1、急性腦梗死的治療藥物總結(jié)急性缺血性腦卒中，亦稱急性腦梗死，具有高發(fā)病率、高致殘率、高 致死率的特點(diǎn)，嚴(yán)重威脅人類健康。在我國(guó)，急性缺血性腦卒中一般指發(fā)病后2周內(nèi)，包括1周內(nèi)的輕型 腦卒中以及1個(gè)月內(nèi)的重型腦卒中，急性缺血性腦卒中是最為常見(jiàn)的 腦卒中類型，占我國(guó)腦卒中發(fā)病人群的69.6%0我國(guó)卒中患者約1100 萬(wàn)，每年新增240萬(wàn)，每年有110萬(wàn)人死于腦卒中，其中住院就治的 急性缺血性腦卒中患者1年致殘率為33.4%。急性缺血性腦卒中的發(fā)生是由于腦動(dòng)脈閉塞導(dǎo)致的腦組織缺血、梗死，伴有神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞的激活后損傷。其藥物治療主要包括改善腦血循環(huán)、他汀類和神經(jīng)保護(hù)藥物3個(gè)方面。改

2、善腦血循環(huán)1、靜脈溶栓靜脈溶栓是目前最主要的恢復(fù)血流的藥物治療措施。腦動(dòng)脈血栓主要 由血小板、少量紅細(xì)胞及纖維蛋白交聯(lián)組成，溶栓藥物通過(guò)激活纖溶 酶原形成纖溶酶，破壞纖維蛋白分子間的交聯(lián)，到達(dá)溶解血凝塊的作 用。溶栓藥物包括重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）.尿激酶和替奈普 酶。我國(guó)目前使用的主要溶栓藥是rt-PA和尿激酶，且有效溶栓時(shí)間 窗有限，即有效挽救半暗帶組織時(shí)間窗為4.5 h內(nèi)或6 h內(nèi)。I重組組織型纖溶酶原激活劑又稱阿替普酶，可由人體正常細(xì)胞培養(yǎng)方法生產(chǎn)t-PA ,用DNA重組 技術(shù)合成rt-PAo rt-PA是一種含526個(gè)氨基酸的糖蛋白，可通過(guò)其賴 氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合，

3、并激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)?纖溶酶。由于rt-PA選擇性激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原，因而不產(chǎn)生應(yīng)用 鏈激酶時(shí)常見(jiàn)的出血并發(fā)癥。體外研究說(shuō)明，rt-PA尚可抑制血小板活 性。與血管內(nèi)介入治療原那么相同的一點(diǎn)是，溶栓治療一定要盡早進(jìn)行。對(duì) 缺血性腦卒中發(fā)病3 h內(nèi)和34.5 h的患者，應(yīng)按照適應(yīng)證、禁忌證 和相對(duì)禁忌證（見(jiàn)表1和2 ）嚴(yán)格篩選患者，盡快靜脈給予rt-PA溶 栓治療。rt-PA的標(biāo)準(zhǔn)劑量為0.9 mg/kg，小劑量0.6 mg/kg靜脈溶栓的出血風(fēng)險(xiǎn)低于標(biāo)準(zhǔn)劑量，可以減少病死率，但并不降低殘疾率。rt-PA給藥 方式為靜脈滴注，其中10%在最初1 min內(nèi)靜脈推注，其余持

4、續(xù)滴注 1 h ,用藥期間及用藥24 h內(nèi)應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者。I尿激酶尿激酶是從健康人尿中提取的一種蛋白水解酶，也可由人腎細(xì)胞培養(yǎng) 制取，無(wú)抗原性，由低分子量及高分子量?jī)煞N組成，高分子量比低分 子量的溶栓能力快而強(qiáng)。尿激酶可直接使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶,進(jìn) 而溶解血栓，尤其對(duì)新鮮血栓效果較好。發(fā)病在6 h內(nèi)，可根據(jù)適應(yīng)證和禁忌證標(biāo)準(zhǔn)(見(jiàn)表3)嚴(yán)格選擇患者 給予尿激酶靜脈溶栓。尿激酶的推薦劑量為100萬(wàn) 150萬(wàn)IU溶于100 200 ml生理鹽水，持續(xù)靜脈滴注30 min ,用藥期間應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者。2、抗血小板藥物|阿司匹林阿司匹林可抑制血小板的釋放反響和聚集反響，在體內(nèi)能延長(zhǎng)出血時(shí) 間，減少血栓的

