1、糖尿病治療新進(jìn)展糖尿病治療新進(jìn)展糖尿病治療新進(jìn)展糖尿病治療新進(jìn)展內(nèi)容血糖達(dá)標(biāo)的意義中國(guó)糖尿病治療現(xiàn)狀艾塞那肽治療糖尿病的理論基礎(chǔ)臨床實(shí)踐中的GLP-1治療糖尿病治療新進(jìn)展內(nèi)容血糖達(dá)標(biāo)的意義糖尿病治療新進(jìn)展UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405412.UKPDS 35 HbA1c每降低1%的收益 p0.0001p=0.016p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001相對(duì)危險(xiǎn)下降 ( %) At 7.5 to 7.5% (38.6%)6.5% (11.5%)糖尿病治療新進(jìn)展國(guó)外醫(yī)學(xué)，內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè), May 2005, Vol 25,01020304050607080

2、Individuals achievingtreatment goals (%) HbA1c 6.5%Total cholesterol 175 mg/dLTriglycerides 150 mg/dLSystolic BP 130 mmHgDiastolic BP102cm 女88cm 腹圍-中國(guó)：男90cm 女80cmUSA data from Earl S.et al.JAMA2002；287：356-359China data from Dongfeng Gu,et al. Lancet 2005; 365: 1398405糖尿病治療新進(jìn)展中美糖尿病患者腹型肥胖的差異腹型肥胖標(biāo)準(zhǔn)：US

3、A data 中美糖尿病患者代謝綜合征發(fā)病率差異35-44 45-54 55-64 65-74USA data from Earl S.et al.JAMA2002；287：356-359China data from Dongfeng Gu,et al. Lancet 2005; 365: 1398405注：代謝綜合征均采用 ATP 標(biāo)準(zhǔn)年齡(歲)年齡(歲)患者（%）患者（%）5045403530252015105020-2930-3940-4950-5960-69708.49.410.517.711.328.010.428.6MenWomen50454035302520151050MenW

4、omen糖尿病治療新進(jìn)展中美糖尿病患者代謝綜合征發(fā)病率差異35-44 45-不同人種：胰島素抵抗、胰島功能差異Torrens JI ,et al.Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):354-61糖尿病治療新進(jìn)展不同人種：胰島素抵抗、胰島功能差異Torrens JI ,e非西班牙裔白人非洲裔美國(guó)人拉丁裔美國(guó)人華裔美國(guó)人日裔美國(guó)人樣本數(shù)1359746218210255平均年齡46 2.746 2.746 2.846 2.747 2.7平均BMIkg/m227.36.530.87.028.75.623.13.822.83.6平均腹圍8415911587137710739Tor

5、rens JI,et al. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):354-61被調(diào)查樣本信息糖尿病治療新進(jìn)展非西班牙裔白人非洲裔美國(guó)人拉丁裔美國(guó)人華裔日裔樣本數(shù)1359亞裔、日裔美國(guó)人胰島素抵抗程度顯著低于其他人種Torrens JI, et al. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):354-61華裔、日裔美國(guó)人的胰島素抵抗程度顯著低于其他人種校正腹圍、血糖、甘油三酯、居住地等因素后糖尿病治療新進(jìn)展亞裔、日裔美國(guó)人胰島素抵抗程度顯著低于其他人種Torren華裔、日裔美國(guó)人細(xì)胞功能低于其他人種華裔、日裔美國(guó)人的細(xì)胞功能低于其他人種校正腹圍、血糖、

