1、有關(guān)抗氧化與腎臟保護(hù)作用抗氧化與腎臟保護(hù)作用中山大學(xué)隸屬第一醫(yī)院余學(xué)清糖尿病腎病是終末期腎衰竭的主要原由,當(dāng)前已知,氧化應(yīng)激在糖尿病腎病的發(fā)病過程中起重要作用。氧化應(yīng)激是指活性氧簇(ROS)產(chǎn)生增添和(或)除掉減少,致使其在體內(nèi)儲存而惹起分子、細(xì)胞和機(jī)體的傷害。氧化應(yīng)激與糖尿病腎病糖尿病可致ROS水平高升研究顯示,糖尿病與體內(nèi)ROS濃度高升有關(guān)。體外實驗也發(fā)現(xiàn),在高糖環(huán)境中培育的鼠腎系膜細(xì)胞ROS濃度增添,且呈時間依靠性。利用熒光探針復(fù)原型二氯熒光素技術(shù)可見,腎系膜細(xì)胞在25mmol/LD-葡萄糖中培育15min后,ROS濃度即開始增高,并連續(xù)4h,并且ROS濃度增高還可被葡萄糖轉(zhuǎn)運體控制劑細(xì)

2、胞廢弛素B有效控制。這說明,高糖是引誘鼠腎系膜細(xì)胞產(chǎn)生ROS的主要原由。ROS在糖尿病腎病中的作用腎臟是對氧化應(yīng)激高度敏感的器官之一,ROS對腎臟有直接傷害作用。氧化應(yīng)激對腎臟的影響主要表此刻其對系膜細(xì)胞的作用上。腎小球系膜細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞均可表達(dá)復(fù)原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶,在高糖及細(xì)胞因子等要素作用下,ROS產(chǎn)生過多,進(jìn)而激活細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)系統(tǒng)如細(xì)胞外信號調(diào)理激酶(ERK)、p38有絲分裂原激酶(p38MAPK)、應(yīng)激活化蛋白激酶(SAPK),并可活化轉(zhuǎn)錄因子如核因子B(NF-B)、激活蛋白1(AP-1)、轉(zhuǎn)錄因子SP-1等,促使炎癥因子如單核細(xì)胞趨化蛋白1(MC

3、P-1)、轉(zhuǎn)變生長因子l(TGF-l)、纖溶酶原激活劑控制物1(PAI-1)等過分表達(dá),并使細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)蛋白合成增添,降解減少,進(jìn)而促使細(xì)胞外基質(zhì)的增添和腎小管間質(zhì)纖維化。實考證明,在糖尿病腎病大鼠模型中,腎小球系膜細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞的NADPH氧化酶各個亞基的表達(dá)均顯然高于比較組。有關(guān)抗氧化與腎臟保護(hù)作用激活信號傳導(dǎo)系統(tǒng)在糖尿病腎病高糖環(huán)境中,蛋白激酶C(PKC)可刺激ROS產(chǎn)生,ROS又可介導(dǎo)高糖激活PKC。在體外培育的腎小球系膜細(xì)胞中,高糖惹起的PKC活化可被構(gòu)造不同樣的抗氧化劑如維生素E、N-乙酰半胱氨酸(NAC)和氨基乙磺酸等有效控制。動物實驗也證明,抗氧化劑牛磺酸可有效控

4、制糖尿病鼠腎臟PKC和PKC的活性。在MAPK通路中,高糖可引誘血管圓滑肌細(xì)胞、胰島細(xì)胞和腎小球系膜細(xì)胞中p38MAPK信號傳導(dǎo)通路的激活。韋爾默(Wilmer)等研究發(fā)現(xiàn),高糖引誘的系膜細(xì)胞p38MAPK激活可被NAC或NADPH氧化酶控制劑(DPI)有效阻斷。這表示,ROS依靠于高糖培育下系膜細(xì)胞p38MAPK的激活。何(Ha)等察看到,在鏈脲佐菌素(STZ)引誘的糖尿病鼠腎皮質(zhì)中,抗氧化劑丹參酚酸B(LithopermateB)可顯然控制ERK1/2和p38MAPK的激活。介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子的活化NF-B和AP-1是ROS活化過程中常有的轉(zhuǎn)錄因子。高糖可引誘系膜細(xì)胞NF-B活化,并呈劑量時間依

