1、立普妥循證為王 無(wú)懈“可”擊2010中國(guó)心血管病報(bào)告：心血管病造成的死亡時(shí)刻都在發(fā)生心血管事件心血管疾病雖然是慢性病，但患者時(shí)刻受到急性事件和死亡的威脅Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.單核細(xì)胞LDL-C黏附分子巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞氧化的LDL-C斑塊破裂平滑肌細(xì)胞CRP斑塊不穩(wěn)定和血栓形成斑塊形成炎癥/氧化內(nèi)皮功能受損事件患者體內(nèi)不穩(wěn)定斑塊隨時(shí)會(huì)破裂誘發(fā)事件或?qū)е骡繲opol EJ. N Engl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564在動(dòng)

2、脈粥樣硬化血管疾病的處理方面，他汀類(lèi)藥減少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中風(fēng)的療效已超越所有其他類(lèi)的藥物。Eric J. Topol靶向治療動(dòng)脈粥樣硬化，穩(wěn)定斑塊降低心血管事件-他汀是基石新鮮面孔 vs 傳統(tǒng)經(jīng)典 ，如何選擇更可靠的他汀 ？OOHOHHHHHCH3H3COOHOHHHHCH3HOOHCONa+OOHOHHCH3CH3洛伐他汀辛伐他汀普伐他汀H3CH3COOOH3CH3CH3COOH3CH3COOFOHOHOOHOHCa+OFOHOHNa+CH3CONa+COF氟伐他汀西立伐他汀OCH3H3CNNHCNCH3CH3H3CCH3NH3CCH3OCH2瑞舒伐他汀 吡咯環(huán)二羥基庚酸芳

3、香基團(tuán)LDL-C降低幅度(%)根據(jù)瑞舒伐他汀產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)，在中國(guó)批準(zhǔn)的最大劑量為20mg降低LDL-C的幅度-強(qiáng)效涵括164項(xiàng)研究的薈萃分析，評(píng)估不同他汀的降脂幅度的強(qiáng)弱！-38%-37%說(shuō)明書(shū)劑量范圍內(nèi)，立普妥降低LDL-C作用無(wú)法超越！Law MR, et al. BMJ. 2003;326:1-7證據(jù)為王，首選RCT 最高級(jí)別證據(jù)最低級(jí)別證據(jù)比較不同他汀類(lèi)藥物RCT斑塊研究立普妥的斑塊研究更具臨床適用性立普妥GAIN（+）立普妥平均32.5 mg vs. 常規(guī)治療REVERSAL（+）立普妥80mg vs. 普伐他汀40mgESTABLISH（+）立普妥20mg vs. 常規(guī)治療ARBIT

4、ER（+）立普妥80mg vs. 普伐他汀40mgASAP（+）立普妥80mg vs. 辛伐他汀40mg ATROCAP（+）立普妥20mg vs. 安慰劑METEOR（+）瑞舒伐他汀40mg vs.安慰劑瑞舒伐他汀常規(guī)劑量立普妥即可有效穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊瑞舒伐他汀中國(guó)允許劑量未能證實(shí)可以穩(wěn)定逆轉(zhuǎn)斑塊Surrogate End Points in Clinical Trials: Are We Being Misled? Annals of Internal Medicine. 1996 ;125: 605-613 斑塊證據(jù)對(duì)指導(dǎo)臨床具有重要意義，但是，指導(dǎo)臨床硬終點(diǎn)RCT更有價(jià)值雖然以替代終點(diǎn)為評(píng)

