1、血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑的臨床應(yīng)用及進(jìn)展血小板GIIbIIIa受體拮抗劑血小板GPIIb/IIIa受體拮抗劑的臨床應(yīng)用及進(jìn)展血小板 ACS發(fā)病機(jī)制和治療策略 抗血小板藥物的作用機(jī)制 GPIIb/IIIa拮抗劑臨床研究匯總 鹽酸替羅非班的臨床研究 欣維寧的藥理作用和臨床研究GPIIb/IIIa臨床應(yīng)用常見(jiàn)問(wèn)題 內(nèi) 容 提 要 血小板GIIbIIIa受體拮抗劑 ACS發(fā)病機(jī)制和治療策略內(nèi) 容 提 要 血小板GIIbIIACS發(fā)病機(jī)制和治療策略血小板GIIbIIIa受體拮抗劑ACS發(fā)病機(jī)制和治療策略血小板GIIbIIIa受體拮抗劑非ST段抬高ACS病理生理在斑塊破裂處纖維蛋白原通過(guò)GP

2、IIb-IIIa受體相互交聯(lián)血小板纖維蛋白原斑塊破裂GP IIb-IIIa富含血小板血栓在冠脈內(nèi)形成部分堵塞未堵塞管腔血栓動(dòng)脈壁溶栓無(wú)效 抗血小板有效血小板GIIbIIIa受體拮抗劑非ST段抬高ACS病理生理在斑塊破裂處纖維蛋白原血小板纖維蛋ST段抬高M(jìn)I病理生理在斑塊破裂處纖維蛋白網(wǎng)使聚集的血小板穩(wěn)定血小板紅細(xì)胞纖維蛋白網(wǎng)GP IIb-IIIa血栓完全堵塞冠脈溶栓有效 抗血小板也有效血小板GIIbIIIa受體拮抗劑ST段抬高M(jìn)I病理生理在斑塊破裂處纖維蛋白血小板紅細(xì)胞纖維蛋凝血酶生成組織因子黏附分子血小板激活血管壁炎癥反應(yīng)PCI血栓形成主要機(jī)制血小板GIIbIIIa受體拮抗劑凝血酶生成組織因

3、子黏附分子血小板激活血管壁炎癥反應(yīng)PCI血栓血小板小而無(wú)核的血細(xì)胞，主要功能是維持止血在循環(huán)中的數(shù)量約1.5 兆，壽命約10天黏附于血管內(nèi)皮的破裂處與激活物接觸后，血小板細(xì)胞膜和形狀發(fā)生改變血小板激活后分泌凝血因子、血管收縮物質(zhì)和生長(zhǎng)因子穩(wěn)定的血小板激活的血小板血小板GIIbIIIa受體拮抗劑血小板小而無(wú)核的血細(xì)胞，主要功能是維持止血穩(wěn)定的血小板激活的血小板粘附和激活激活GPIIb/IIIaGPIb血管內(nèi)皮vWf 因子膠原GPIa/IIa纖維蛋白原或vWf因子GPIIb/IIIa（TXA2、ADP、凝血酶）血小板GIIbIIIa受體拮抗劑血小板粘附和激活激活GPIIb/IIIaGPIb血管內(nèi)皮

4、vW血小板聚集纖維蛋白原或vWf因子GPIIb/IIIaCa2+Ca2+Ca2+Ca2+血小板GIIbIIIa受體拮抗劑血小板聚集纖維蛋白原或vWf因子GPIIb/IIIaCa2+ 血小板在血栓形成中的作用血小板聚集：為血栓形成的前提和核心， 凝血系統(tǒng)激活的前提和核心。 沒(méi)有血小板激活，就沒(méi)有血栓形成抗血小板治療：是ACS的首要治療措施之一。血小板GIIbIIIa受體拮抗劑 血小板在血栓形成中的作用血小板聚集：為血栓形成STEMIClinical findingECGSerum markersRisk assessmentNon-cardiacchest painStableanginaUAN

5、STEMINegativePositiveST-T wave changesST elevationLowprobabilityMedium-high riskThrombolysisPrimary PCIAspirin + GP IIb/IIIa inhibitor clopidogrel + heparin/LMWH + anti-ischemic RxEarly invasive RxDischargeNegativeDiagnostic rule out MI/ACS pathwaySTEMI NegativeAtypical painLow riskAspirin, heparin/

