1、臨床療效和疾病預(yù)后研究公共衛(wèi)生學(xué)院李 濤臨床實(shí)驗(yàn)1臨床療效和疾病預(yù)后研究公共衛(wèi)生學(xué)院李 濤臨床實(shí)驗(yàn)1研究方法觀察法實(shí)驗(yàn)法數(shù)理法描述流行病學(xué) 分析流行病學(xué) 橫斷面調(diào)查生態(tài)學(xué)研究病例對(duì)照研究隊(duì)列研究實(shí)驗(yàn)流行病學(xué) 臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)試驗(yàn)社區(qū)干預(yù)項(xiàng)目理論流行病學(xué) 產(chǎn)生假設(shè) 檢驗(yàn)假設(shè) 驗(yàn)證假設(shè) 臨床實(shí)驗(yàn)2研究方法觀實(shí)數(shù)描述流行病學(xué) 分析流行病學(xué) 橫斷面調(diào)查病例對(duì)照根據(jù)研究場(chǎng)所的不同 1.現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)：研究對(duì)象為健康人；接受干預(yù)措施的基本單位是個(gè)人。 2.社區(qū)干預(yù)實(shí)驗(yàn)：研究對(duì)象為健康人；接受干預(yù)措施的基本單位是社區(qū)或亞人群。 3.臨床實(shí)驗(yàn)：研究對(duì)象是病人；接受干預(yù)措施的基本單位是個(gè)人。臨床實(shí)驗(yàn)3根據(jù)研究場(chǎng)所的不同

2、1.現(xiàn)場(chǎng)實(shí)驗(yàn)：研究對(duì)象為健康人；根據(jù)研究目的不同 治療性試驗(yàn) 預(yù)防性試驗(yàn) 保健措施試驗(yàn)臨床試驗(yàn)臨床實(shí)驗(yàn)4根據(jù)研究目的不同 臨床 第一節(jié) 臨床療效研究臨床實(shí)驗(yàn)5 第一節(jié) 臨床療效研究臨床實(shí)驗(yàn)5 這是在干什么？ “一品脫（0.568L）血從右臂放出，半品脫血從左肩放出，服下催吐劑、兩付湯藥和一種由15種成份組成的灌腸劑。刮此人的頭部，直到起一個(gè)大泡。再服打噴嚏的藥粉和更多的催吐劑。繼續(xù)放血，加服止痛劑。把瀝青和鴿子糞混合后敷于腳上。服一種含有10種成份的草藥。最后服人頭蓋骨粉制成的40滴糖漿，外敷牛黃。然后，此人死了?！?這是1685年搶救英國(guó)國(guó)王查理二世全過(guò)程的記錄。臨床實(shí)驗(yàn)6 這是在干什么？這

3、是1685年搶救英國(guó)國(guó)王查理二世 用放血的方法治療某些疾病在西方世界里曾延續(xù)了二千余年。1797年，美國(guó)開(kāi)國(guó)無(wú)勛喬治華盛頓患化膿性扁桃體周圍炎，總共被醫(yī)生放掉了82盎司的血（合四斤半），最后身亡。該療法一直持續(xù)到上世紀(jì)初。該療法正確嗎？ 臨床實(shí)驗(yàn)7 用放血的方法治療某些疾病在西方世界里曾延續(xù)了二千余 1835年，法國(guó)醫(yī)生P.C.A. Louis 對(duì)當(dāng)時(shí)流行的“放血”療法的效果進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)“放血”的療效不象預(yù)期的那么好:無(wú)“放血”傷寒重病號(hào)平均生存28天,52例傷寒重病號(hào)平均生存25.5天(其中39例放血)。臨床實(shí)驗(yàn)8 1835年，法國(guó)醫(yī)生P.C.A. Louis 對(duì)當(dāng)時(shí) 1962年美國(guó)明尼

4、蘇達(dá)醫(yī)學(xué)院外科教授Wagensteen根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，認(rèn)為將胃冷凍在零下510能明顯減少胃酸分泌。相當(dāng)于胃切除術(shù)。隨后，又對(duì)24名胃潰瘍病人進(jìn)行胃冰凍治療，多數(shù)病人癥狀改善，潰瘍愈合。作者由此肯定了胃冰凍的方法，并在學(xué)術(shù)會(huì)上報(bào)告。以后，該療法風(fēng)行一時(shí)，先后制造胃冰凍機(jī)2500臺(tái)，治療病人上萬(wàn)人。該療法有效嗎？ 該療法最終被正確的臨床試驗(yàn)否定。臨床實(shí)驗(yàn)9 1962年美國(guó)明尼蘇達(dá)醫(yī)學(xué)院外科教授Wagenst一、重要性 臨床療效研究對(duì)臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)是非常重要！不可缺少的！臨床實(shí)驗(yàn)10一、重要性 臨床療效研究對(duì)臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)是非常重要！不可二、臨床療效研究的特點(diǎn)（一） 具有實(shí)驗(yàn)性研究的特性 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的四

