1、2型糖尿病胰島素治療本文由醫(yī)學(xué)百事通高端醫(yī)生網(wǎng)提供免費(fèi)咨詢(xún)醫(yī)生網(wǎng)址：型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療12型糖尿病胰島素治療本文由醫(yī)學(xué)百事通高端醫(yī)生網(wǎng)提供免費(fèi)糖尿病的綜合治療飲食控制藥物運(yùn)動(dòng)糖尿病教育糖尿病監(jiān)測(cè)型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療2糖尿病的綜合治療飲食控制藥物運(yùn)動(dòng)糖尿病教育糖尿病監(jiān)測(cè)型糖傳統(tǒng)理論2型糖尿病的階梯治療 基礎(chǔ)治療：教育、控制飲食、有氧鍛煉、減肥單一口服藥治療口服藥聯(lián)合治療胰島素補(bǔ)充治療胰島素替代治療型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療3傳統(tǒng)理論2型糖尿病的階梯治療基礎(chǔ)治療：教育、控制飲食、有氧鍛2 型糖尿病治療策略Cannes Symposium 98. Insulin Resistance,

2、 Type 2 diabetes and Metformin 單藥治療可控制FPG120mg/dL,HbA1C140mg/dL,HbA1C8%開(kāi)始OHA聯(lián)合治療或胰島素補(bǔ)充治療聯(lián)合藥物治療或胰島素補(bǔ)充治療可控制繼續(xù)聯(lián)合藥物治療或胰島素補(bǔ)充治療不足以控制開(kāi)始胰島素替代治療非藥物措施不能控制開(kāi)始口服單藥治療?型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療42 型糖尿病治療策略Cannes Symposium 98.2型糖尿病胰島素治療適應(yīng)證飲食、運(yùn)動(dòng)和OHA治療控制不佳（包括OHA原發(fā)失效和繼發(fā)失效）美國(guó)40%；但血糖控制的平均水平仍較高Fening等(1995NIH)推測(cè)可能有更多的病人需用胰島素 協(xié)和醫(yī)院 30%

3、 （糖尿病門(mén)診每年3萬(wàn)人次）發(fā)生急性并發(fā)癥（如DKA、高滲性昏迷等）處于急性應(yīng)激（如嚴(yán)重感染、手術(shù)、外傷等）妊娠期糖尿病存在嚴(yán)重慢性并發(fā)癥有嚴(yán)重肝腎功能異常、慢性消耗性疾病等明顯消瘦難以分型者?型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療52型糖尿病胰島素治療適應(yīng)證飲食、運(yùn)動(dòng)和OHA治療控制不佳（包胰島素治療概況型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療6胰島素治療概況型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療6目前糖尿病病人中究竟有多少人需要使用胰島素?(1)1型糖尿病:全部使用胰島素妊娠期糖尿病:全部使用胰島素繼發(fā)性糖尿病需要用胰島素2型糖尿病使用胰島素： 美國(guó)40%；但血糖控制的平均水平仍較高Fening等(1995NIH)推測(cè)可能有更

4、多的病人需用胰島素 協(xié)和醫(yī)院 30% （糖尿病門(mén)診每年3萬(wàn)人次） 型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療7目前糖尿病病人中究竟有多少人需要使用胰島素?(1)1型糖尿病目前糖尿病病人中究竟有多少人需要使用胰島素?(2)華東5城市降糖藥市場(chǎng)分析磺脲類(lèi) 46 %雙胍類(lèi) 18.21 %a-糖苷酶抑制劑 21.17 %胰島素 14.58 %諾和龍及其它 4 % (引自2001年3月糖尿病熱點(diǎn)討論會(huì).上海) 結(jié)論: 以美國(guó)為參照物,我國(guó)至少有25%2型糖尿病應(yīng)使用而未使用胰島素型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療8目前糖尿病病人中究竟有多少人需要使用胰島素?(2)華東5城市為什么應(yīng)當(dāng)使用胰島素而未使用?醫(yī)生原因: 加拿大50%

5、社區(qū)或家庭醫(yī)生不敢或不會(huì)用胰島素(Dr.Thomson2001年4月)病人原因: 認(rèn)識(shí)誤區(qū) 一曰:胰島素是激素,激素有副作用 二曰:注射胰島素會(huì)使“非胰島素依賴(lài)型糖尿病”變成 “ 依賴(lài)型 三曰:使用胰島素會(huì)上癮 四曰.用上胰島素就再也撤不掉 五曰.使用胰島素需要注射,太麻煩 結(jié)論: 糖尿病教育的雙重任務(wù):對(duì)基層醫(yī)生和 對(duì)病人 型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療9為什么應(yīng)當(dāng)使用胰島素而未使用?醫(yī)生原因: 加拿大50%胰島素治療的方式早期強(qiáng)化治療短期治療長(zhǎng)期胰島素口服藥配合治療胰島素替代治療胰島素靜脈治療型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療10胰島素治療的方式早期強(qiáng)化治療型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療10新的理念 2型

