1、兒童咳嗽變異性哮喘(CVA)的診治兒童咳嗽變異性哮喘(CVA) 兒童CVA定義、臨床特征及其流行病學(xué) CVA的發(fā)病機(jī)制 CVA的診斷 CVA的治療 CVA的預(yù)后主要內(nèi)容 兒童CVA定義、臨床特征及其流行病學(xué)主要內(nèi)容CVA的定義支氣管哮喘防治指南(2016年版).中華結(jié)核和呼吸雜志. 2016, 39(9): 1-24.CVA是一種不典型哮喘： 咳嗽作為唯一或主要癥狀 無喘息、氣急等典型哮喘的癥狀或體征 同時具備可變氣流受限客觀檢查中的任一條 除外其他疾病所引起的咳嗽CVA的定義支氣管哮喘防治指南(2016年版).中華結(jié)核和呼兒童CVA的臨床特征(1)持續(xù)咳嗽4周，通常為干咳，常在夜間和(或)清

2、晨發(fā)作，運(yùn)動、遇冷空氣后咳嗽加重，臨床上無感染征象或經(jīng)過較長時間抗菌藥物治療無效； (三咳征)(2)支氣管舒張劑診斷性治療咳嗽癥狀明顯緩解；(3)肺通氣功能正常，支氣管激發(fā)試驗(yàn)提示氣道高反應(yīng)性；(4)有過敏性疾病病史，以及過敏性疾病陽性家族史。過敏原檢測陽性可輔助診斷；(5)除外其他疾病引起的慢性咳嗽中國兒童慢性咳嗽診斷與治療指南(2013年修訂). 中華兒科雜志. 2014, 52(3): 184-188.兒童CVA的臨床特征(1)持續(xù)咳嗽4周，通常為干咳，常在夜第三次城市兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查顯示：我國兒童CVA患病率為0.29%第三次中國城市兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查.中華兒科雜志. 2013,

3、 51(10): 729-735.我國城市城區(qū)014歲兒童哮喘總患病率為3.02%(95%CI: 2.97-3.06)，典型哮喘患病率為2.72%(95%CI: 2.68-2.77)，咳嗽變異性哮喘患病率為0.29%(95%CI: 0.28-0.31)第三次城市兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查顯示：第三次中國城市兒童哮喘流CVA是我國兒童慢性咳嗽最常見的原因我國“兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比多中心研究”發(fā)現(xiàn)：咳嗽變異性哮喘(CVA)、上氣道咳嗽綜合征(UACS)、呼吸道感染和感染后咳嗽(PIC)分別占我國兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成前3位,且CVA在3-6歲年齡組最常見中國兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比多中心研究. 中華兒科雜

4、志. 2012, 50(2): 83-92CVA是我國兒童慢性咳嗽最常見的原因我國“兒童慢性咳嗽病因構(gòu)慢性咳嗽病因研究:國內(nèi)外差異大、兒童與成人差異大兒童研究成人研究1. Cash H, et al. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2015 May 1; 141(5): 417-23. 2. Khoshoo V, et al. Chest. 2009 Sep; 136(3): 811-5. 3. Usta Guc B, et al. Clin Respir J. 2014 Jul;8(3):330-7. 4. Chang AB, et al. Chest.

5、2012 Oct;142(4):943-50. 5. Zhong N, et al. Chest. 2013 Mar;143(3):613-20. 慢性咳嗽病因研究:兒童研究成人研究1. Cash H, et 兒童CVA定義、臨床特征及其流行病學(xué) CVA的發(fā)病機(jī)制 CVA的診斷 CVA的治療 CVA的預(yù)后主要內(nèi)容 兒童CVA定義、臨床特征及其流行病學(xué)主要內(nèi)容CVA的發(fā)病機(jī)制與典型哮喘相似，CVA同樣具有氣道高反應(yīng)性、氣道炎癥細(xì)胞浸潤和氣道重塑等特征1-2 CVA患者的痰液、支氣管肺泡罐洗液和支氣管黏膜均有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤的證據(jù)，且嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤程度與CVA的嚴(yán)重程度相關(guān)1-4研究發(fā)現(xiàn)，除了