5、原則 對(duì)照 隨機(jī)化 盲法 重復(fù)臨床實(shí)驗(yàn)11二、臨床療效研究的特點(diǎn)（一） 具有實(shí)驗(yàn)性研究的特性臨床實(shí)驗(yàn)1（二）研究對(duì)象具有特殊性 對(duì)象是病人臨床實(shí)驗(yàn)12（二）研究對(duì)象具有特殊性臨床實(shí)驗(yàn)12為什么動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果不能取代臨床試驗(yàn)？ a) 種族不同。如豚鼠不能耐受青霉素，而人則可耐受大劑量青霉素；許多動(dòng)物對(duì)肝炎病毒不敏感，而人類和靈長(zhǎng)類則不然。 b) 動(dòng)物不能表達(dá)自我感覺(jué)，如不適、頭痛、四肢發(fā)麻等。 c) 動(dòng)物試驗(yàn)通常為小樣本試驗(yàn)，當(dāng)藥物副作用發(fā)生率很低時(shí)（如1%），一般難以發(fā)現(xiàn)。 d) 有些副作用出現(xiàn)得晚（如幾年甚至幾十年），不可能由動(dòng)物實(shí)驗(yàn)得出結(jié)論。臨床實(shí)驗(yàn)13為什么動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果不能取代臨床試驗(yàn)？臨

6、床實(shí)驗(yàn)13（三）考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問(wèn)題 經(jīng)受試者同意并在知情同意書(shū)上簽字，方可進(jìn)行。流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究工作中，研究者必須遵循下列基本的倫理學(xué)原則： 知情同意原則：研究對(duì)象有權(quán)選擇，并有權(quán)了解該研究對(duì)健康的危害性及可獲得的結(jié)果，這就是知情同意（ informed consent）。 臨床實(shí)驗(yàn)14（三）考慮醫(yī)學(xué)倫理學(xué)問(wèn)題臨床實(shí)驗(yàn)14有益無(wú)害的原則：流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究不應(yīng)給實(shí)驗(yàn)對(duì)象造成機(jī)體或心理上的傷害。 公正的原則：流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究應(yīng)該公平和公正，不損害研究對(duì)象、研究成員、合作者、資助者的尊嚴(yán)，不應(yīng)在研究成果等利益方面發(fā)生沖突。 臨床實(shí)驗(yàn)15有益無(wú)害的原則：流行病學(xué)實(shí)驗(yàn)研究不應(yīng)給實(shí)驗(yàn)對(duì)象造成機(jī)體或心（四）

7、科學(xué)評(píng)價(jià)臨床療效 真實(shí)性 重復(fù)性 實(shí)用性臨床實(shí)驗(yàn)16（四）科學(xué)評(píng)價(jià)臨床療效臨床實(shí)驗(yàn)16三、臨床療效研究的方法 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) 非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)臨床實(shí)驗(yàn)17三、臨床療效研究的方法 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)臨床實(shí)驗(yàn)17 非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：又稱類實(shí)驗(yàn)，是一類有對(duì)照組但沒(méi)有隨機(jī)分配或完全沒(méi)有對(duì)照組的實(shí)驗(yàn)方法。 一般在無(wú)法進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的情況下采用，所得結(jié)果不如隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果可靠。臨床實(shí)驗(yàn)18 非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：又稱類實(shí)驗(yàn)，是一類有對(duì)照組但沒(méi)有隨機(jī)分隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是將研究人群隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組，將研究者所控制的措施給予試驗(yàn)人群后，比較兩組人群的結(jié)果，以判斷措施的效果。臨床實(shí)驗(yàn)19隨機(jī)對(duì)照

8、試驗(yàn) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)：隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是將研究人群隨機(jī)一、試驗(yàn)設(shè)計(jì)的四原則 對(duì)照的原則 隨機(jī)化的原則 盲法的原則 重復(fù)的原則以上是臨床試驗(yàn)的四個(gè)基本原則，在下面的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中將分別對(duì)這些原則進(jìn)行具體闡述。 臨床實(shí)驗(yàn)20一、試驗(yàn)設(shè)計(jì)的四原則 對(duì)照的原則以上是臨床試1.對(duì)照的原則 (1)目的：消除非實(shí)驗(yàn)因素干擾而產(chǎn)生的混雜和偏倚，以便得出正確的結(jié)論。臨床實(shí)驗(yàn)211.對(duì)照的原則 (1)目的：消除非實(shí)驗(yàn)因素干擾而產(chǎn)生的混(2) 常用的對(duì)照方法 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照 安慰劑對(duì)照 交叉對(duì)照 互相對(duì)照 自身對(duì)照臨床實(shí)驗(yàn)22(2) 常用的對(duì)照方法 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照臨床實(shí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照 是以現(xiàn)行的最有效或臨床上最常用的藥物或治療方法作為對(duì)照