6、糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療恢復(fù)細(xì)胞功能2型糖尿病發(fā)病機(jī)理的新認(rèn)識(shí)LADA治療獲得的啟示已經(jīng)獲得的初步經(jīng)驗(yàn)型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療11新的理念 2型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療恢復(fù)細(xì)胞功能型糖尿2型糖尿病的發(fā)病胰島素分泌缺陷2型糖尿病胰島素作用缺陷遺傳影響-細(xì)胞數(shù)量、發(fā)生功能、免疫原性的基因及其它基因遺傳肥胖基因,胰島素作用的基因及其它基因環(huán)境母親及胎兒的因素,胰腺炎, “毒素”及其它環(huán)境食物攝入過(guò)量、缺少運(yùn)動(dòng)、年齡、妊娠母親及胎兒的因素及其它型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療122型糖尿病的發(fā)病胰島素分泌缺陷2型糖尿病胰島素作用缺陷遺傳遺 胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷：2型糖尿病發(fā)病機(jī)理 胰島素 敏感性 胰

7、島素 分泌大血管病變 30% 50% 50% 50% 70% -100% 40% 70% 150% 10%100% 100% 2型 糖尿病 糖耐量低減 血糖代謝 受損 正常糖代謝 Leslie RDG等，糖尿病發(fā)病的分子機(jī)制P 131156,1997年。）型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療13 胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷：2型糖尿病發(fā)病機(jī)理細(xì)胞功能衰竭與2型糖尿病發(fā)病Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258細(xì)胞功能(%)診斷后年數(shù)UKPDS型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療14細(xì)胞功能衰竭與2型糖尿病發(fā)病Adapted from UK型糖尿病早期胰島

8、素強(qiáng)化治療15型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療15正常人靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌第一時(shí)相：快速分泌相細(xì)胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后減弱.反映細(xì)胞儲(chǔ)存顆粒中胰島素的分泌第二時(shí)相：延遲分泌相快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分鐘左右.反映新合成的胰島素及胰島素原等的分泌30020010000 20 40 60 80 時(shí)間(分鐘)血 漿 胰 島 素第一時(shí)相第二時(shí)相葡萄糖= +7.9mmolpmol/L型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療16正常人靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌第一時(shí)相：快速分泌相第二時(shí) 細(xì)胞分泌功能的缺陷主要表現(xiàn)為糖負(fù)

9、荷后胰島素分泌的第一時(shí)相進(jìn)行性降低，高峰滯后及分泌量逐漸減少。因而出現(xiàn)餐時(shí)及餐后血糖進(jìn)行性增高，隨著細(xì)胞功能失代償而引起空腹血糖逐漸增高型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療17 細(xì)胞分泌功能的缺陷主要表現(xiàn)為糖負(fù)荷型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化2 型 糖 尿 病 患 者 胰 島 素 分 泌 特 點(diǎn) 胰 島 素 分 泌 搏 動(dòng) 小 而 不 規(guī) 則 缺 乏 進(jìn)餐后 第 一 時(shí) 相 胰 島 素 分 泌 應(yīng) 答 餐 后 胰 島 素 第 二 時(shí) 相 分 泌 緩 慢 上 升 ，峰 值 降 低 兩 餐 間 不 恢 復(fù) 到 基 礎(chǔ) 狀 態(tài) 對(duì) 其 它 胰 島 素 分 泌 促 進(jìn) 劑 反 應(yīng) 正 常 ， 葡 萄 糖 增 效 作 用

10、 降 低 或 者 消 失 胰 島 素 原 分 泌 增 加 型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療182 型 糖 尿 病 患 者 胰 島 素 分 泌 特 點(diǎn) 型糖Polonsky KS et. al N. Engl. J. Med. 1988 2型糖尿病患者(n=16)8006am時(shí) 間 10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100 健康對(duì)照者(n=14)胰島素分泌速率pmol/min2型糖尿病人的胰島素分泌模式型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療19Polonsky KS et. al N. Engl. J.胰島素第一分泌時(shí)相的臨床意義- 細(xì)胞膜上的胰島素等待釋放維持正常血糖平

11、衡所必需正常肝臟胰島素化的必需步驟；降低肝糖輸出，抑制脂肪分解一相釋放消失是糖尿病的早期缺陷，導(dǎo)致餐后血糖和胰島素升高一相釋放消失可預(yù)測(cè)IGT和糖尿病的發(fā)生*餐時(shí)胰島素分泌對(duì)維持24小時(shí)血糖控制非常重要Weyer Diabetes Care 24:89-94, 2001；Metabolism, Vol 49, No 7 (July), 2000: pp 896-905型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療20胰島素第一分泌時(shí)相的臨床意義- 細(xì)胞膜上的胰島素等待釋-細(xì)胞功能障礙的多種原因高血糖(葡萄糖毒性)蛋白質(zhì)糖基化-細(xì)胞胰島素抵抗脂毒性細(xì)胞凋亡 藥物?胰島淀粉樣變Moneva M and Dagogo-