6、嗜酸性粒細(xì)胞外，中性粒細(xì)胞也參與CVA的發(fā)病51. Niimi A, et al. Lancet. 2000 Aug 12;356(9229):564-5. 2. Niimi A, et al. J Allergy Clin Immunol. 2005 Sep;116(3):565-70. 3. Fujimura M, et al. J Asthma. 1997;34(2):119-26. 4. Niimi A, et al. Eur Respir J. 1998 May;11(5):1064-9. 5. Matsuoka H, et al. Chest. 2010 Dec;138(6):14

7、18-25. CVA的發(fā)病機(jī)制與典型哮喘相似，CVA同樣具有氣道高反應(yīng)性、CVA的炎癥亞型Matsuoka等通過痰EOS以及NEU細(xì)胞計(jì)數(shù)法，將98例未使用激素治療的CVA成人患者分成了四個不同的炎癥亞型Matsuoka H, et al. Chest. 2010 Dec;138(6):1418-25. CVA的炎癥亞型Matsuoka等通過痰EOS以及NEU細(xì)胞CVA的氣道高反應(yīng)性： 以輕度和極輕度為主 于興梅，郝創(chuàng)利等.中華醫(yī)學(xué)雜志. 2014, 94(16): 1215-1218CVA患兒不同隨訪時間AHR嚴(yán)重程度分級例(%)CVA的氣道高反應(yīng)性： 于興梅，郝創(chuàng)利等.中華醫(yī)學(xué)雜志“典型哮

8、喘” vs. CVA vs.“嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎”Cough sensitivity (C5)：激發(fā)氣道咳嗽5次的辣椒素劑量Lougheed MD, et al. Lung(2012) 190: 17-22“典型哮喘” vs. CVA vs.“嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎CVA患者相比健康人MCh激發(fā)支氣管收縮后的咳嗽反應(yīng)明顯增強(qiáng)輕度支氣管收縮(PC35-PEF40)重度支氣管收縮(PC20-FEV1)即使是輕度的支氣管收縮，CVA患者相比正常人的咳嗽反應(yīng)均明顯增強(qiáng)Ohkura N, et al. Respirology(2012) 17: 964-968CVA患者相比健康人輕度支氣管收縮重度支氣管

9、收縮即使是輕度的CVA與“典型哮喘” 相比深吸氣時，支氣管保護(hù)效應(yīng)有所不同深吸氣時，支氣管是否具有保護(hù)效應(yīng)也許是典型哮喘和CVA病理機(jī)制之間最根本的不同Lougheed MD, et al. Lung(2012) 190: 17-22CVA與“典型哮喘” 相比深吸氣時，支氣管是否具有保護(hù)效應(yīng)也 兒童CVA定義、臨床特征及其流行病學(xué) CVA的發(fā)病機(jī)制 CVA的診斷 CVA的治療 CVA的預(yù)后主要內(nèi)容 兒童CVA定義、臨床特征及其流行病學(xué)主要內(nèi)容兒童CVA的臨床診斷：具有一定困難全國兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查顯示1：確診CVA患兒中，僅56.8%的患兒既往診斷正確全國兒童慢性咳嗽多中心研究顯示2：CVA

10、患兒在納入研究半個月后的首次隨訪時，其診斷修正率為6.73%由于缺乏客觀的診斷指標(biāo)，臨床往往存在診斷過度或誤診的情況重視兒童CVA的早期診斷第三次中國城市兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查.中華兒科雜志. 2013, 51(10): 729-7351中國兒童慢性咳嗽病因構(gòu)成比多中心研究. 中華兒科雜志. 2012, 50(2): 83-922兒童CVA的臨床診斷：具有一定困難全國兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查顯專家論點(diǎn)：如何實(shí)現(xiàn)CVA的早期診斷病史咳嗽的時相、發(fā)作季節(jié)以及過敏等支氣管擴(kuò)張劑的治療反應(yīng)Zhang B. J Thorac Dis. 2014 Oct;6(Suppl 7):S762-3. 病史Zhang B