9、，用以判斷新藥或新的療法是否優(yōu)于現(xiàn)行的藥物或療法。臨床實(shí)驗(yàn)23標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照 是以現(xiàn)行的最有效或臨床上最常用的藥安慰劑對(duì)照 使用安慰劑來(lái)作為對(duì)照的稱為安慰劑對(duì)照。安慰劑通常用乳糖、淀粉、生理鹽水等成分制成，不加任何有效成分，但外形、顏色、大小、味道與試驗(yàn)藥物極為相似，僅憑肉眼不能區(qū)分。 1.安慰劑的劑型和外觀盡量與試驗(yàn)藥物相同。 2.安慰劑對(duì)病情和預(yù)后沒(méi)有影響。臨床實(shí)驗(yàn)24安慰劑對(duì)照 使用安慰劑來(lái)作為對(duì)照的稱為安慰劑對(duì)照。交叉對(duì)照 先將研究對(duì)象分為甲、乙兩組。 甲組先用試驗(yàn)藥，乙組先用對(duì)照藥。 一個(gè)療程結(jié)束后，間隔一段時(shí)間， 然后甲組再用對(duì)照藥，乙組用試驗(yàn)藥。 第一階段的干預(yù)一定不能對(duì)第二階段的干預(yù)

10、效應(yīng)有影響，這在許多實(shí)驗(yàn)中難以保證，因此，這種對(duì)照的應(yīng)用受到一定限制。 臨床實(shí)驗(yàn)25交叉對(duì)照 先將研究對(duì)象分為甲、乙兩組。臨床實(shí)驗(yàn)25互相對(duì)照 同時(shí)研究幾種藥物或治療方法時(shí)，沒(méi)有設(shè)專門的對(duì)照，分析結(jié)果時(shí)各組之間互為對(duì)照。臨床實(shí)驗(yàn)26互相對(duì)照 同時(shí)研究幾種藥物或治療方法時(shí)，沒(méi)有設(shè)專自身對(duì)照同一個(gè)研究對(duì)象，用藥前后自身比較。臨床實(shí)驗(yàn)27自身對(duì)照同一個(gè)研究對(duì)象，用藥前后自身比較。臨床實(shí)驗(yàn)272. 隨機(jī)化原則 （1）目的：平衡實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組已知和未知的混雜因素，從而提高兩組的可比性，避免造成偏倚。 （2）原則：所有的對(duì)象都有相等的機(jī)會(huì)被分配到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中。臨床實(shí)驗(yàn)282. 隨機(jī)化原則 （1）目的：

11、平衡實(shí)驗(yàn)組、對(duì)照組已知和未知的（3）常用的隨機(jī)化方法 簡(jiǎn)單隨機(jī)化 區(qū)組隨機(jī)化 分層隨機(jī)化臨床實(shí)驗(yàn)29（3）常用的隨機(jī)化方法 簡(jiǎn)單隨機(jī)化臨床實(shí)驗(yàn)29簡(jiǎn)單隨機(jī)化 將研究對(duì)象以個(gè)人為單位用擲硬幣(正、反兩面分別指定為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組)、抽簽、使用隨機(jī)數(shù)字表，也可采用系統(tǒng)隨機(jī)化法，即用現(xiàn)成的數(shù)據(jù)(如研究對(duì)象順序號(hào)、身份證號(hào)、病歷卡號(hào)、工號(hào)、學(xué)號(hào)等)交替隨機(jī)分配到實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中去。隨機(jī)分組后，當(dāng)樣本量較大時(shí)，每組不完全相等，一般可進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，當(dāng)樣本量較小時(shí)，每組內(nèi)個(gè)體數(shù)量相差較大，則需要再重新隨機(jī)分組，直至達(dá)到預(yù)定的均衡要求。 臨床實(shí)驗(yàn)30簡(jiǎn)單隨機(jī)化 將研究對(duì)象以個(gè)人為單位用擲硬幣(正、反兩面分例：將