12、Jack S Current Drug Targets. 2002;3:203-221.型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療21-細(xì)胞功能障礙的多種原因高血糖蛋白質(zhì)糖基化-細(xì)胞胰島素抵2型糖尿病: 葡萄糖毒性在發(fā)病機(jī)制中的角色胰島素分泌異常葡萄糖毒性葡萄糖毒性胰島素抵抗IGTIGT2型糖尿病血糖的升高型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療222型糖尿病: 葡萄糖毒性在發(fā)病機(jī)制中的角色胰島素分泌異常2型糖尿病的病理生理高糖毒性學(xué)說(shuō)長(zhǎng)期高血糖可導(dǎo)致細(xì)胞功能的損害稱(chēng)為高糖毒性高糖刺激使細(xì)胞線粒體產(chǎn)生過(guò)量反應(yīng)性氧化產(chǎn)物（ROS)ROS抑制了細(xì)胞內(nèi)GAPDH，促使糖代謝轉(zhuǎn)向過(guò)度利用葡萄糖，激活多元醇途徑、AGE、PKC途徑和

13、己糖胺途徑等4大代謝途徑，造成細(xì)胞功能異常型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療232型糖尿病的病理生理高糖毒性學(xué)說(shuō)長(zhǎng)期高血糖可導(dǎo)致細(xì)胞功能的高血糖對(duì)細(xì)胞的損害機(jī)理降低細(xì)胞內(nèi)兩種重要的轉(zhuǎn)錄因子胰十二指腸同源盒1和胰島素啟動(dòng)子3b1活性，抑制胰島素合成 引起慢性氧化應(yīng)激，抗氧化酶活性降低DIABETES,2003（ 52）：581型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療24高血糖對(duì)細(xì)胞的損害機(jī)理降低細(xì)胞內(nèi)兩種重要的轉(zhuǎn)錄因子胰高糖毒性導(dǎo)致胰島素抵抗的機(jī)制骨骼肌Akt/PKB活性減低，使胰島素刺激的糖原合成受損脂肪細(xì)胞PKC激活，胰島素受體和IRS磷酸化發(fā)生障礙Ann N Y Acad Sci. 2002 Jun;967:4

14、3-51 骨骼肌和脂肪組織己糖胺途徑激活直接導(dǎo)致胰島素抵抗和高瘦素血癥Proc Natl Acad Sci U S A. 2002 Aug 6;99(16):10695-9型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療25高糖毒性導(dǎo)致胰島素抵抗的機(jī)制骨骼肌Akt/PKB活性減低，使脂解作用增加肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝入降低以及肝臟葡萄糖輸出增加高血糖胰島素抵抗細(xì)胞功能異常游離脂肪酸升高葡萄糖毒性脂毒性胰島素抵抗與細(xì)胞功能異常相關(guān)聯(lián)型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療26脂解作用增加肌肉和脂肪組織的葡萄糖攝入降低以及肝臟葡萄糖輸出脂毒性發(fā)生機(jī)制脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化減少 脂肪酸的酯化過(guò)程中產(chǎn)生了毒性細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，血糖

15、和脂肪酸的同時(shí)升高導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)丙二酰輔酶A的前體檸檬酸堆積,抑制肉毒堿酯酰轉(zhuǎn)移酶1活性,引起細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)鏈脂肪酸酰基輔酶A堆積，并通過(guò)ATP敏感的鉀通道、蛋白激酶C、解偶聯(lián)蛋白2等引起慢性毒性反應(yīng)型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療27脂毒性發(fā)生機(jī)制脂肪酸的氧化增加而使得葡萄糖氧化減少 型糖尿病遺傳高脂飲食體力活動(dòng)功能正常的脂肪細(xì)胞缺乏脂肪組織胰島素抵抗FFA脂肪肝肝糖異生、糖輸出糖尿病骨骼肌TG葡萄糖利用胰腺TG沉積細(xì)胞凋亡胰島素分泌缺陷胰島素抵抗異位脂肪沉積型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療28遺傳高脂飲食體力活動(dòng)功能正常的脂肪細(xì)胞缺乏FFA脂肪肝糖游離脂肪酸對(duì)細(xì)胞的影響影響糖脂代謝關(guān)鍵酶活性或相應(yīng)基因表達(dá)水平F

