1、缺血與再灌注損傷（ischemiareperfusioninjury）缺血與再灌注損傷（ischemiareperfusioni一、問題的提出 缺血是臨床上常見的一種病理過程。缺血一定時間和一定程度會引起組織細胞的損傷。 臨床上處理缺血性損傷的原則是盡早恢復血流，使缺血的組織器官重新得到氧、營養(yǎng)物并清除代謝產(chǎn)物。 臨床上對缺血治療手段的開展，使許多疾病的治療提高到了一個新的水平。 這些療法都使相應的器官組織經(jīng)歷了一個同樣性質的過程，缺血后重新恢復血流灌注。 及時地恢復血液灌流以減輕或避免缺血性損傷，本來就是治療的目的所在，而且大多數(shù)情況下也確實收到了明顯的療效。但近年來發(fā)現(xiàn)，在有些情況下恢復血

2、流灌注后，缺血進一步加重、器官功能更加惡化。一、問題的提出 缺血是臨床上常見的一種病理過程。缺二、IR損傷概念 在缺血的基礎上，恢復血流后引起的更為嚴重的損傷。二、IR損傷概念 在缺血的基礎上，恢復血流后引起的更三、臨床和實驗室依據(jù) （一）臨床 （二）實驗室 1鈣反常（calcium paradox） 1966年Zimmerman在研究心肌興奮收縮時偶然發(fā)現(xiàn)： 無鈣生理溶液灌注大鼠離體心臟25分鐘，再以正常含鈣生理溶液灌注引起： (1)心嚴重功能障礙：心電消失；收縮停止。 (2)心結構改變：收縮帶形成（肌纖維過度收縮；肌節(jié)明暗帶不清；粗細肌絲過度重合）；閏盤分離，肌膜破裂；細胞內(nèi)鈣大量沉積。

3、三、臨床和實驗室依據(jù) （一）臨床 (3)代謝變化：高能磷酸化合物耗竭；心肌酶、肌紅蛋白、鉀離子釋出。 鈣反常對組織細胞的損傷程度與以下兩點有關： 與無鈣溶液灌注的時間呈正相關； 與細胞內(nèi)鈣沉積呈正相關。 (3)代謝變化：高能磷酸化合物耗竭；心肌酶、肌紅蛋白、鉀 2、氧反常（oxygen paradox） 1973年Hearse提出，在大鼠離體心臟為模型進行缺氧實驗時發(fā)現(xiàn)： 用缺氧灌注液灌流心臟一定時間后，再用富氧灌流液灌注時心肌損傷不 僅未能恢復，反而更趨加重。此現(xiàn)象即為氧反常。 這種現(xiàn)象陸續(xù)為多人證實。其功能、結構損傷類似鈣反常，但不如鈣反常那樣急劇。 氧反常損傷程度與缺氧時間、灌流液溫度和

4、pH、重給氧時的氧分壓有關。缺氧時間長、溫度、pH、氧分壓越高，氧反常性損傷愈重。 2、氧反常（oxygen paradox） 四、影響因素 1、缺血時間 缺血時間過短或過長都不易發(fā)生再灌注損傷。 2、側支循環(huán) 缺血后側支循環(huán)易形成者，因可縮短缺血時間和減輕缺血程度，不易 發(fā)生再灌注損傷。 3、需氧程度 對氧需求量高的組織器官，如心、腦等易發(fā)生再灌注損傷。 4、再灌注條件 低壓、低溫、低pH、低鈉、低鈣溶液灌流，可使心肌再灌注損傷減輕， 心功能迅速恢復。反之，可誘發(fā)或加重再灌注損傷。四、影響因素 1、缺血時間五、IR損傷的發(fā)生機制（一）自由基的作用 1、自由基的概念與類型 （1）概念：是具有一

5、個不配對電子的原子、原子團和分子的總稱。 （2）類型 1）氧自由基 2）脂性自由基 3）其它 2、氧自由基生成增多的機制 (1)黃嘌呤氧化酶形成增多 A缺血階段次黃嘌呤生成過多和被清除減少； B再灌時胞內(nèi)鈣增加使XD轉化為XO； C再灌時給氧過程產(chǎn)生氧自由基五、IR損傷的發(fā)生機制（一）自由基的作用（2）中性粒細胞形成氧自由基 2O2+NADPHNADP+2O2+H+ 2O2+NADHNAD+2O2+H+ SOD O2+O2+2H+H2O2+O2 MPO H2O2+Cl-+H+HOCl+H2O （3）線粒體電子泄漏 e- e-+2H+ e-+H+ e-+H+ O2 O2 H2O2 OH H2O

6、H2O（4）兒茶酚胺自氧化（2）中性粒細胞形成氧自由基 2O2+NADPHN3、自由基的損傷作用 1）膜脂質過氧化 （1） 破壞膜的正常結構，其液態(tài)性、流動性下降，通透性增加，細胞外鈣內(nèi)流增加。 （2）間接抑制膜蛋白功能，造成細胞腫脹和鈣超載以及細胞信號轉導功能障礙。 （3）激活磷脂酶C產(chǎn)生PG、TXA2和LTs，促再灌注損傷。 （4）線粒體功能抑制，減少ATP生成。3、自由基的損傷作用 1）膜脂質過氧化 2）蛋白質功能抑制 （1）酶巰基氧化 （2）離子通道功能抑制 （3）損傷肌纖維蛋白 （4）肌漿網(wǎng)鈣轉運蛋白受損，鈣調(diào)節(jié)功能異常。 3）破壞核酸及染色體 2）蛋白質功能抑制 （1）酶巰基氧化（