12、20名研究對(duì)象隨機(jī)分配到A(實(shí)驗(yàn)組)、B(對(duì)照組)兩組。臨床實(shí)驗(yàn)31例：將20名研究對(duì)象隨機(jī)分配到A(實(shí)驗(yàn)組)、B(對(duì)照組)兩組其方法：有擲硬幣、抽簽、 使用隨機(jī)數(shù)字表和袖珍計(jì)算器產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字法等。最好采用隨機(jī)數(shù)字表?？梢允孪纫?guī)定，凡04 分到A 組，59 則分到B 組。然后隨意地指定一行隨機(jī)數(shù)字，比如某行為： 6,1,1,4,9,6,9,4,4,0,1,1,2,8,6,8,8,2,1,8 。則按此順序?qū)⒉∪朔值紹,A,A,A,B,B,B,A,A,A,A,A,A,B,B,B,B,A,A,B兩組。結(jié)果個(gè)病人中分到組的有11人，而分到組有9人。顯然兩組人數(shù)很不平衡。 這是簡(jiǎn)單隨機(jī)分組的最大弊病。臨

13、床實(shí)驗(yàn)32其方法：有擲硬幣、抽簽、 使用隨機(jī)數(shù)字表和袖珍計(jì)算器產(chǎn)生隨機(jī)區(qū)組隨機(jī)化 可以克服簡(jiǎn)單隨機(jī)分組的缺點(diǎn)，任何時(shí)候， 實(shí)驗(yàn)組（）與對(duì)照組（）的病人數(shù)均平衡。 將條件相近的一組受試對(duì)象作為一個(gè)區(qū)組，每一區(qū)組內(nèi)研究對(duì)象數(shù)量相等，再將每個(gè)區(qū)組內(nèi)的研究對(duì)象進(jìn)行隨機(jī)化分組。 例如：已知年齡對(duì)高血壓的作用非常明顯，將12例病人采用區(qū)組隨機(jī)化的方法分至和兩組。 臨床實(shí)驗(yàn)33區(qū)組隨機(jī)化 可以克服簡(jiǎn)單隨機(jī)分組的缺點(diǎn)，任將每一個(gè)病人按照年齡，從小到大編號(hào)， 1、2、3、4、12號(hào)。將年齡相近的病人作為一個(gè)區(qū)組。題目要求最終分為A、B兩組。那么首先應(yīng)該分為幾個(gè)區(qū)組呢？每個(gè)區(qū)組幾個(gè)病人呢？ 1 2 3 4 5 6

14、 7 8 9 10 11 12臨床實(shí)驗(yàn)34將每一個(gè)病人按照年齡，從小到大編號(hào)，臨床實(shí)驗(yàn)34每個(gè)區(qū)組2人，共6個(gè)區(qū)組。 病人號(hào)1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12隨機(jī)數(shù) 2 8 3 5 7 4偶數(shù)對(duì)應(yīng)的區(qū)組，第一個(gè)病人分B組A組：2，4，5，7，9，12B組：1，3，6，8，10，11臨床實(shí)驗(yàn)35每個(gè)區(qū)組2人，共6個(gè)區(qū)組。臨床實(shí)驗(yàn)35分層隨機(jī)化方法是根據(jù)研究對(duì)象的特點(diǎn)將病人分為若干實(shí)驗(yàn)層，然后在層內(nèi)隨機(jī)分配病人到治療組或?qū)φ战M。臨床實(shí)驗(yàn)36分層隨機(jī)化方法是根據(jù)研究對(duì)象的特點(diǎn)將病人分為若干實(shí)驗(yàn)層，然后分層隨機(jī)化流程圖研究對(duì)象A組B組1層2層臨床實(shí)驗(yàn)37分層隨機(jī)化流程圖研究對(duì)象A組B

15、組1層2層臨床實(shí)驗(yàn)37與區(qū)組隨機(jī)化有何區(qū)別？ 分層隨機(jī)化：每層內(nèi)的病人數(shù)可以不同。所以，分到治療組和對(duì)照組后，兩組人數(shù)可以不同。而區(qū)組隨機(jī)化人數(shù)肯定相同。臨床實(shí)驗(yàn)38與區(qū)組隨機(jī)化有何區(qū)別？臨床實(shí)驗(yàn)383.盲法的原則人們?nèi)菀桩a(chǎn)生先入之見(jiàn)，尤其是習(xí)慣于歸納推理和憑經(jīng)驗(yàn)辦事的醫(yī)生在臨床試驗(yàn)的各個(gè)環(huán)節(jié)都可能產(chǎn)生主觀偏倚，這些主觀偏倚可以來(lái)自受試者、試驗(yàn)的觀察者及數(shù)據(jù)的分析者為了避免這些偏倚的一個(gè)總的有效的辦法就是采用盲法臨床實(shí)驗(yàn)393.盲法的原則人們?nèi)菀桩a(chǎn)生先入之見(jiàn)，尤其是習(xí)慣于歸納推理和憑根據(jù)盲法程度可分為以下三種： 單盲法雙盲法三盲法臨床實(shí)驗(yàn)40根據(jù)盲法程度可分為以下三種： 單盲法臨床實(shí)驗(yàn)40單盲