6、low-molecular-weight heparin (LMWH) + clopidogrelAnti-ischemic Rx Early conservative therapyOngoing painDM=diabetes mellitus.Cannon, Braunwald. Heart Disease. 2001.Rest pain, Post-MI, DM, Prior AspirinExertional painThe Spectrum of ACS血小板GIIbIIIa受體拮抗劑STEMIClinical findingECGSerum 主要抗血小板藥物的作用機(jī)制血小板GII

7、bIIIa受體拮抗劑主要抗血小板藥物的作用機(jī)制血小板GIIbIIIa受體拮抗劑凝血酶膠原5-羥色胺腎上腺素ADP血小板活化TXA2活化的血小板COX 環(huán)氧化酶 抑制劑 ADP受體 拮抗劑 Gp IIb/IIIa 受體拮抗劑Gp IIb/IIIa 受體主要抗血小板藥物作用機(jī)制血小板GIIbIIIa受體拮抗劑ADP血小板活化TXA2活化的血小板COX 環(huán)氧化酶 A血小板GP IIb/IIIa 受體拮抗劑AbciximabEptifibatideTirofiban血小板GIIbIIIa受體拮抗劑Abciximab血小板GIIbIIIa受體拮抗劑White HD. Am J Cardiol. 1997

8、;80(4A):2B-10B.GP IIb/IIIa 受體拮抗劑作用機(jī)制RestingplateletPlaquerupture andplateletadhesionPlateletactivationPrevention of plateletaggregationGP IIb/IIIaexpressionFibrinogenGP IIb/IIIainhibitorvWFvWFvWFAgonistsreleasedVessel Wall血小板GIIbIIIa受體拮抗劑White HD. Am J Cardiol. 1997;8大量循證醫(yī)學(xué)研究證實(shí)GPIIb/IIIa受體拮抗劑顯著改善ACS

9、和PCI患者臨床預(yù)后血小板GIIbIIIa受體拮抗劑大量循證醫(yī)學(xué)研究證實(shí)GPIIb/IIIa受體拮抗劑顯著改1安慰劑較好IIb/IIIa 較好試驗(yàn)安慰劑IIb/IIIaN0.110RESTORE1.1%0.9%12,940EPILOG1.2%0.9%4891RAPPORT1.3%1.0%5374CAPTURE1.3%1.0%6639EPIC1.7%1.5%20991.3%IMPACT I1.0%67891.2%IMPACT II0.9%10,799ESPRIT1.0%0.8%17,403ISAR-21.1%0.8%17,804ADMIRAL1.2%0.8%18,104EPISTENT1.1%0

10、.8%15,3391.3%CADILLAC 0.9%20,186OR & 95% CI0.73 (0.55, 0.96)P=0.02430 天死亡27% P=0.024GPIIb/IIIa受體拮抗劑在PCI中的應(yīng)用Kong D, et al. Am J Cardiol. 2003; 92:651-655血小板GIIbIIIa受體拮抗劑1安慰劑較好IIb/IIIa 較好試驗(yàn)安慰劑IIb/IIIa9%GPIIb/IIIa受體拮抗劑在ACS中的應(yīng)用血小板GIIbIIIa受體拮抗劑9%GPIIb/IIIa受體拮抗劑在ACS中的應(yīng)用血小板GI血小板GIIbIIIa受體拮抗劑血小板GIIbIIIa受體拮抗

11、劑GP IIb/IIIa 在糖尿病人中的應(yīng)用Roffi M, et al. Circulation. 2001;104:2767-2771. (with permission)30天死亡2163687362167741211576458PURSUITPRISMPRISM-PLUSGUSTO IVPARAGON APARAGON BPooled6.1%4.2%6.7%7.8%6.2%4.8%6.2%5.1%1.8%3.6%5.0%4.6%4.9%4.6%P=.33P=.07P=.17P=.022P=.51P=.93P=.007 Trial N Odds Ratio & 95% Cl Placeb