5、形成。其抗血小板作用機(jī)制在于使血小板的環(huán)氧酶乙 ?；?，從而抑制環(huán)內(nèi)過(guò)氧化物的形成，血栓素A2 ( TXA2 )的生成減 少，此外，還可使血小板膜蛋白乙?；?，并抑制血小板膜酶，有助于 抑制血小板功能。 長(zhǎng)期以來(lái)，抗血小板治療是非心源性缺血性腦卒中治療的基石。對(duì)于 不符合靜脈溶栓或血管內(nèi)取栓適應(yīng)證且無(wú)禁忌證的缺血性腦卒中患 者，應(yīng)在發(fā)病后盡早給予口服阿司匹林150300 mg/d治療,急性 期后可改為預(yù)防劑量50- 300 mg/d。溶栓治療者，阿司匹林等抗血 小板藥物應(yīng)在溶栓24 h后開(kāi)始使用。在2018年美國(guó)卒中協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)急性缺血性腦卒中患者早期 管理指南中，有關(guān)抗栓治療策略明確指出：

6、在急性缺血性腦卒中發(fā) 病后24-48 h啟用阿司匹林治療，并去除了對(duì)起始劑量的限定；首次 推薦輕型腦卒中患者在發(fā)病后24 h內(nèi)啟用雙聯(lián)抗血小板治療(阿司匹 林聯(lián)合氯毗格雷)21 d ,有助于降低90 d內(nèi)腦卒中復(fù)發(fā)率。I氯毗格雷氯毗格雷的血小板聚集抑制機(jī)制主要是選擇性地抑制二磷酸腺昔(ADP )與血小板受體的結(jié)合及抑制ADP介導(dǎo)的糖蛋白GP復(fù)合物的 活化，進(jìn)而抑制血小板聚集。也可抑制非ADP引起的血小板聚集，對(duì) 血小板ADP受體的作用是不可逆的。對(duì)不能耐受阿司匹林者，可考慮選用氯叱格雷等抗血小板治療。如患 者對(duì)阿司匹林抵抗，那么氯叱格雷并不能改善對(duì)藥物的抵抗，因?yàn)榘⑺?匹林抵抗患者大多對(duì)氯叱格

7、雷抵抗。3、抗凝藥物對(duì)大多數(shù)急性缺血性腦卒中患者，不推薦無(wú)選擇地早期進(jìn)行抗凝治 療。對(duì)少數(shù)放置心臟機(jī)械瓣膜等特殊急性缺血性腦卒中患者，需綜合 評(píng)估病灶、個(gè)體機(jī)能、生理狀態(tài)等情況，如出血風(fēng)險(xiǎn)較小，腦栓塞致 殘風(fēng)險(xiǎn)高，可在充分溝通后謹(jǐn)慎選擇使用。他汀藥物觀察性研究顯示他汀藥物可改善急性缺血性腦卒中患者預(yù)后，但還有 待開(kāi)展高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。急性缺血性腦卒中發(fā)病前服 用他汀類藥物的患者，可繼續(xù)使用他汀治療，能夠改善預(yù)后。發(fā)病后 應(yīng)盡早對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性腦梗死患者使用他汀藥物開(kāi)展二級(jí)預(yù)防。神經(jīng)保護(hù)理論上，神經(jīng)保護(hù)藥物可改善缺血性腦卒中患者預(yù)后，動(dòng)物研究也顯 示神經(jīng)保護(hù)藥物可改善神經(jīng)功能缺損程度

8、。但臨床上研究結(jié)論尚不一 致，在臨床試驗(yàn)中轉(zhuǎn)化結(jié)果欠佳。依達(dá)拉奉是一種抗氧化劑和自由基清除劑，能抑制黃瞟嶺氧化酶和次 黃瞟嶺氧化酶的活性，能刺激前列環(huán)素的生成，減少炎癥介質(zhì)白三解 的生成，降低腦動(dòng)脈栓塞和羥基自由基的濃度。 臨床研究提示，N-乙酰門(mén)冬氨酸是特異性的存活神經(jīng)細(xì)胞的標(biāo)志，腦 梗死發(fā)病初期含量急劇減少，腦梗死急性期患者給予依達(dá)拉奉，可抑 制梗死周圍局部腦血流量的減少，使發(fā)病后第28天腦中N-乙酰門(mén)冬 氨酸含量較對(duì)照組明顯升高。國(guó)內(nèi)外多個(gè)隨機(jī)雙盲撫慰劑對(duì)照試驗(yàn)提示依達(dá)拉奉能改善急性腦梗死 的功能結(jié)局并安全，還可改善接受阿替普酶靜脈溶栓患者的早期神經(jīng) 功能。胞二磷膽堿又稱胞磷膽堿，作為人