16、法，Single blindness 受試者不知道但執(zhí)行試驗(yàn)的人員知道研究對(duì)象被分配哪一個(gè)組中。優(yōu)點(diǎn)： 容易實(shí)施 消除了受試者帶來(lái)的偏倚 能夠更好地觀察、照顧病人，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)處理，保障病人安全缺點(diǎn)： 避免不了試驗(yàn)者方面帶來(lái)的偏倚臨床實(shí)驗(yàn)41單盲法，Single blindness臨床實(shí)驗(yàn)41雙盲法，Double blindness研究對(duì)象和執(zhí)行試驗(yàn)的研究者都不知道試驗(yàn)的分組情況設(shè)立第三者負(fù)責(zé)設(shè)計(jì)、安排和控制整個(gè)試驗(yàn)優(yōu)點(diǎn) 既消除了受試對(duì)象的偏倚，又消除了試驗(yàn)者的偏倚，缺點(diǎn) 方法復(fù)雜，較難實(shí)行臨床實(shí)驗(yàn)42雙盲法，Double blindness臨床實(shí)驗(yàn)42三盲法，Triple blindness

17、不但研究者和研究對(duì)象不了解分組情況，而且負(fù)責(zé)資料收集和分析的人員也不了解分組情況，從而較好地避免了偏倚優(yōu)缺點(diǎn)基本上同雙盲法臨床實(shí)驗(yàn)43三盲法，Triple blindness臨床實(shí)驗(yàn)43 對(duì)象盲的形式單盲雙盲三盲受試對(duì)象 觀察者 資料分析者 “” 表示不知道誰(shuí)被分配到了試驗(yàn)組或?qū)φ战M“” 表示知道誰(shuí)被分配到了試驗(yàn)組或?qū)φ战M臨床實(shí)驗(yàn)44 盲的形式單盲應(yīng)用盲法時(shí)的注意事項(xiàng)1、試驗(yàn)藥和安慰劑兩種制劑的顏色、氣味、大小、外形要相同，甚至容器和外包裝也要一樣。2、應(yīng)保證試驗(yàn)對(duì)象的安全。3、不適用于危重病人。臨床實(shí)驗(yàn)45應(yīng)用盲法時(shí)的注意事項(xiàng)1、試驗(yàn)藥和安慰劑兩種制劑的顏色、氣味、4、重復(fù)的原則重復(fù)是指在相

18、同試驗(yàn)條件下進(jìn)行多次研究 或多次觀察，以提高試驗(yàn)的可靠性。包括 （1）結(jié)論的重復(fù)：結(jié)論在不同地區(qū)、不同時(shí)間可以重復(fù)觀察到。 （2）同一試驗(yàn)對(duì)象的重復(fù)觀察：在測(cè)血壓時(shí)，一般測(cè)量三次，取平均值。臨床實(shí)驗(yàn)464、重復(fù)的原則重復(fù)是指在相同試驗(yàn)條件下進(jìn)行多次研究 或 對(duì)照的原則 隨機(jī)化的原則 盲法的原則 重復(fù)的原則臨床實(shí)驗(yàn)47 對(duì)照的原則臨床實(shí)驗(yàn)47二、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的三要素 受試對(duì)象 處理因素 試驗(yàn)效應(yīng)臨床實(shí)驗(yàn)48二、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的三要素 受試對(duì)象臨床實(shí)驗(yàn)481、受試對(duì)象 試驗(yàn)中接受處理并作為試驗(yàn)觀察的人，是處理因素作用的對(duì)象。臨床實(shí)驗(yàn)491、受試對(duì)象 試驗(yàn)中接受處理并作為試驗(yàn)觀察的選擇受試對(duì)象的原則 （1）必

19、須使用統(tǒng)一的診斷和排除標(biāo)準(zhǔn) （2）被選的對(duì)象應(yīng)該能從試驗(yàn)中受益。 （3）盡可能選擇癥狀和體征明顯的研究對(duì)象。 （4）盡可能不用孕婦作為研究對(duì)象。 （5）盡量選擇依從者作研究對(duì)象 臨床實(shí)驗(yàn)50選擇受試對(duì)象的原則 （1）必須使用統(tǒng)一的診斷和排除標(biāo)準(zhǔn)臨床臨床依從性是指患者執(zhí)行醫(yī)療措施的程度，即患者執(zhí)行醫(yī)囑的程度。產(chǎn)生不依從性的原因1.病人病情惡化需進(jìn)一步治療。2.遷居3.某種原因未能取藥。4.發(fā)生藥物不良反應(yīng)。5.短期治療，無(wú)明顯改善，對(duì)治療失去信心。6.不愿意作“受試者”。7.對(duì)醫(yī)生不信任。臨床實(shí)驗(yàn)51臨床依從性是指患者執(zhí)行醫(yī)療措施的程度，即患者執(zhí)行醫(yī)囑的程度。改善依從性措施：宣教患者遵從醫(yī)囑并提

