能量的需要;適當(dāng)補(bǔ)充電解質(zhì)溶液,維持酸堿平衡與防止離子紊亂,恢復(fù)血管內(nèi)容量正常,保證心輸出量在正常范圍,血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定,組織灌注正常。 同時(shí)進(jìn)行抗炎、利尿,必要時(shí)使用糖皮質(zhì)激素、