6、甘油三酯、居住地等因素后Torrens JI, et al. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):354-61糖尿病治療新進(jìn)展華裔、日裔美國(guó)人細(xì)胞功能低于其他人種華裔、日裔美國(guó)人的細(xì)針對(duì)不同人種T2DM糖尿病發(fā)病機(jī)制的治療策略非洲裔美國(guó)人：起始治療的目標(biāo)改善胰島素抵抗日裔/華裔美國(guó)人：起始治療就需要針對(duì)細(xì)胞功能缺陷和胰島素作用障礙兩個(gè)方面 Torrens JI, et al. Diabetes Care. 2004 Feb;27(2):354-61糖尿病治療新進(jìn)展針對(duì)不同人種T2DM糖尿病發(fā)病機(jī)制的治療策略非洲裔美國(guó)人：中國(guó)T2DM理想的治療模式HbA1c糾正胰島素作用

7、障礙改善細(xì)胞功能糖尿病治療新進(jìn)展中國(guó)T2DM理想的治療模式HbA1c糾正胰島素改善細(xì)胞糖尿如何改善細(xì)胞功能？胰島素早(1)相分泌與細(xì)胞功能的關(guān)系糖尿病治療新進(jìn)展如何改善細(xì)胞功能？胰島素早(1)相分泌與細(xì)胞功能的關(guān)系糖空腹血糖達(dá)正常值的上限1相分泌受損細(xì)胞功能隨空腹血糖升高而降低當(dāng)空腹血糖達(dá)5.0- 5.4mmol/L，1相分泌受損I. F. Godsland, et al. Diabetologia 2004; 47: 11571166.餐后血糖(mmol/l) IVGTT第一階段胰島素分泌(pmol.10-3)20251510504.75-5.00-5.25-5.50-5.75-6.00-6

8、.25-7.00NGIFG糖尿病治療新進(jìn)展空腹血糖達(dá)正常值的上限1相分泌受損細(xì)胞功能隨空腹血糖升高而餐后2h血糖達(dá)正常值上限 早相分泌受損*p0.0001M. E. Pich. et al. Diabetologia 2005; 48: 732740.30min胰島素/30min血糖100.080.060.040.020.0*5.65.6-7.87.8-11.1餐后2小時(shí)血糖(mmol/L)正常餐后血糖低限正常餐后血糖上限IGT糖尿病治療新進(jìn)展餐后2h血糖達(dá)正常值上限 早相分泌受損*p70%GI55%楊月欣，食物血糖生成指數(shù)，ISBN：7810715607糖尿病治療新進(jìn)展中國(guó)與西方膳食中碳水化

9、合物組分GI(食物血糖生成指數(shù))的差中國(guó)T2DM需要關(guān)注餐后血糖升幅王先令，陸菊明等。中華醫(yī)學(xué)雜志2006年3月14日第86卷第10期最大血糖升幅(mmol/L)54321NGTIGT新診斷T2DM01.72.25.0糖尿病治療新進(jìn)展中國(guó)T2DM需要關(guān)注餐后血糖升幅王先令，陸菊明等。中華醫(yī)學(xué)雜降糖方案應(yīng)該兼顧FPG/PPG改善胰島素分泌缺陷(早相胰島素分泌)抑制空腹、餐后肝糖輸出減輕胰島素抵抗糖尿病治療新進(jìn)展降糖方案應(yīng)該兼顧FPG/PPG改善胰島素分泌缺陷(早相胰島素中國(guó)T2DM血糖控制的理想模式中國(guó)膳食結(jié)構(gòu)與西方的差異高GI碳水化合物(1/2)+蛋白質(zhì)/脂肪(1/2)中國(guó)2型糖尿病發(fā)病機(jī)制分

10、泌功能缺陷+INS作用障礙FPGPPG糖尿病治療新進(jìn)展中國(guó)T2DM血糖控制的理想模式中國(guó)膳食結(jié)構(gòu)與西方的差異中國(guó)2小 結(jié)針對(duì)中國(guó)T2DM患者的聯(lián)合方案應(yīng)兼顧細(xì)胞分泌缺陷和胰島素作用障礙HbA1c的達(dá)標(biāo)應(yīng)兼顧PPG和FPG達(dá)標(biāo)，并且血糖波動(dòng)足夠小糖尿病治療新進(jìn)展小 結(jié)針對(duì)中國(guó)T2DM患者的聯(lián)合方案應(yīng)兼顧細(xì)胞分泌缺艾塞那肽 (Exendin-4)人工合成的赫拉毒蜥唾液中的一種蛋白質(zhì)與人GLP-1約有50的同源性體外試驗(yàn)中與人 細(xì)胞表面GLP-1受體結(jié)合,對(duì)GLP-1受體的激活作用至少和GLP-1相近能抵抗DPP-4降解滅活作用艾塞那肽: 一種腸促胰島素分泌激素?cái)M似物人GLP-1糖尿病治療新進(jìn)展艾塞