20、高醫(yī)生人際能力 防治措施簡(jiǎn)單方便 提高醫(yī)療技術(shù)水平 ，用藥高效低副作用 將服藥習(xí)慣的養(yǎng)成與日常生活行為結(jié)合起來(lái) 改進(jìn)管理，改善醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量 社會(huì)和家庭的關(guān)懷和支持 臨床實(shí)驗(yàn)52改善依從性措施：宣教患者遵從醫(yī)囑并提高醫(yī)生人際能力臨床實(shí)驗(yàn)臨床依從性的監(jiān)測(cè)1.直接法 測(cè)定血、尿中原藥物和代謝產(chǎn)物； 原藥中加監(jiān)測(cè)指示劑：Vb2 2.間接法（1）直接詢問(wèn)病人（2）藥片計(jì)數(shù)（3）防治效果 臨床實(shí)驗(yàn)53臨床依從性的監(jiān)測(cè)臨床實(shí)驗(yàn)53受試對(duì)象的數(shù)量樣本量決定因素：某種指標(biāo)在人群中發(fā)生的頻率試驗(yàn)組與對(duì)照組要比較的數(shù)值差異大小檢驗(yàn)的顯著性水平a和檢驗(yàn)效能1單側(cè)還是雙側(cè)檢驗(yàn)臨床實(shí)驗(yàn)54受試對(duì)象的數(shù)量樣本量決定因素：臨

21、床實(shí)驗(yàn)54計(jì)數(shù)資料p1：對(duì)照組發(fā)生率p2：試驗(yàn)組發(fā)生率：（p1+p2）/2Z:為水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差Z：為水平相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)差N：為計(jì)算所得一個(gè)組的樣本大小臨床實(shí)驗(yàn)55計(jì)數(shù)資料p1：對(duì)照組發(fā)生率：（p1+p2）/2臨床實(shí)驗(yàn)55例如：假設(shè)對(duì)照組的發(fā)病率為40%，通過(guò)干預(yù)措施發(fā)病率下降到20%才有推廣使用價(jià)值，規(guī)定水平為0.01，水平為5%，把握度（1-）為95%，本研究為雙側(cè)檢驗(yàn)，問(wèn)兩組至少要觀察多少人？ p1=40%，p2=20%，Z和Z可從表6-1 查出，雙側(cè)檢驗(yàn)時(shí)Z為2.58，Z為1.64, =（0.4+0.2）/2=0.3 代入公式:即每組需觀察184例 臨床實(shí)驗(yàn)56例如：假設(shè)對(duì)照組的發(fā)

22、病率為40%，通過(guò)干預(yù)措施發(fā)病率下降到2計(jì)量資料：為估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)差d：為兩組連續(xù)變量均值之差Z、Z和N所示意義同上述計(jì)數(shù)資料的計(jì)算公式臨床實(shí)驗(yàn)57計(jì)量資料：為估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)差臨床實(shí)驗(yàn)57例如：假設(shè)合理膳食可以使干預(yù)組的血清膽固醇水平較對(duì)照組降低15mg/dl，已知從其他資料獲得膽固醇方差為（25mg/dl）2 ，本設(shè)計(jì)為雙側(cè)檢驗(yàn)，水平為0.05、為0.05，試計(jì)算各組樣本數(shù)。為25，d為15，從表62查得Z為1.96，Z為1.64，代入公式： 即每組需觀察72例臨床實(shí)驗(yàn)58例如：假設(shè)合理膳食可以使干預(yù)組的血清膽固醇水平較對(duì)照組降低1樣本量確定的注意事項(xiàng)以上計(jì)算所得是一組的人數(shù)，如果兩組人數(shù)相等，則需