16、FA影響胰島素原基因表達(dá)細(xì)胞氧化磷酸化解偶聯(lián)，抑制胰島素分泌胰腺內(nèi)TG細(xì)胞凋亡型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療29游離脂肪酸對(duì)細(xì)胞的影響影響糖脂代謝關(guān)鍵酶活性或相應(yīng)基因表達(dá) 在有型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中，血漿游離脂肪酸升高天即出現(xiàn)胰島素分泌受損04080120160血漿胰島素 (uU/ml)-20020406080100120時(shí)間 (min.)Data #2輸入TG(FFA升高)輸入鹽水(對(duì)照)+125 mg 高血糖鉗夾1 階段 2階段 型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療30 在有型糖尿病家族史但未患糖尿病的易患人群中FFA促進(jìn)-細(xì)胞凋亡 Trends Endocrinol Metab. 19

17、98;7:276-282FFATG酯化作用氧化作用NO-細(xì)胞凋亡FFAiNOS型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療31FFA促進(jìn)-細(xì)胞凋亡 Trends Endocrinol 胰島素強(qiáng)化治療保護(hù)LADA患者的胰島功能確診LADA病人70例，隨訪6年隨機(jī)分為胰島素強(qiáng)化組和非胰島素治療組治療開(kāi)始兩組OGTT 0、0.5、1、2、3h各時(shí)點(diǎn)C肽水平無(wú)差異在第2、4、6年OGTT測(cè)C肽檢查胰島功能在第2、4年，胰島素強(qiáng)化組OGTT各時(shí)點(diǎn)C肽水平明顯高于發(fā)病時(shí)，第6年也不低于處發(fā)病時(shí)。非胰島素治療組在4年后OGTT各時(shí)點(diǎn)C肽水平明顯低于發(fā)病時(shí)每次OGTT各時(shí)點(diǎn)C肽水平胰島素強(qiáng)化組均明顯高于非胰島素治療組中國(guó)糖尿病

18、雜志，2003，11（3）型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療32胰島素強(qiáng)化治療保護(hù)LADA患者的胰島功能確診LADA病人7初診的2型糖尿病胰島素強(qiáng)化治療初診2型糖尿病22例，血糖F12mmol/L, 2h14mmol/L，HbA1C10.0%CSII治療2周，血糖F7.8mmol/L，2h11.1mmol/L須口服非 促胰島素分泌劑的抗糖尿病藥。中國(guó)糖尿病雜志，2003，1型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療33初診的2型糖尿病胰島素強(qiáng)化治療初診2型糖尿病22例，血糖F胰島素強(qiáng)化治療改善胰島功能機(jī)理 糖毒性 脂毒性胰島素 細(xì)胞功能改善胰島素抵抗型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療34胰島素強(qiáng)化治療改善胰島功能機(jī)理 糖毒性

19、 脂毒性胰島2型糖尿病胰島素生理性治療方案恢復(fù)胰島素早期分泌模擬正常人生理性胰島素分泌模式三餐前注射短效胰島素睡前NPH胰島素泵型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療352型糖尿病胰島素生理性治療方案恢復(fù)胰島素早期分泌型糖尿病早期胰島素治療方案早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00） 早餐 上午 下午 夜間 NR NR NR Glargine型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療36胰島素治療方案早餐 午餐 胰島素強(qiáng)化治療方案早餐 午餐 晚餐 睡前（12：00） 早餐 午餐 上午 下午 夜間R R R NPH NPH型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療37胰島素強(qiáng)化治療方案早餐 午餐 胰島素泵強(qiáng)化治療型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療38

20、胰島素泵強(qiáng)化治療型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療38胰島素泵用量計(jì)算方法用泵前總量用泵總量基礎(chǔ)量餐前量每小時(shí)基礎(chǔ)量早中晚75%50%50%1/241/31/31/380%型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療39胰島素泵用量計(jì)算方法用泵前總量用泵總量基礎(chǔ)量餐前量每小時(shí)基礎(chǔ)胰島素治療的方式早期強(qiáng)化治療短期治療長(zhǎng)期胰島素口服藥配合治療胰島素替代治療胰島素靜脈治療型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療40胰島素治療的方式早期強(qiáng)化治療型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療40應(yīng)激性高血糖時(shí)胰島素的使用型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療41應(yīng)激性高血糖時(shí)胰島素的使用型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療41心血管疾病患者高血糖的原因應(yīng)激性高血糖既往無(wú)糖尿病史，在心

21、梗等應(yīng)激條件下發(fā)生的急性高血糖合并糖尿病，病程較長(zhǎng)，已經(jīng)出現(xiàn)B細(xì)胞功能衰竭而發(fā)生的慢性高血糖型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療42心血管疾病患者高血糖的原因應(yīng)激性高血糖型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化應(yīng)激性高血糖無(wú)論有無(wú)糖尿病史，應(yīng)激條件下隨機(jī)血糖11.1mmol/l即應(yīng)該開(kāi)始胰島素治療型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療43應(yīng)激性高血糖無(wú)論有無(wú)糖尿病史，應(yīng)激條件下隨機(jī)血糖11.1m應(yīng)激性高血糖禁食狀態(tài)靜脈滴注速效胰島素類(lèi)似物或短效人胰島素起始劑量0.1 IU/Kg/h，每小時(shí)監(jiān)測(cè)血糖，如果1小時(shí)內(nèi)血糖無(wú)變化，下一小時(shí)的胰島素劑量倍增血糖控制目標(biāo)：710（mmol/l）型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療44應(yīng)激性高血糖禁食狀態(tài)靜