12、o IIb/IIIaBreslow-Day: P=.50IIb/IIIa BetterPlacebo BetterOR=0.7400.511.5226% P=0.007血小板GIIbIIIa受體拮抗劑GP IIb/IIIa 在糖尿病人中的應(yīng)用Roffi M,GPIIb/IIIa受體拮抗劑替羅非班的臨床研究血小板GIIbIIIa受體拮抗劑GPIIb/IIIa受體拮抗劑替羅非班的臨床研究血小板GIThe RESTORE Investigators. Circulation. 1997; 96:1445-1453. The PRISM-PLUS Study Investigators. N Engl

13、 J Med. 1998;338:1488-1497. 替羅非班的臨床研究RESTORE Tirofiban 對(duì)高危冠脈介入病人預(yù)后和再狹窄療效的隨機(jī)試驗(yàn) PRISM-PLUS Tirofiban 對(duì)不穩(wěn)定心肌缺血病人治療研究 血小板GIIbIIIa受體拮抗劑The RESTORE Investigators. CirRESTORE用藥方法UA/AMI72Hr n=2141阿司匹林325mg肝素10000u iv介入導(dǎo)絲通過(guò)冠脈病變隨機(jī)分組 tirofiban 10ug/kg iv 3 min 0.15ug.kg-1.min-1 36h安慰劑10ug/kg iv 3 min 0.15ug.kg

14、-1.min-1 36hACT 300400Sn=1071n=1070術(shù)后應(yīng)停用肝素，當(dāng)ACT180s時(shí)，拔除動(dòng)靜脈鞘管;替羅非班持續(xù)輸注36小時(shí) The RESTORE Investigators. Circulation. 1997; 96:1445-1453.血小板GIIbIIIa受體拮抗劑RESTORE用藥方法UA/AMI阿司匹林325mg隨機(jī)分組聯(lián)合終點(diǎn)：需緊急血運(yùn)重建者：30天內(nèi)安慰劑組為10 .5%, tirofiban 組8%, 相對(duì)下降24%(p=0.052)The RESTORE Investigators. Circulation. 1997; 96:1445-1453.

15、RESTORE：聯(lián)合終點(diǎn)死亡/MI/緊急血運(yùn)重建RR=30%RR=40%RR=24%血小板GIIbIIIa受體拮抗劑聯(lián)合終點(diǎn)：需緊急血運(yùn)重建者：30天內(nèi)安慰劑組為10 .5%,RR=40%P=0.0022 Days7 Days30 Days8.75.29.86.910.58.0/緊急血運(yùn)重建 %051015安慰劑 替羅非班組RR=24%P=0.052RR=30%P=0.016聯(lián)合終點(diǎn)RESTORE：聯(lián)合終點(diǎn)死亡/MI/緊急血運(yùn)重建40%30%24%The RESTORE Investigators. Circulation. 1997; 96:1445-1453.血小板GIIbIIIa受體拮抗

16、劑RR=40%2 Days7 Days30 Days8.75.RESTORE: 30天MI發(fā)生率 30天發(fā)生MI的比例:安慰劑組5.7%, tirofiban 組4.2% ,下降26%(p0.113) 即使是在PCI早期發(fā)生了MI, 但停用tirofiban 后未見(jiàn)任何反彈跡象The RESTORE Investigators. Circulation. 1997; 96:1445-1453.5.7%4.2%RR=26%血小板GIIbIIIa受體拮抗劑RESTORE: 30天MI發(fā)生率 30RESTORE- 出血發(fā)生率2 (0.2)1 (0.1)血小板減少 50 000/mm312 (1.1)

17、10 (0.9)血小板減少 2 U25 (2.3)19 (1.8)血紅蛋白下降 5 g/dL.09657 (5.3)40 (3.7)大出血P 替羅非班組 (n=1071), n (%)安慰劑組 (n=1070), n (%)The RESTORE Investigators. Circulation. 1997; 96:1445-1453.血小板GIIbIIIa受體拮抗劑RESTORE- 出血發(fā)生率2 (0.2)1 (0.1)血小RESTORE 結(jié)論 ACS接受PCI患者使用tirofiban 可有效預(yù)防不良心 臟事件的發(fā)生 聯(lián)合終點(diǎn)：死亡/MI/緊急血運(yùn)重建 48小時(shí) 40% p=0.002