11、那肽 (Exendin-4)艾塞那肽: 一種腸促胰島素分艾塞那肽的糖調(diào)節(jié)作用 糖尿病治療新進(jìn)展艾塞那肽的糖調(diào)節(jié)作用 糖尿病治療新進(jìn)展43GLP-1 在人體中的作用促進(jìn)飽感降低食欲細(xì)胞:增強(qiáng)葡萄糖依賴的胰島素分泌肝臟: 胰高糖素水平下降減少肝糖輸出細(xì)胞:減少餐后胰高糖素分泌胃: 幫助調(diào)節(jié)胃排空Adapted from Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520; Adapted from Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422; Adapted from Nauck MA,

12、et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553; Adapted from Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌降低細(xì)胞負(fù)荷增加細(xì)胞反應(yīng)糖尿病治療新進(jìn)展43GLP-1 在人體中的作用促進(jìn)飽感細(xì)胞:增強(qiáng)葡萄糖依GLP-1在人體中的其它潛在作用肌肉/脂肪組織:葡萄糖攝取及貯存Adapted from Baggio LL, Drucker DJ. Gastroenterology. 2007;132:2131-2157.心臟 心臟保護(hù)心功能糖尿病治療新進(jìn)展GLP-1在人體中的其它潛在作用肌肉/脂肪組織:Ada

13、pte目前以GLP-1為基礎(chǔ)改善血糖控制的治療方案GLP-1在體內(nèi)會(huì)被快速滅活1清除半衰期2 分鐘在體內(nèi)DPP-4快速降解2型糖尿病患者中, GLP-1水平下降以GLP-1為基礎(chǔ)改善血糖控制的治療方案延長(zhǎng)內(nèi)源性GLP-1活性的藥物 1 DPP-4 抑制劑可能有與其它與免疫系統(tǒng)相關(guān)的副作用GLP-1 受體激動(dòng)劑1,2不被DPP-4降解的GLP-1衍生物GLP-1 類似物, 與白蛋白結(jié)合的GLP-1能模擬GLP-1的糖代謝調(diào)節(jié)作用的新的肽類百泌達(dá)1. Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003;26:2929-2940. 2. Baggio LL, et al.

14、Diabetes. 2004;53:2492-2500. 糖尿病治療新進(jìn)展目前以GLP-1為基礎(chǔ)改善血糖控制的治療方案GLP-1在體內(nèi)艾塞那肽降低2型糖尿病患者空腹血糖安慰劑艾塞那肽 0.05 g/kg艾塞那肽 0.10 g/kgMean (SE); N = 12; p.0001 for glucose; p.001 for insulin.Adapted from Kolterman OG, et al. Synthetic exendin-4 (exenatide) significantly reduces postprandial and fasting plasma glucose

15、in subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3082-3089. Copyright 2003, The Endocrine Society.血清胰島素濃度 (pmol/L)時(shí)間(小時(shí))血漿葡萄糖濃度(mmol/L)皮下注射血清胰島素空腹血糖時(shí)間 (小時(shí))02468571012689110246805090150200皮下注射糖尿病治療新進(jìn)展艾塞那肽降低2型糖尿病患者空腹血糖安慰劑Mean (SE);安慰劑艾塞那肽降低2型糖尿病患者餐后高血糖時(shí)間 (min)時(shí)間 (min)餐后血糖 (mmol/L)艾塞那