11、. J Thorac Dis. 2014 干咳對CVA患兒的診斷價(jià)值 干咳對CVA診斷的靈敏度高 (82.4%)，特異度相對低(48.0) 于興梅，郝創(chuàng)利。學(xué)齡期兒童慢性咳嗽的病因分布及臨床特征分析，2014干咳對CVA患兒的診斷價(jià)值 干咳對CVA診斷的靈敏度高 (8夜咳對CVA患兒的診斷價(jià)值 夜咳對CVA診斷的靈敏度相對低 (64.7%)，但特異度高(85.4) 于興梅，郝創(chuàng)利。學(xué)齡期兒童慢性咳嗽的病因分布及臨床特征分析，2014夜咳對CVA患兒的診斷價(jià)值 夜咳對CVA診斷的靈敏度相對低CVA診斷指標(biāo)評價(jià)1. GINA 2014. 2. 于興梅, 郝創(chuàng)利等. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2015,

12、 38(1)55-58. 3. Kim CK, et al. Clin Exp Allergy, 2003,33(10): 1409-1414.CVA診斷指標(biāo)評價(jià)1. GINA 2014. 2. 于興梅,AHR和痰EOS在不同慢性咳嗽病因的陽性率 于興梅，郝創(chuàng)利。學(xué)齡期兒童慢性咳嗽的病因分布及臨床特征分析，2014AHR和痰EOS在不同慢性咳嗽病因的陽性率 于興梅，郝創(chuàng)利。痰EOS增多可以提示CVA的診斷PD20.FEV1：FEV1下降20%時氣道激發(fā)組胺累積量；VAS評分：視覺模擬評分。以P0.05），不含相同字母的比較差異均P 4周，常在運(yùn)動、夜間和(或)凌晨發(fā)作或加重，以干咳為主，不伴有

13、喘息；2臨床上無感染征象，或經(jīng)較長時間抗生素治療無效；3抗哮喘藥物診斷性治療有效；4排除其他原因引起的慢性咳嗽；5支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性和(或)PEF日間變異率(連續(xù)監(jiān)測2周)13%；6個人或一、二級親屬過敏性疾病史，或變應(yīng)原檢測陽性。以上第14項(xiàng)為診斷基本條件兒童CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)：兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016成人CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)：咳嗽的診斷與治療指南(2015年版)1慢性咳嗽，常伴有明顯的夜間刺激性咳嗽；2支氣管激發(fā)試驗(yàn)陽性，或PEF平均變異率10%，或支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽性；3抗哮喘治療有效。咳嗽的診斷與治療指南(2015年版). 中華結(jié)核和呼吸雜志. 2016, 39(5): 323-

14、354.注：支氣管舒張劑治療有效是CVA的一個重要臨床特征，但仍有部分(約30)哮喘患者對單純支氣管舒張劑治療反應(yīng)不佳 不建議將支氣管舒張劑治療有效作為一條診斷標(biāo)準(zhǔn)成人CVA的診斷標(biāo)準(zhǔn)：1慢性咳嗽，常伴有明顯的夜間刺激性咳CVA可能存在：支氣管擴(kuò)張劑有效和無效兩種亞型支氣管擴(kuò)張劑治療有效和無效CVA比較研究：邱忠民等. 同濟(jì)大學(xué)學(xué)報(bào). 2011, 32(1): 95-100.氣道炎癥導(dǎo)致的支氣管收縮程度可能是決定支氣管擴(kuò)張劑療效的重要因素兩組誘導(dǎo)痰上清液中炎性介質(zhì)水平比較：*與有效組相比，P0.05；PGD2：前列腺素D2；ECP：嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白CVA可能存在：支氣管擴(kuò)張劑治療有效和無