7、二）鈣超載 各種原因引起的細胞內(nèi)鈣含量異常增多并導致細胞損傷和功能、代謝 障礙的現(xiàn)象。嚴重者可造成 細胞死亡。 1、正常細胞鈣轉運模式 1）細胞膜電壓依賴性鈣通道；2）細胞膜鈣泵；3）細胞膜鈉鈣交換；4）線粒體和肌質網(wǎng)儲鈣；5）胞漿結合鈣；6）細胞膜結合鈣。（二）鈣超載 各種原因引起的細胞內(nèi)鈣含量異常增 2、細胞內(nèi)鈣超載的機制 1）Na+Ca+交換異常 （1）細胞內(nèi)高Na+對Na+ Ca+交換蛋白的直接激活； （2）細胞內(nèi)高H+對Na+Ca+交換蛋白的間接激活； （3）蛋白激酶C（PKC）活化對Na+Ca+交換蛋白的間接激活。 2）生物膜損傷 （1）細胞膜損傷 （2）線粒體及肌漿網(wǎng)膜損傷 2、

8、細胞內(nèi)鈣超載的機制 1）Na+Ca+交 3、鈣超載引起缺血再灌注損傷的機制 1）線粒體功能障礙 2）激活磷脂酶 3）促氧自由基生成 4、肌原纖維過度收縮 3、鈣超載引起缺血再灌注損傷的機制 1）線粒體（三）白細胞的作用 1、缺血再灌時白細胞增多的原因 2、白細胞介導缺血再灌損傷的機制 1）阻塞微血管 2）增加血管通透性 3）組織細胞溶解 4）產(chǎn)生氧自由基 3、白細胞在缺血再灌損傷中的作用地位（三）白細胞的作用 1、缺血再灌時白細胞增多的原因（四）無復流現(xiàn)象（no-reflow phenomenon） 1、概念：缺血組織恢復血流后，血流不僅沒有恢復而且引起了更加嚴重的缺血。 2、實驗 3、產(chǎn)生原

9、因(以心肌為例) 1）心肌細胞腫脹 缺血ATP膜Na+泵鈉水在胞內(nèi)潴留再灌時缺血區(qū)心肌細胞腫脹壓迫微血管。 2）心肌細胞收縮 缺血心肌細胞收縮形成收縮帶壓迫微血管。 （四）無復流現(xiàn)象（no-reflow phenomeno 3）血管內(nèi)皮細胞腫脹 與1）相同。同時在再灌時產(chǎn)生的氧自由基損傷血管內(nèi)皮細胞膜，使鈉水入內(nèi)皮細胞而引起腫脹導致血管腔狹窄。 4）微血管堵塞 缺血使血管內(nèi)血小板沉積、中性粒細胞聚集使微血管堵塞。 5）PGI2TxA2失平衡 血管內(nèi)皮受損PGI2生成擴血管 缺血 和解血小板聚集作用 血小板在血管內(nèi)聚集TxA2生成血管 收縮 ,血小板強烈聚集， 3）血管內(nèi)皮細胞腫脹（五）高能磷酸

10、化合物缺乏 1、實驗 2、產(chǎn)生原因 1）線粒體受損，氧利用障礙 缺血線粒體受損心肌細胞利用氧能力有氧代謝嚴重障礙再灌 時線粒體受損加重氧利用更降低。 2）ATP合成的前體物質減少 ATP合成 的前體物質在再灌時被沖洗出去，使心肌失去再合成高能磷酸化合物的物質基礎。 3）線粒體受損自由基產(chǎn)生過多 線粒體膜發(fā)生氧自由基誘發(fā)的脂質過氧化使其受損。（五）高能磷酸化合物缺乏 1、實驗六、主要器官的缺血再灌注損傷（一）心肌 1、實驗與臨床 2、表現(xiàn) 1）心律失常 2）舒縮功能障礙 3）生化代謝 4）結構變化六、主要器官的缺血再灌注損傷（一）心肌（二）腦 1、實驗與臨床 2、表現(xiàn) 1）生化改變 2）腦電改變

11、 3）結構改變 3、腦易發(fā)生缺血再灌注損傷的原因 1）腦磷脂多 2）Fe2+多，轉Fe2+蛋白 3）SOD、CatOH（三）腸 1實驗與臨床 2表現(xiàn) 主要為粘膜病變、吸收功能障礙、屏障功能降低，通透性增加。（二）腦七、防治缺血再灌注損傷的病理生理學基礎（一）減輕缺血性損傷，控制再灌注條件 1、盡早恢復血流，盡量縮短缺血時間。 2、注意再灌時的低壓、低流、低溫。（二）改善缺血組織的代謝 1、供給核苷類物質 2、供給ATP 3、應用氫醌、細胞色素C 4、磷酸己糖（1，6-二磷酸果糖）七、防治缺血再灌注損傷的病理生理學基礎（一）減輕缺血性損傷，（三）清除自由基1、水溶性物質（VitC） 2、脂溶性物質（VitE、VitA）3、酶性物質（SOD、過氧化氫酶、GSH-PX）4、抑制氧自由基產(chǎn)生（別嘌呤醇）5、其它（甘露醇、二甲基亞砜、鐵絡合劑、鎢制 劑）（四）減輕鈣超載（異博定、硝苯吡啶、硫氮卓酮）（三）清除自由基1、水溶性物質（VitC） 經(jīng)常不斷地學習,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量Study Constantly, And You Will Know Every