16、肽進(jìn)餐第一天基線Mean (SE); N = 109; p.004.Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003;26:2370-2377. Reprinted with permission from The American Diabetes Association.681012141618-300306090120150180210240進(jìn)餐681012141618-300306090120150180210240安慰劑對(duì)照組安慰劑治療組艾塞那肽糖尿病治療新進(jìn)展安慰劑艾塞那肽降低2型糖尿病患者餐后高血糖時(shí)間 (min)時(shí)艾塞那肽減少2型糖尿病患者 細(xì)胞負(fù)荷

17、N = 20; Mean (SE).Adapted from Kolterman OG, et al. Synthetic exendin-4 (exenatide) significantly reduces postprandial and fasting plasma glucose in subjects with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3082-3089. Copyright 2003, The Endocrine Society.血胰高糖素 (ng/L)時(shí)間 (min)進(jìn)餐艾塞那肽/安慰劑血糖 (mmol

18、/L)時(shí)間 (min)安慰劑艾塞那肽 0.10 g/kg進(jìn)餐0120180605010015020002006012018024030010515艾塞那肽/安慰劑糖尿病治療新進(jìn)展艾塞那肽減少2型糖尿病患者 細(xì)胞負(fù)荷N = 20; MeaN = 217; Mean SE; Reductions from baseline to Wk 12 were sustained to Wk 156 (P0.0001); A1C, glycosylated hemoglobin A1C; CI, confidence interval.Adapted from Klonoff DC, et al. Curr

19、 Med Res Opin. 2008;24:275-286.艾塞那肽可持續(xù)降低HbA1c：3年研究完成者基線 A1C: 8.2% 0.1%安慰劑對(duì)照研究開放標(biāo)簽非對(duì)照延長(zhǎng)期研究156周-1.0% (95% CI: -1.1% to -0.8%)Treatment (week)A1C (%)糖尿病治療新進(jìn)展N = 217; Mean SE; ReductionsMean (SE); N=25.Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5991-5997. Copyright 2005, The Endocrine Society.2型糖尿

20、病患者中短時(shí)間輸注艾塞那肽可恢復(fù)1相胰島素分泌正常人, 安慰劑2型糖尿病, 安慰劑2型糖尿病, 艾塞那肽Exenatide versus HealthyExenatide versus Placebop=.0002p=.0002p=.0029Time (min)Insulin Secretion (pmolkg-1min-1)Exenatide increased AUC0-10 min and AUC10-120 min of insulin and C-peptide by 180% to 310% 糖尿病治療新進(jìn)展Mean (SE); N=25.2型糖尿病患者中短時(shí)間輸注艾艾塞那肽可劑量

21、依賴地延緩胃排空 安慰劑5 g 艾塞那肽 BID10 g 艾塞那肽 BIDT50: 半排空時(shí)間 (min)固體食物液體食物L(fēng)east Squares Geometric Means shown.*p.01 vs placebo.Linnebjerg H, et al. Diabetes. 2006;55(Suppl 1):A28 Abstract 116-OR.*糖尿病治療新進(jìn)展艾塞那肽可劑量依賴地延緩胃排空 安慰劑T50: 半排空時(shí)間 艾塞那肽降低平均熱量攝入和基線相比熱量攝入變化(kcal)1Patients with T2D; Evaluable ad lib cohort, n = 2

22、5 for both treatment groups; LS mean SE Standard meals administered at t = 0 min1. Adapted from DeFronzo RA, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24(10)2943-2952.; 2. Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc. 基線平均熱量攝入 2: 1071 kcal艾塞那肽西格列汀P = 0.0227- 134+130-200-1000100200300- 134+130-300糖尿病治療新進(jìn)展艾塞那肽降低平均熱