9、體的正常成分，具有改善腦組織代 謝、促進(jìn)大腦功能恢復(fù)的作用，通過(guò)能改變腦血管阻力，增加腦血流 量，改善腦循環(huán)。多項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、撫慰劑對(duì)照試驗(yàn)對(duì)胞二磷膽堿在 腦卒中急性期的療效進(jìn)行了評(píng)價(jià)，單個(gè)試驗(yàn)未顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意 義，其療效還有待進(jìn)一步證實(shí)。此外，還有降纖、改善微循環(huán)等藥物在急性缺血性腦卒中的治療和改 善預(yù)后方面，也發(fā)揮了一定的藥理作用。表1 3 h內(nèi)rt-PA靜脈溶栓的適應(yīng)證、禁忌證及相對(duì)禁忌證適應(yīng)證.有缺血性腦卒中導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損病癥.病癥出現(xiàn)3 h.年齡N18歲.患者或家屬簽署知情同意書(shū)禁忌證,顱內(nèi)出血（包括腦實(shí)質(zhì)出血、腦室內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬膜下/外血腫等）.既往顱內(nèi)出血史3

10、,近3個(gè)月有嚴(yán)重頭顱外傷史或卒中史4,顱內(nèi)腫瘤、巨大顱內(nèi)動(dòng)脈瘤.近期（3個(gè)月）有顱內(nèi)或椎管內(nèi)手術(shù).近2周內(nèi)有大型外科手術(shù).近3周內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血.活動(dòng)性內(nèi)臟出血.主動(dòng)脈弓夾層.近1周內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動(dòng)脈穿刺.血壓升高：收縮壓N180 mmHg,或舒張壓NlOOmmHg.急性出血傾向，包括血小板計(jì)數(shù)低于100 x10%.或其他情況. 24 h內(nèi)接受過(guò)低分子肝素治療. 口服抗凝劑且INR1,7或PT15 s. 48 h內(nèi)使用凝血酶抑制劑或Xa因子抑制劑，或各種實(shí)驗(yàn)室檢查異常（如APTT, INR,血小板計(jì)數(shù),ECT, TT或血因子活性測(cè)定等）.血糖2.8 mmol/L 或22.22

11、mmol/L.頭CT或MRI提示大面積梗死（梗死面積1/3大腦中動(dòng)脈供血區(qū)）相對(duì)禁忌證以下情況需謹(jǐn)慎考慮和權(quán)衡溶栓的風(fēng)險(xiǎn)與獲益（即雖然存在一項(xiàng)或多項(xiàng)相對(duì)禁忌證，但 并非絕對(duì)不能溶栓）：.輕型非致殘性卒中.病癥迅速改善的卒中.驚厥發(fā)作后出現(xiàn)的神經(jīng)功能損害（與此次卒中發(fā)生相關(guān)）.顱外段頸部動(dòng)脈夾層.近2周內(nèi)嚴(yán)重外傷（未傷及頭顱）.近3個(gè)月內(nèi)有心肌梗死史.孕產(chǎn)婦.癡呆.既往疾病遺留較重神經(jīng)功能殘疾.未破裂且未經(jīng)治療的動(dòng)靜脈畸形、顱內(nèi)小動(dòng)脈瘤（10mm）.少量腦內(nèi)微出血（110個(gè)）.使用違禁藥物.類卒中表2 34.5 h內(nèi)rt-PA靜脈溶栓的適應(yīng)證、禁忌證和相對(duì)禁忌證適應(yīng)證.缺血性卒中導(dǎo)致的神經(jīng)功能缺損.病癥持續(xù)3-4.5h.年齡N18歲.患者或家屬簽署