22、脈滴注速效胰島素類(lèi)似物或短效人胰島 注意高血糖狀態(tài)下機(jī)體對(duì)胰島素往往不敏感，初始胰島素需要量較大一旦血糖降低到10mmol/l左右，機(jī)體的胰島素敏感型會(huì)突然增加（消除了高糖毒性），此時(shí)需要密切監(jiān)測(cè)血糖，胰島素輸注量可能需要快速下降型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療45 注意高血糖狀態(tài)下機(jī)體對(duì)胰島素往往不敏感，初始胰島素需要應(yīng)激狀態(tài)可進(jìn)餐胰島素強(qiáng)化治療三餐前立即注射速效胰島素類(lèi)似物+ 睡前NPH或三餐前30分鐘注射短效人胰島素+ 睡前NPH型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療46應(yīng)激狀態(tài)可進(jìn)餐胰島素強(qiáng)化治療型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療4胰島素治療的方式早期強(qiáng)化治療短期治療長(zhǎng)期胰島素口服藥配合補(bǔ)充治療胰島素替代治療胰

23、島素靜脈治療型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療47胰島素治療的方式早期強(qiáng)化治療型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療47口服降糖藥原發(fā)失效(無(wú)效)指發(fā)生在開(kāi)始治療的第一個(gè)月內(nèi)糖尿病未能得到控制由于殘存 的 細(xì)胞在OHA作用下仍不能產(chǎn)生足夠的胰島素型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療48口服降糖藥原發(fā)失效(無(wú)效)指發(fā)生在開(kāi)始治療的第一個(gè)月內(nèi)糖尿病口服降糖藥繼發(fā)失效指開(kāi)始治療控制有效一年以上，以后發(fā)生控制失效達(dá)3個(gè)月以上原因：- 肝葡萄糖輸出 ( 26.1% )胰島素抵抗 ( 17.3% ) 細(xì)胞功能惡化 ( 12.6% ) 原因不明 ( 44% )型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療49口服降糖藥繼發(fā)失效指開(kāi)始治療控制有效一年以上，以

24、后發(fā)生控制失口服降糖藥失效標(biāo)準(zhǔn)目前普遍接受的失效標(biāo)準(zhǔn)是：FBG 10 mmol/LHbA1c 9.5 %型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療50口服降糖藥失效標(biāo)準(zhǔn)目前普遍接受的失效標(biāo)準(zhǔn)是：型糖尿病早期胰島口 服 降 糖 藥 物 失 效 -糖 尿 病 進(jìn) 展 的 結(jié) 果 每 年 大 約 有 10% 的 2 型 糖 尿 病 患 者 出 現(xiàn) 繼 發(fā) 失 效糖 尿 病 病 程 為 5 年 時(shí) ， 50% 2 型 糖 尿 病 需 用 胰 島 素糖 尿 病 病 程 為 15 年 時(shí) ， 60% 2 型 糖 尿 病 需 用 胰 島 素 -細(xì) 胞 功 能 衰 竭 后 ， 任 何 口 服 降 糖 藥 物 均 無(wú) 法 維

25、持 血 糖 控 制 型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療51口 服 降 糖 藥 物 失 效 -糖 尿 病 每 年 大 約胰島素和口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用的理論基礎(chǔ)口服藥主要和輔助的作用仍然得到發(fā)揮內(nèi)源胰島素仍可直接進(jìn)入肝臟起作用節(jié)省外源性胰島素降低醫(yī)源性高胰島素血癥減少胰島素的副作用如體重增加、心血管并發(fā)癥等低血糖危險(xiǎn)性減低型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療52胰島素和口服降糖藥聯(lián)合應(yīng)用的理論基礎(chǔ)口服藥主要和輔助的作用仍胰島素治療對(duì)2型糖尿病患者的積極作用矯正胰島素不足改善胰島素敏感性改善內(nèi)源性胰島素分泌抑制夜間過(guò)高的肝臟葡萄糖輸出降低葡萄糖對(duì) -細(xì)胞的毒性作用型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療53胰島素治療對(duì)2型糖尿病患者