23、要的樣本量是2N。要考慮失訪對(duì)結(jié)局的影響，最好在計(jì)算的樣本量基礎(chǔ)上增加1015作為實(shí)際應(yīng)用的樣本量。為保證結(jié)果的可靠性，可選擇較小的a和值。臨床實(shí)驗(yàn)59樣本量確定的注意事項(xiàng)以上計(jì)算所得是一組的人數(shù)，如果兩組人數(shù)相2.處理因素 是研究者根據(jù)研究目的施加或觀察的、能作用于研究對(duì)象并引起直接或間接效應(yīng)的因素，又稱試驗(yàn)因素。臨床實(shí)驗(yàn)602.處理因素 是研究者根據(jù)研究目的施加或觀察3、試驗(yàn)效應(yīng)處理因素作用于試驗(yàn)對(duì)象的反應(yīng)或結(jié)果，一般通過(guò)試驗(yàn)指標(biāo)來(lái)表達(dá)。選擇評(píng)價(jià)指標(biāo)基本原則是：客觀即選擇客觀的定性或定量的指標(biāo)；真實(shí)（敏感）-即選擇真實(shí)性（敏感性）較高的指標(biāo)；可靠-即選擇可靠性較高的指標(biāo)；方便-即選擇易于觀

24、察和測(cè)量并且易于為受試者所接受的指標(biāo)。 臨床實(shí)驗(yàn)613、試驗(yàn)效應(yīng)處理因素作用于試驗(yàn)對(duì)象的反應(yīng)或結(jié)果，一般通過(guò)試驗(yàn)有效率（effective rate） 評(píng)價(jià)治療措施效果主要指標(biāo) 治愈率（cure rate） 病死率（case fatality rate） 生存率（survival rate） 臨床實(shí)驗(yàn)62有效率（effective rate） 評(píng)價(jià)治療措施效果主要有效率（effective rate）治療有效例數(shù)應(yīng)包括治愈人數(shù)和好轉(zhuǎn)人數(shù) 治愈率（cure rate） 臨床實(shí)驗(yàn)63有效率（effective rate）治療有效例數(shù)應(yīng)包括治愈 生存率（survival rate） 病死率（case

25、 fatality rate） 臨床實(shí)驗(yàn)64 生存率（survival rate） 病死率（ca 受試對(duì)象 處理因素 試驗(yàn)效應(yīng)臨床實(shí)驗(yàn)65 受試對(duì)象臨床實(shí)驗(yàn)65三 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)實(shí)施步驟1.制定試驗(yàn)計(jì)劃2.確定研究人群3.樣本含量的估計(jì)4.設(shè)立嚴(yán)格的對(duì)照5.隨機(jī)分組6.盲法的應(yīng)用7.資料的收集與分析臨床實(shí)驗(yàn)66三 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)實(shí)施步驟1.制定試驗(yàn)計(jì)劃臨床實(shí)驗(yàn)66資料處理與分析首先將研究資料進(jìn)行核對(duì)、整理，然后對(duì)資料的基本情況進(jìn)行描述和分析. 計(jì)量資料：t檢驗(yàn)或方差分析 計(jì)數(shù)資料：卡方檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)臨床實(shí)驗(yàn)67資料處理與分析首先將研究資料進(jìn)行核對(duì)、整理，然后對(duì)資料的基本多因素試驗(yàn)設(shè)計(jì) 拉丁方設(shè)計(jì)

26、 析因設(shè)計(jì) 正交設(shè)計(jì) 臨床實(shí)驗(yàn)68多因素試驗(yàn)設(shè)計(jì)臨床實(shí)驗(yàn)68四、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚控制選擇性偏倚測(cè)量偏倚干擾和沾染依從性臨床實(shí)驗(yàn)69四、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的偏倚控制選擇性偏倚臨床實(shí)驗(yàn)69干擾是指試驗(yàn)組額外地接受了類似試驗(yàn)藥物的某種制劑，從而人為地夸大療效的假象。沾染是指對(duì)照組的患者額外地接受了試驗(yàn)組的藥物，從而人為的造成一種夸大對(duì)照組療效的現(xiàn)象。臨床實(shí)驗(yàn)70干擾是指試驗(yàn)組額外地接受了類似試驗(yàn)藥物的某種制劑，從而人為地第三節(jié) 與隊(duì)列研究?jī)?yōu)缺點(diǎn)的比較 一 優(yōu)點(diǎn) 二 缺點(diǎn)臨床實(shí)驗(yàn)71第三節(jié) 與隊(duì)列研究?jī)?yōu)缺點(diǎn)的比較臨床實(shí)驗(yàn)71一 優(yōu) 點(diǎn)不存在回憶誤差帶來(lái)的信息偏倚 研究對(duì)象來(lái)自同一總體的隨機(jī)抽樣樣本，且隨機(jī)