5、估指標(biāo)的臨床試驗(yàn)，能夠?qū)α私庵委煾深A(yù)的作用機(jī)制提供有價(jià)值的信息，但是，我們做臨床試驗(yàn)的首要目標(biāo)應(yīng)該是獲得某種治療干預(yù)對(duì)真正的臨床終點(diǎn)的療效和安全性。不同患者群中立普妥降低CV風(fēng)險(xiǎn)療效卓越，瑞舒伐他汀缺少大規(guī)模終點(diǎn)研究的證據(jù)一級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)防CKD/透析心力衰竭高血壓糖尿病其他冠心病ACS卒中立普妥ASCOT-LLA（+）CARDS(+) TNT(+)PROVE-IT (+)SPARCL (+)4D(-)ASPEN(-) IDEAL(-)MIRACL(+)GREACE(+)ARMYDA(+)ALLIANCE(+)AVERT(+)瑞舒伐他汀無(wú)無(wú)JUPITER(+) 無(wú)無(wú)無(wú)AURORA（-）CORON

6、A(-) GISSI-HF(-)他汀研究顯示，不同他汀獲益時(shí)間不同Crit Pathways in Cardiol 2005;4: 4345一級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)防ACS辛伐他汀普伐他汀阿托伐他汀其他他汀6月6月4月6月12月1月4月9月12月15月24月1月15月1月1月14天阿托伐他汀的研究顯示了更早的獲益時(shí)間研究名稱(chēng)ARMYDA-1ARMYDA-ACSARMYDA-RECAPTURENAPLES II入選患者穩(wěn)定性CHDACS穩(wěn)定CHD/NSTE-MI，術(shù)前長(zhǎng)期他汀治療穩(wěn)定/不穩(wěn)定性CHD立普妥干預(yù)術(shù)前7天，40mg術(shù)前12h，80mg術(shù)前2h，40mg術(shù)后30天，40mg術(shù)前12h，80mg術(shù)

7、前2h，40mg術(shù)后30天，40mg術(shù)前24h，80mg評(píng)估終點(diǎn)圍術(shù)期心梗術(shù)后30天主要不良心臟事件術(shù)后30天主要不良心臟時(shí)間圍術(shù)期心梗OR:0.19, 95% CI 0.05-0.57OR:0.12, 95% CI 0.05-0.50OR:0.50, 95% CI 0.20-0.80)OR:0.56, 95% CI 0.40-0.78Vincenzo Pasceri, et al. Circulation. 2004;110:674-678. Giuseppe Patti, et al. J Am Coll Cardiol 2007;49:12728. Germano Di Sciascio

8、, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Jul 1, 2009. Carlo Briguori, et al. J. Am. Coll. Cardiol. published online Aug 5, 2009最近多項(xiàng)他汀用于PCI術(shù)前強(qiáng)化研究顯示：阿托伐他汀獲益可提前到圍術(shù)期P=0.039P3月瑞舒伐他汀 20 mg立普妥 40 mg瑞舒伐他汀10 mg瑞舒伐他汀 40 mg立普妥 80 mg周次 0452階段 1階段 2主要終點(diǎn)：自基線到52周的尿蛋白/肌酐比值改變次要終點(diǎn)：自基線到26、52周的腎功能和血脂變化的關(guān)系評(píng)估自基線到2

9、6周和52周的GFR改變2010年6月 第47屆歐洲透析和移植大會(huì)報(bào)告 /viewarticle/724583進(jìn)展性腎病合并糖尿病(N=353)1 型或2型糖尿病空腹LDL-C 90 mg/dL中度蛋白尿接受ACEI和/或ARB治療3月PLANET2010腎臟安全性觀察：PLANET研究 比較瑞舒伐他汀和立普妥對(duì)腎臟影響-30-20-10010立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg5%5%24.6%10%10%P=0.0032010年6月 第47屆歐洲透析和移植大會(huì)報(bào)告 /viewarticle/724583 PLANET I：進(jìn)展性腎病+DMPLANET II：進(jìn)展性

10、腎病無(wú)DM尿蛋白/肌酐的改變(%)P=NSP=NS12.6%P=0.033對(duì)尿蛋白排泄的影響：立普妥40/80mg顯著減少，瑞舒伐他汀40mg無(wú)顯著變化2010年6月 第47屆歐洲透析和移植大會(huì)報(bào)告 /viewarticle/724583 PLANET I：進(jìn)展性腎病+DMPLANET II：進(jìn)展性腎病無(wú)DMeGFR改變 (mL/min)-8-6-4-20P=0.01P=0.0002-3.7-7.29-1-2P=NSP0.03-2.71-3.30-1.74P=NSP=NS立普妥40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg對(duì)腎功能的影響：立普妥40/80mg組延緩eGFR 下降，瑞舒