26、的積極作用矯正胰島素不足型糖尿病早胰島素治療的方式早期強(qiáng)化治療短期治療長(zhǎng)期胰島素口服藥配合補(bǔ)充治療胰島素替代治療胰島素靜脈治療型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療54胰島素治療的方式早期強(qiáng)化治療型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療54胰島素和口服降糖藥的聯(lián)合治療磺脲類(lèi) 雙胍類(lèi)諾和龍 噻唑烷二酮類(lèi)-糖苷酶抑制劑 胰島素型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療55胰島素和口服降糖藥的聯(lián)合治療磺脲類(lèi) 睡前胰島素劑量的確定初始劑量0.2u/kg;檢測(cè)空腹血糖3天后調(diào)整胰島素劑量,每次增減24u目標(biāo):控制空腹血糖在48mmol/L如控制不佳,改為每日2次胰島素強(qiáng)調(diào)個(gè)體化 引自亞太地區(qū)2型糖尿病政策組 2型糖尿病實(shí)用目標(biāo)和治療型糖尿病早期

27、胰島素強(qiáng)化治療56睡前胰島素劑量的確定初始劑量0.2u/kg;型糖尿病早期胰島聯(lián)合療法治療2型糖尿病的評(píng)價(jià)口服降糖藥加睡前胰島素（NPH）或甘精胰島素（長(zhǎng)秀霖）一天一次注射無(wú)需住院治療小劑量 414u血漿胰島素升高輕微體重增加輕微降低空腹血糖，加強(qiáng)口服藥療效型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療57聯(lián)合療法治療2型糖尿病的評(píng)價(jià)口服降糖藥加睡前胰島素（NPH）NPH在臨床應(yīng)用中的局陷有明顯峰值持續(xù)時(shí)間短 -不足24h病人注射2次低血糖FBG升高血糖波動(dòng)大型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療58NPH在臨床應(yīng)用中的局陷有明顯峰值病人注射2次低血糖FBG升甘精胰島素比NPH更好地降低空腹血糖 =0.80，P=0.002m

28、mol/l甘精胰島素組與NPH組4周治療后空腹血糖的比較 Ref：Pieber TR, et al. Efficacy and safety of HOE 901 versus NPH insulin in patients with type 1 diabetes. Diabetes Care. 2000; 23(2):157-62 型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療59甘精胰島素比NPH更好地降低空腹血糖 =0.80，P=0.同時(shí)達(dá)標(biāo)，甘精胰島素低血糖危險(xiǎn)更少Ref：Yki-Jarvinen H, et al. Diabetes 2003; 52(Suppl 1): A149 Abstract 6

29、42-P.2型糖尿病NPH甘精胰島素夜間低血糖發(fā)生率(事件數(shù)/100 患者-年)A1C (%)相同的低血糖危險(xiǎn)，甘精胰島素血糖控制得更好型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療60同時(shí)達(dá)標(biāo)，甘精胰島素低血糖危險(xiǎn)更少Ref：Yki-Jarvi胰島素治療的方式早期強(qiáng)化治療短期治療長(zhǎng)期胰島素口服藥配合治療胰島素替代治療胰島素靜脈治療型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療61胰島素治療的方式早期強(qiáng)化治療型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療61胰島素替代治療理由口服降糖藥失效（原發(fā)性失效及繼發(fā)性失效）,補(bǔ)充治療血糖仍不能達(dá)標(biāo)胰島B細(xì)胞胰島素分泌的進(jìn)行性減退血糖控制需更嚴(yán)格出現(xiàn)口服降糖藥使用的禁忌證或不能耐受口服藥治療出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥型糖尿病

30、早期胰島素強(qiáng)化治療62胰島素替代治療理由型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療62 替代治療 停用口服降糖 藥物，改為胰島素替代:兩次早晚餐前預(yù)混胰島素 三次注射法 R，R，R+N 四次注射法 R，R，R，N或 R+N，R，R，N 基礎(chǔ)胰島素作用抑制餐前、夜間的肝糖產(chǎn)生抑制脂肪分解、酮體產(chǎn)生型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療63 替代治療型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療63胰島素的劑量調(diào)整原則 1.從小劑量開(kāi)始：初始劑量一般為每天每公斤體重0.2U,范圍為10-20U。 2.避免發(fā)生低血糖：每3-4天根據(jù)血糖調(diào)整一次胰島素用量，每次調(diào)幅每天2-4U。 3.減少胰島素的注射次數(shù)：最常用30R預(yù)混胰島素早晚餐前半小時(shí)皮下注

31、射。特殊情況下也可每天注射3-4次，如中餐后血糖高者，可采用早晚餐前半小時(shí)注射30R預(yù)混胰島素，中餐前用少量短效胰島素，或三餐前用短效胰島素，若空腹血糖高，可在睡前加一次中效胰島素。 4.減少胰島素用量：肥胖或胰島素用量過(guò)大（每天胰島素用量40U），可加用雙胍類(lèi)或糖苷酶抑制劑或胰島素增敏劑甚至磺脲類(lèi)。型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療64胰島素的劑量調(diào)整原則型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療64影響劑量的因素 內(nèi)因 1. 1型糖尿病，對(duì)外源性胰島素敏感， 補(bǔ)充生理量胰島素即可滿(mǎn)足需要。 有的蜜月期，所需劑量可明顯減少。 2. 2型糖尿病, 在感染等應(yīng)激情況時(shí)， 有胰島素抵抗，需量較多。型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治