15、效CVA比較研究：邱Fujimura M, et al. Rinsho Byori. 2014 May;62(5):464-70.“抗哮喘藥物”診斷性治療面臨的問題是：假陽性未來，應(yīng)建立CVA的病理生理的診斷流程Fujimura M, et al. Rinsho Byor 兒童CVA定義、臨床特征及其流行病學(xué) CVA的發(fā)病機(jī)制 CVA的診斷 CVA的治療 CVA的預(yù)后主要內(nèi)容 兒童CVA定義、臨床特征及其流行病學(xué)主要內(nèi)容權(quán)威指南CVA的治療原則與典型哮喘相似病理基礎(chǔ)指南治療原則CVA與典型哮喘均存在氣道慢性炎癥及氣道高反應(yīng)性的病理和病理生理學(xué)特征中國兒童慢性咳嗽診斷與治療指南(2013年)中國

16、咳嗽的診斷與治療指南(2015年)兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2016年)CVA的治療總體與典型哮喘相似ACCP(美國胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會)的CVA指南(2006年)BTS(英國胸科醫(yī)師學(xué)會)的兒童咳嗽指南(2008年)1. 中華兒科雜志, 2014, 52(3):184-188. 2. 中華結(jié)核和呼吸雜志, 2016, 39(5): 323-353. 3. 中華兒科雜志, 2016, 54(3): 167-181. 4. Chest. 2006 Jan;129(1 Suppl):260S-283S. 5. Thorax. 2008 Apr;63 Suppl 3:iii1-iii15.權(quán)威指南病理

17、基礎(chǔ)指南治療原則CVA與典型哮喘均存在氣道慢性炎兒童CVA的藥物治療策略美國胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(ACCP)關(guān)于CVA的臨床醫(yī)療準(zhǔn)則1建議：CVA的初始治療應(yīng)首選吸入支氣管舒張劑和吸入糖皮質(zhì)激素的方案。一般吸入治療1周即可改善咳嗽癥狀。如治療2周后，咳嗽癥狀仍未得到控制，應(yīng)重新評估診斷及病情。ICS治療完全緩解CVA的咳嗽癥狀可能需要數(shù)周，部分患者甚至需要8周以上。因此，CVA的ICS治療療程一般不短于6-8周。英國胸科醫(yī)師協(xié)會(BTS)2建議：CVA首選吸入糖皮質(zhì)激素，療程一般為8-12周，也可采用口服激素治療(如潑尼松1-2mg/kg).中國兒童慢性咳嗽診斷與治療指南3提出：CVA治療可予口服b

18、2受體激動劑，作1-2周的診斷性治療。如咳嗽癥狀緩解，則有助診斷CVA。一旦CVA明確診斷，則需按哮喘治療原則行長期規(guī)范化治療，選用ICS或口服白三烯受體拮抗劑，抑或兩者聯(lián)合治療，療程不少于8周。1. Chest. 2006 Jan;129(1 Suppl):260S-283S. 2. Thorax. 2008 Apr;63 Suppl 3:iii1-iii15. 3. 中華兒科雜志, 2014, 52(3):184-188.美國胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(ACCP)關(guān)于CVA的臨床醫(yī)療準(zhǔn)則1建議 BIS霧化吸入治療能改善CVA患兒的癥狀評分， 減少支氣管舒張劑的應(yīng)用該研究入組了914例年齡5歲，確診為C

19、VA的中國患兒，最終903例納入分析布地奈德霧化吸入治療兒童CVA研究 國內(nèi)一個開放性、多中心的非干預(yù)性研究*應(yīng)用重復(fù)測量方差分析的方法， 分別與前一組進(jìn)行比較， P 0.0001；#只納入了使用支氣管舒張劑的患兒 洪建國等. 中國實(shí)用兒科雜志. 2012, 27(4): 270-274. BIS霧化吸入治療能改善CVA患兒的癥狀評分， 減少支氣管依從性良好是CVA患兒獲得疾病控制的重要影響因素注： 按年齡（3歲/35歲）、 性別（男/女）、 病情評估（控制/部分控制和未控制）、 病史（無/有）、 依從性（好80%/差3分)患兒可能需要更長的治療周期霧化治療后癥狀控制情況支氣管擴(kuò)張劑使用患者比