11、伐他汀組eGFR明顯下降National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2007;49(suppl 2):S1-S180.GFR 20 mg/d的劑量應(yīng)謹(jǐn)慎使用不需調(diào)整洛伐他汀中輕度腎病者劑量不需調(diào)整; 嚴(yán)重腎病者應(yīng)謹(jǐn)慎使用;在這些患者，超過(guò)40mg的劑量未有研究不需調(diào)整氟伐他汀不需調(diào)整不需調(diào)整不需調(diào)整普伐他汀嚴(yán)重腎病患者初始劑量5mg/d不需調(diào)整辛伐他汀GFR 30的患者初始劑量5 mg/d，但使用劑量不能超過(guò)10mg/d不需調(diào)整瑞舒伐他汀不需調(diào)整3090不需調(diào)整根據(jù)GFR降低值調(diào)整 (mL/min/1.73 m2)不需調(diào)整立普妥1530CKD患者他

12、汀治療劑量調(diào)整建議Drug Discovery Today 2006; 11(9):458-464 阿托伐他?。?IC50 = 8nM)瑞舒伐他汀(IC50 = 5nM)磺酰胺基團(tuán)瑞舒伐他汀在尿中溶解度較低、形成結(jié)晶，導(dǎo)致藥物在腎小管蓄積，及遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞內(nèi)涵體酸化障礙他汀對(duì)腎臟影響的異質(zhì)性機(jī)制？分子結(jié)構(gòu)不同可能是重要原因之一 MDRD評(píng)估法 (mL/min/1.73 m2) Cockcroft-Gault 公式評(píng)估(mL/min)P0.0001( 5.6%)( 8.3%)P0.0001( 1.4%)( 3.3%)02468與基線相比的變化立普妥10 mg (n=3977)立普妥80 mg

13、 (n=3988)10eGFRTNT-腎功能亞組：立普妥改善腎功能，強(qiáng)化治療作用更顯著Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. TNT-腎功能亞組：臨床實(shí)踐意義?Shepherd J, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2007;2:1131-1139. Collins R, et al. Lancet. 2003;361:2005-2016.腎功能減退與年齡相關(guān)冠心病患者eGFR每5 年減少6.7 mL/min/1.73 m25年隨訪中，eGFR改善的數(shù)值看上去雖然不大，但考慮到隨年齡增加

14、，腎功能本身就會(huì)減退，這種改善仍具有重要的臨床意義避免使用有潛在腎損害的他汀，避免造成二次腎臟打擊如必需使用，要指導(dǎo)臨床調(diào)整藥物劑量盡量選擇有腎臟保護(hù)作用的他汀，如立普妥CHD患者應(yīng)關(guān)注腎功能選擇對(duì)腎臟有保護(hù)作用的他汀CHD患者常常存在腎功能不全(CKD) TNT研究中，CHD合并CKD的患者高達(dá)31% ACS-PCI術(shù)后患者腎功能不全發(fā)生率高達(dá)60%以上Shepherd J et al. J Am Coll Cardiol. 2008;51:1448-1454. 霍勇,何華. 北京大學(xué)學(xué)報(bào);2007,39(6):624-629對(duì)CHD合并CKD的患者的他汀治療可是，為什么臨床中感覺(jué)CKD患者沒(méi)有那么多？從檢測(cè)方法尋找答案！eGRF是評(píng)價(jià)腎功能更敏感的指標(biāo)霍勇,何華. 北京大學(xué)學(xué)報(bào);2007,39(6):624-62962.64.0162.6%4.01%腎功能不全(通過(guò)eGRF)回顧性分析，入選接受過(guò)介入治療的ACS患者(N=3,589)，應(yīng)用MDRD公式估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)62.64.01腎功能不全(通過(guò)