27、分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組，均衡性好 實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組同步比較，最終作出肯定性的結(jié)論，因而檢驗(yàn)假設(shè)的能力比隊(duì)列研究強(qiáng) 有助于了解疾病自然史，并且可以獲得一種干預(yù)與多種結(jié)局的關(guān)系 臨床實(shí)驗(yàn)72一 優(yōu) 點(diǎn)不存在回憶誤差帶來(lái)的信息偏倚 臨床實(shí)驗(yàn)72二 缺 點(diǎn)要求高、控制嚴(yán)、難度大 研究費(fèi)時(shí)間、費(fèi)人力、花費(fèi)高 受干預(yù)措施適用范圍約束，影響結(jié)果推論到總體 依從性不易做得很好，影響實(shí)驗(yàn)效應(yīng)的評(píng)價(jià) 長(zhǎng)期的隨訪造成的失訪難以避免 涉及醫(yī)德問(wèn)題 臨床實(shí)驗(yàn)73二 缺 點(diǎn)要求高、控制嚴(yán)、難度大臨床實(shí)驗(yàn)73 應(yīng) 用 實(shí) 例一種新藥批準(zhǔn)生產(chǎn)上市并不意味著對(duì)其臨床評(píng)價(jià)的結(jié)束，而是表明在社會(huì)范圍內(nèi)對(duì)其進(jìn)行更深入研究具備了條件，進(jìn)一步

28、考核其安全性和有效性。 氟羅沙星與氧氟沙星治療細(xì)菌性感染228例臨床研究臨床實(shí)驗(yàn)74 應(yīng) 用 實(shí) 例一種新藥批準(zhǔn)生產(chǎn)上(一)目的 用隨機(jī)對(duì)照研究方法，評(píng)價(jià)氟羅沙星治療細(xì)菌性感染的效果。(二)病例的選擇標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)過(guò)臨床和實(shí)驗(yàn)室確診為急性細(xì)菌性感染，年齡在1865歲的患者，在觀察期間的住院者或門診可隨訪者。(三)排除條件 1.有嚴(yán)重的臟器功能不全者。2.感染嚴(yán)重者、懷孕和授乳婦女、對(duì)喹諾酮類有過(guò)敏史者。臨床實(shí)驗(yàn)75(一)目的 臨床實(shí)驗(yàn)75(四)分組 各醫(yī)院入選病例按設(shè)定的隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)入氟羅沙星(fleroxacin,FLX)實(shí)驗(yàn)組和氧氟沙星(ofloxacin,OFX)對(duì)照用藥組，共治療尿路、呼吸道

29、和腹腔感染228例，其中FLX組115例，OFX組113例。臨床實(shí)驗(yàn)76(四)分組 臨床實(shí)驗(yàn)76(五)治療方法 下呼吸道感染、復(fù)雜性尿路感染、單純性上尿路感染、慢性尿路急性發(fā)作腹腔感染，F(xiàn)LX為每日400mg頓服，OFX為每日600mg，分23次口服，714日為一療程；單純性下尿路感染，F(xiàn)LX為每日200mg頓服，OFX為每日400mg，分2次服，57日為一療程。臨床實(shí)驗(yàn)77(五)治療方法 臨床實(shí)驗(yàn)77（六）療效評(píng)價(jià)1.療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：治療后、癥狀、實(shí)驗(yàn)室及病原學(xué)檢查均轉(zhuǎn)為正常；病情明顯好轉(zhuǎn)，上述痊愈4項(xiàng)指標(biāo)中有1項(xiàng)未轉(zhuǎn)正常；進(jìn)步：病情有好轉(zhuǎn)，但不明顯，上述痊愈4項(xiàng)指標(biāo)中有2項(xiàng)未轉(zhuǎn)正常；無(wú)

30、效：治療72小時(shí)病情無(wú)好轉(zhuǎn)或有惡化者，痊愈及顯效者為有效病例，據(jù)此計(jì)算有效率。臨床實(shí)驗(yàn)78（六）療效評(píng)價(jià)1.療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 痊愈：治療后、癥狀、實(shí)驗(yàn)（七）結(jié)果評(píng)價(jià)FLX組與OFX組基本情況和感染比較臨床實(shí)驗(yàn)79（七）結(jié)果評(píng)價(jià)FLX組與OFX組基本情況和感染比較臨床實(shí)驗(yàn)7 項(xiàng) 目 FLX組 OFX組病例數(shù) 115 113男/女 46/69 44/69年齡（歲，xs） 51.315.6 50.815.7原發(fā)病或合并疾病種類單純性下尿道感染 36 32單純性上尿道感染 5 3復(fù)雜性尿路感染 7 12慢性尿路感染急性 10 10下呼吸道感染肺部感染 18 11支氣管感染 27 27腹腔感染 12 13腸桿菌科細(xì)菌 74 62綠膿桿菌等假單胞菌屬 11 14不動(dòng)桿菌的革蘭陰性菌 10 8葡萄球菌屬革蘭陽(yáng)性菌 18 28臨床實(shí)