20、例患者比例(%)Zhou X, Hong J, et al. J Asthma. 2016 Jun;53(5):532-7. 霧化治療后癥狀控制情況支氣管擴(kuò)張劑使用患者比例患者比例(%) 兒童CVA定義、臨床特征及其流行病學(xué) CVA的發(fā)病機(jī)制 CVA的診斷 CVA的治療 CVA的預(yù)后主要內(nèi)容 兒童CVA定義、臨床特征及其流行病學(xué)主要內(nèi)容CVA的預(yù)后部分CVA患者會發(fā)展為典型哮喘CVA發(fā)展為典型哮喘的危險(xiǎn)因素：長期激素治療有助于預(yù)防典型哮喘的發(fā)生病程長氣道反應(yīng)性高誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞高1. Nakajima T, et al. Respiration. 2005 Nov-Dec;72(6):606

21、-11. 2. Fujimura M, et al. J Asthma. 2005 Mar;42(2):107-11. 3. Matsumoto H, et al. J Asthma. 2006 Mar;43(2):131-5.部分CVA患者會發(fā)展為典型哮喘病程長1. Nakajima CVA的遠(yuǎn)期預(yù)后Fujimura M, et al. Thorax. 2003 Jan;58(1):14-8.Fujimura M, et al. Thorax. 200誘導(dǎo)痰EOS是CVA患者進(jìn)展為典型哮喘的預(yù)測因子誘導(dǎo)痰EOS的百分比與CVA進(jìn)展成典型哮喘呈顯著正相關(guān)(P=0.002)隨著痰EOS cut-

22、off值的升高，其預(yù)測的特異度在升高，但靈敏度在下降預(yù)測價(jià)值： ROC曲線下面積=0.752 (95% CI: 0.6180.885)，最優(yōu)cut-off值為10.4% Kim CK, et al. Clin Exp Allergy. 2003 Oct;33(10):1409-14.誘導(dǎo)痰EOS的百分比與CVA進(jìn)展成典型哮喘呈顯著正相關(guān)(P=兒童CVA的預(yù)后隨訪患兒轉(zhuǎn)歸的初診臨床特征比較BPT：支氣管激發(fā)試驗(yàn) 于興梅，郝創(chuàng)利等.中華醫(yī)學(xué)雜志. 2014, 94(16): 1215-1218隨訪患兒轉(zhuǎn)歸的初診臨床特征比較BPT：支氣管激發(fā)試驗(yàn) 總結(jié)CVA是一種以咳嗽為主要臨床表現(xiàn)的特殊哮喘，是我

23、國慢性咳嗽最常見病因咳嗽敏感性增高是CVA患者咳嗽癥狀突出的主要原因重視CVA的早期診斷CVA的治療原則與典型哮喘相似部分CVA患者會發(fā)展為典型哮喘，但早期干預(yù)可以預(yù)防總結(jié)CVA是一種以咳嗽為主要臨床表現(xiàn)的特殊哮喘，是我國慢性咳咳嗽變異性哮喘病例分享咳嗽變異性哮喘病例分享病例患兒張XX，女，7歲主訴：反復(fù)咳嗽一年余。 現(xiàn)病史:患兒一年前無明顯原因出現(xiàn)干咳，不劇，單聲咳，咳嗽時相：日夜均咳，白天集中于運(yùn)動后，夜間：半夜咳，有咳醒秋冬季節(jié)及春季多發(fā)抗生素治療效果不明顯，反復(fù)出現(xiàn)無喘息病例患兒張XX，女，7歲既往史:近一年平素易患“呼吸道感染”，既往否認(rèn)喘息史，有濕疹史，。否認(rèn)結(jié)核等傳染病史及接觸史，有“芒果” 食物過敏史，無藥物過敏史 個人史:無殊。 家族