18、 第7天 30% p=0.016 第30天 24% p=0.052兩組間主要出血并發(fā)癥無(wú)明顯差異（P=0.096)兩組間嚴(yán)重血小板減少(6-24小時(shí)給予研究藥物-3.0-21.845.328.3020-20-404060接受GPIIb/IIIa拮抗劑治療的患者在28天時(shí)顯示出更多的益處血小板GIIbIIIa受體拮抗劑氯吡格雷與安慰劑亞組分析Steinhubl S, et al安全性: 大出血事件28 天的結(jié)果 ITT(意向治療人群)* On top of standard therapy including ASAITT=Intent-to-treat populationPP = Per P

19、rotocol population 0.347 (1.3%)11 (2.3%)0.999 (2.3%)9 (2.1%)0.1236 (3.4%)50 (4.7%)0.374 (0.4%)1 (0.1%)0.2440 (3.8%)51 (4.8%)P-value嚴(yán)重出血所有狀況未進(jìn)行介入治療進(jìn)行介入治療應(yīng)用GPIIb/IIIa 是 (n=823)否 (n=991)波立維負(fù)荷劑量(n=1,053)無(wú)負(fù)荷劑量(n=1,063)CREDO研究血小板GIIbIIIa受體拮抗劑安全性: 大出血事件28 天的結(jié)果 ITT(意向治療人群)安全性: 小出血事件28 天的結(jié)果 ITT(意向治療人群)* On t

20、op of standard therapy including ASAITT=Intent-to-treat populationPP = Per Protocol population CREDO研究血小板GIIbIIIa受體拮抗劑安全性: 小出血事件28 天的結(jié)果 ITT(意向治療人群)CREDO 研究的患者接受了全美最好的標(biāo)準(zhǔn)治療：阿司匹林氯吡格雷GPIIb/IIIa抑制劑（幾乎半數(shù)患者接受GPIIb/IIIa抑制劑）GPIIb/IIIa和氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用，顯示出 進(jìn)一步的益處。同時(shí)接受GPIIb/IIIa抑制劑的患者并未顯著增加嚴(yán)重出血和小量出血，重要的是無(wú)致命性出血或顱內(nèi)出血。CR

21、EDO研究血小板GIIbIIIa受體拮抗劑CREDO 研究的患者接受了全美最好的標(biāo)準(zhǔn)治療：CRED 早期應(yīng)用GPIIb/IIIa 臨床獲益更多血小板GIIbIIIa受體拮抗劑 早期應(yīng)用GPIIb/IIIa 血小板GIIbIII血小板抑制95% N=344 MACE %PCI后早期血小板抑制水平和MACE密切相關(guān) 14.4% 55%P=0.0066.4% PCI后10分鐘的血小板抑制the GOLD Multicenter Study2001.103:25722578血小板GIIbIIIa受體拮抗劑血小板抑制95% PCI后早期血早期應(yīng)用有效降低住院死亡率NRMI注冊(cè)研究NRMI-NSTEMI

22、Risk ScoreN=60770NSTEMI患者住 院 死 亡 率 %NRMI=National Registry of Myocardial Infarction.Peterson E, et al. J Am Coll Cardiol. 2003;42:45-53血小板GIIbIIIa受體拮抗劑早期應(yīng)用有效降低住院死亡率NRMI注冊(cè)研究NRMI-NST30天死亡/ 心梗絕對(duì)下降 (%)1.7% 2.3% 用 藥 距 離 發(fā) 病 的 時(shí) 間(n=2522)(n=2041)(n=3803)(n=1105) 0% 0.00.51.01.52.02.53.0 24 hours 1.7% 2.3% 2.8% 越早用藥 絕對(duì)獲益越大 PURSUIT研究： GPIIb/IIIa VS 安慰劑JAMA. 2000; 284:1549-1558血小板GIIbIIIa受體拮抗劑30天死亡1.7% 2.3% 用 藥 距 離 發(fā) 病 的4.15%5.02%1.65%1.32%0%1%2%3%4%5%6%死亡死