32、療65影響劑量的因素 內(nèi)因型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療65 3. 肥胖的2型糖尿病者，肥大脂肪細(xì)胞 受體對(duì)胰島素不敏感，需較多胰島素。 4. 動(dòng)物胰島素可產(chǎn)生抗體。5. 孕婦早期，早孕反應(yīng)嘔吐和進(jìn)食少， 胰島素需量少。中期胎盤(pán)多種激素拮抗 胰島素，需量增加。分娩要減量或停藥。型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療66 3. 肥胖的2型糖尿病者，肥大脂肪細(xì)胞型糖尿病早期胰 6. 肝腎功能損壞，對(duì)胰島素滅活下降， 胰島素用量減少。 7. 高血糖毒性，使開(kāi)始胰島素用量增 加，以后減少。 8. 黎明現(xiàn)象，血皮質(zhì)醇、生長(zhǎng)激素等 分泌，使空腹血糖升高。 9. Somogyi現(xiàn)象，低血糖后反應(yīng)性高 血糖，胰島素用量不增反

33、減。型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療67 6. 肝腎功能損壞，對(duì)胰島素滅活下降，型糖尿病早期胰島 外因 1. 精神因素：精神刺激后，T3T4升 高，肝糖輸出增加，導(dǎo)致胰島素用量增加。 2. 運(yùn)動(dòng)：下肢運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)胰島素吸收，運(yùn)動(dòng) 促進(jìn)糖利用。 3. 進(jìn)食時(shí)間、數(shù)量及質(zhì)量。 4. 藥物：升高血糖：糖皮質(zhì)激素、避孕藥、利 尿劑、苯妥英鈉、煙酸、消炎痛、異煙肼。 降低血糖：乙醇、他巴唑、心得安、磺胺類(lèi)型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療68 外因 1. 精神因素：精神刺激后，T3T4升型藥用胰島素種類(lèi) 動(dòng)物胰島素 豬胰島素 牛胰島素 人胰島素 半生物合成人胰島素 基因重組人胰島素 胰島素類(lèi)似物型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治

34、療69藥用胰島素種類(lèi) 動(dòng)物胰島素型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療69動(dòng)物胰島素的副作用免疫反應(yīng)胰島素耐藥高血糖、低血糖反復(fù)發(fā)生型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療70動(dòng)物胰島素的副作用免疫反應(yīng)型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療70胰島素按作用時(shí)間分類(lèi)超短效速效胰島素類(lèi)似物： Aspart, Lispro短效胰島素可溶性胰島素: Actrapid中等起效鋅或魚(yú)精蛋白懸濁液， NPH長(zhǎng)效胰島素鋅懸濁液: PZI長(zhǎng)效胰島素類(lèi)似物 : Detemir，Glagin型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療71胰島素按作用時(shí)間分類(lèi)超短效型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療71預(yù)混胰島素諾和靈 甘舒霖30R的特點(diǎn) 30中性可溶性人胰島素與70中性低精蛋白

35、鋅人胰島素預(yù)先混合 中性酸堿度 單組分純度型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療72預(yù)混胰島素諾和靈 針對(duì)餐后高血糖您有了更多的選擇 對(duì)需要更良好控制餐后高血糖的患者，諾和諾德公司為您提供了含有更多短效胰島素的諾和靈 甘舒霖 50R。型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療73針對(duì)餐后高血糖您有了更多的選擇 對(duì)需要更良好控制生理性胰島素分泌曲線:基礎(chǔ)胰島素分泌餐時(shí)相關(guān)的峰值生理胰島素曲線可溶性人胰島素缺乏正常胰島素的峰值可溶人胰島素人胰島素30R不能滿(mǎn)足正常胰島素的需要 人胰島素 30R中效胰島素可以提供基礎(chǔ)的胰島素NPH 雙相胰島素的概念-人胰島素30R 型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療74生理性胰島素分泌曲線:生理胰島素