23、量攝入和基線相比熱量攝入變化(kcal)1艾塞那肽持續(xù)降低體重：3年研究完成者體重變化 (kg)N = 217; Mean SE; Change from baseline to 3 y, P0.0001Adapted from Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286.基線體重: 99.3 1.2 kg156周-5.3 kg (95% CI: -6.0 to -4.5 kg)治療 (周)安慰劑對(duì)照研究開放標(biāo)簽非對(duì)照延長(zhǎng)期研究糖尿病治療新進(jìn)展艾塞那肽持續(xù)降低體重：3年研究完成者體重變化 (kg)基線體2型糖尿病患者中艾塞那肽作用

24、小結(jié)增加1相及2相胰島素反應(yīng)1抑制胰高糖素分泌的不適當(dāng)升高2延緩食物胃排空時(shí)間3降低空腹及餐后血糖4降低24小時(shí)血糖譜53年內(nèi)持續(xù)改善 A1C *,63年內(nèi)持續(xù)降低體重*,6* Open-label uncontrolled extensions of 30-wk placebo-controlled trials1. Fehse F, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:5991-5997; 2. Kolterman OG, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:3082-3089; 3. Linnebje

25、rg H, et al. Regul Pept. 2008 Jul 16. Epub ahead of print; 4. Data on file, Amylin Pharmaceuticals, Inc.; 5. Schwartz SL, et al. Clin Ther. 2008;30:858-867; 6. Klonoff DC, et al. Curr Med Res Opin. 2008;24:275-286.糖尿病治療新進(jìn)展2型糖尿病患者中艾塞那肽作用小結(jié)增加1相及2相胰島素反應(yīng)1*艾塞那肽在2型糖尿病治療中的地位糖尿病治療新進(jìn)展艾塞那肽在2型糖尿病治療中的地位糖尿病治療新進(jìn)展

26、ADA/EASD 關(guān)于2型糖尿病的共識(shí)聲明診斷:生活方式+ 二甲雙胍 生活方式 + 二甲雙胍+ 基礎(chǔ)胰島素 生活方式 + 二甲雙胍+ 磺脲類 生活方式 + 二甲雙胍+ 強(qiáng)化胰島素第一步第二步第三步生活方式 + 二甲雙胍+ 吡格列酮 (無低血糖 /有水腫(心衰)/ 骨丟失)第一級(jí): 有很多尋證醫(yī)學(xué)支持的核心治療第二級(jí): 尋證醫(yī)學(xué)證據(jù)較少的核心治療 生活方式 + 二甲雙胍+ GLP-1 受體激動(dòng)劑 b(無低血糖/可降低體重 /惡心/嘔吐 ) 生活方式 + 二甲雙胍+ 吡格列酮 + 磺脲類 a 生活方式 + 二甲雙胍+ 基礎(chǔ)胰島素CHF = congestive heart failureNatha

27、n DM, et al. Diabetes Care 2009;32:193-203.糖尿病治療新進(jìn)展ADA/EASD 關(guān)于2型糖尿病的共識(shí)聲明診斷: 生活方式 降糖效應(yīng)降糖外效應(yīng)降低HbA1c低血糖風(fēng)險(xiǎn)胰島素分泌能力安全性選擇特殊的糖尿病干預(yù)措施體重改變心血管風(fēng)險(xiǎn)因子安全性耐受性使用方便費(fèi)用See information about hypoglycemia, nausea, or pancreatitis and the Important Safety Information included in this presentation, and the accompanying full Prescribing Information.對(duì)每個(gè)糖尿病患者需選擇合適的治療藥物Nathan DM, et al. Diabetes Care 2009; 32:193-203.糖尿病治療新進(jìn)展降糖效應(yīng)降糖外效應(yīng)降低HbA1c選擇特殊的糖尿病干預(yù)措施體重*當(dāng)艾塞那肽與磺脲類合用時(shí)，會(huì)增高低血糖風(fēng)險(xiǎn)ADA/EASD 治療標(biāo)準(zhǔn)艾塞那肽 HbA1c 控制持續(xù)