36、曲線可溶性人胰島素缺乏正常胰雙時(shí)相預(yù)混胰島素治療方案探討兩次注射/日兩次預(yù)混胰島素優(yōu)點(diǎn)：簡(jiǎn)單型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療75雙時(shí)相預(yù)混胰島素治療方案探討兩次注射/日型糖尿病早期胰島素 口服藥失效的患者，繼續(xù)服用多種口服藥，開(kāi)銷(xiāo)大， 血糖控制差。 持續(xù)的高血糖會(huì)導(dǎo)致各種臟器嚴(yán)重的并發(fā)癥，從而增 加患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 轉(zhuǎn)用預(yù)混型胰島素，血糖控制好，防止并發(fā)癥 的發(fā)生發(fā)展，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)對(duì)口服藥失效的患者來(lái)說(shuō)：預(yù)混型胰島素使用經(jīng)濟(jì)，減輕患者負(fù)擔(dān)型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療76 口服藥失效的患者，繼續(xù)服用多種口服藥，開(kāi)銷(xiāo)大， 對(duì)口服藥對(duì)口服藥失效的患者來(lái)說(shuō)：預(yù)混型胰島素治療方案簡(jiǎn)單上午下午傍晚睡時(shí)早

37、餐 午餐 晚餐 宵夜型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療77對(duì)口服藥失效的患者來(lái)說(shuō)：上午下午傍晚睡時(shí)早餐 注 意糖尿病患者的急性代謝紊亂期糖尿病患者在感染、手術(shù)、外傷或應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，不宜使用預(yù)混型胰島素型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療78注 意糖尿病患者的急性代謝紊亂期型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化類(lèi)型 價(jià)格諾和靈30R 75.5元 甘舒霖30R（國(guó)產(chǎn)）55.1元諾和靈50R 75.5元 甘舒霖50R（國(guó)產(chǎn)） 55.1元諾和銳30（門(mén)冬胰島素30）115元型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療79類(lèi)型 價(jià)格諾和靈30R 75.5元 甘舒霖30R（國(guó)型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療80型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療80預(yù)混胰島素類(lèi)似物諾和銳3

38、0雙相門(mén)冬胰島素30%門(mén)冬胰島素70%精蛋白結(jié)合的結(jié)晶門(mén)冬胰島素型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療81預(yù)混胰島素類(lèi)似物諾和銳30雙相門(mén)冬胰島素型糖尿病早期胰門(mén)冬胰島素吸收迅速，控制餐后高血糖雙相胰島素類(lèi)似物諾和銳30精蛋白結(jié)晶門(mén)冬胰島素提供基礎(chǔ)胰島素水平更接近生理性胰島素分泌模式生理性胰島素分泌模式門(mén)冬胰島素精蛋白結(jié)晶門(mén)冬胰島素NovoMix 30型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療82門(mén)冬胰島素吸收迅速，控制餐后高血糖雙相胰島素類(lèi)似物諾和銳諾和銳30的藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)特點(diǎn)吸收快-較人胰島素30R起效快50%峰值高-較人胰島素30R高50%具有更快更強(qiáng)的降糖作用與人胰島素30R相比基礎(chǔ)胰島素作用時(shí)間相似預(yù)混胰

39、島素類(lèi)似物諾和銳30仍保持了門(mén)冬胰島素更快更強(qiáng)的特點(diǎn)Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm 2000;56:399403Weyer C et al. Diabetes Care 1997;10:16121614型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療83諾和銳30的藥代動(dòng)力學(xué)與藥效學(xué)特點(diǎn)吸收快-較人胰島素3諾和銳30提供了更靈活的注射方式餐后血糖控制優(yōu)于人胰島素30R任何時(shí)間注射即使進(jìn)餐后15分鐘注射諾和銳30餐后血糖仍與餐前15分鐘或餐前立即注射人胰島素30R的血糖水平相當(dāng)在注射時(shí)間上提供了更大的靈活性有可能根據(jù)進(jìn)餐量決定胰島素注射劑量 Kapitza C et al. Di

40、abet Med 2004;21(5):500-1型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療84諾和銳30提供了更靈活的注射方式餐后血糖控制優(yōu)于人胰島素3胰島素劑量調(diào)整初診病人：每天1014u開(kāi)始，以后依據(jù)三餐前、睡前血糖調(diào)整，每天每次增加48u，直至血糖達(dá)標(biāo)。若已口服磺脲類(lèi)降糖藥，一般按每片藥相當(dāng)于56u胰島素，同時(shí)結(jié)合血糖水平選擇開(kāi)始劑量，以后依據(jù)三餐前、睡前血糖調(diào)整，每天每次增加48u，直至血糖達(dá)標(biāo)。型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療85胰島素劑量調(diào)整初診病人：每天1014u開(kāi)始，以后依據(jù)三餐前注射部位-皮下腹部- 吸收最快上臂大腿臀部- 吸收最慢*注意經(jīng)常更換注射部位型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療86注射部位-皮下腹部- 吸收最快型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療86胰島素治療的不良反應(yīng)常見(jiàn)低血糖反應(yīng)胰島素性水腫（46周）眼屈光不正2型肥胖病人體重增加罕見(jiàn)皮下脂肪萎縮或肥大胰島素過(guò)敏胰島素耐藥型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化治療87胰島素治療的不良反應(yīng)常見(jiàn)型糖尿病早期胰島素強(qiáng)化