5、靠性,而抗氧化劑能有效控制高糖引誘的NF-B活化,這提示,ROS介導(dǎo)了高糖引誘的轉(zhuǎn)錄因子的活化。其余,H2O2可活化NF-B和AP-1,而NF-B活化是高糖培育的系膜細(xì)胞MCP-1表達(dá)所必要的,故ROS介導(dǎo)的NF-B活化可能在糖尿病腎病的發(fā)病系統(tǒng)中起重要作用。在體外培育的系膜細(xì)胞中,AP-1控制劑可有效控制高糖引誘的纖維連結(jié)蛋白(FN)分泌,這提示,ROS介導(dǎo)的AP-1活化在系膜細(xì)胞高糖引誘的TGF-、FN表達(dá)中起重要作用。3.促使細(xì)胞外基質(zhì)的重構(gòu)糖尿病患者腎功能進(jìn)行性減退與ECM過分齊集親密有關(guān)。TGF-1是致使腎小球系膜細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)所致腎小球系膜增生及腎小球上皮間質(zhì)移行所致腎小管間質(zhì)纖維

6、化的重點調(diào)控因子之一。在糖尿病性腎小球病變中,高糖和TGF-1能上浮PAI-1mRNA及蛋白的表達(dá),進(jìn)而控制ECM的降解。外源性H2O2或由葡萄糖氧化酶(GO)連續(xù)產(chǎn)生的H2O2均能上浮系膜細(xì)胞TGF-1、PAI-1、FNmRNA及蛋白的表達(dá),而抗氧化劑能有效地控制這一過程。李(Lee)等研究證明,外源性H2O2和TGF-1可經(jīng)過減少腎小管上皮細(xì)胞鈣黏蛋白的表達(dá)以及增添-圓滑肌肌動蛋白表達(dá)而上浮PAI-1和FN的表達(dá),進(jìn)而引誘腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生細(xì)胞-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化(EMT),而抗氧化劑NAC和過氧化氫酶能有效控制TGF-1引誘的EMT。NADPH氧化酶對TGF-1所致腎纖維化的作用NADPH

7、氧化酶被稱作ROS產(chǎn)生的“心臟”。腎小球系膜細(xì)胞是糖尿病腎病的靶細(xì)胞,它富含NADPH氧化酶。經(jīng)過高糖或高脂環(huán)境的培育,系膜細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞可激活NADPH氧化酶,并促使ROS有關(guān)抗氧化與腎臟保護(hù)作用產(chǎn)生。在ROS引誘產(chǎn)生的各樣活性產(chǎn)物中,TGF-起重點性作用。腎臟系膜細(xì)胞可充分表達(dá)TGF-,并擁有TGF-的特異性受體。TGF-與其受體聯(lián)合后不只上浮編碼ECM蛋白的基因,增添其合成,還可以控制降解ECM的蛋白酶,增添蛋白酶控制劑如PAI-1的合成,致使系膜區(qū)的擴(kuò)大。其余,TGF-還可引誘腎小管上皮細(xì)胞發(fā)生上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)分化。近來幾年來,對TGF-及有關(guān)特異信號蛋白進(jìn)行干涉已成為研究熱門。研究顯示,

8、TGF-1可顯然上浮NADPH氧化酶p67phox表達(dá),并惹起細(xì)胞內(nèi)ROS增添,同時,控制NADPH氧化酶活性或表達(dá)即可抑制細(xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)生;TGF-1可上浮正常小鼠近端腎小管上皮細(xì)胞(NRK-52E細(xì)胞)炎癥因子MCP-1和白介素(IL)-6表達(dá),而控制NADPH氧化酶活性或表達(dá)即可控制TGF-1引誘的腎小管上皮細(xì)胞炎癥因子開釋;TGF-1可引誘NRK-52E細(xì)胞轉(zhuǎn)分化,控制NADPH氧化酶活性即可部分逆轉(zhuǎn)TGF-1引誘的腎小管上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化?？寡趸瘎┑哪I臟保護(hù)作用研究發(fā)現(xiàn),抗氧化治療能夠保護(hù)腎臟,并延緩腎病進(jìn)展。普羅布考(之樂)是抗氧化劑的代表藥物之一,它擁有對稱性的雙叔丁基苯酚構(gòu)造,脂

9、溶性優(yōu)秀,抗氧化能力強(qiáng)且不能夠逆,其抗氧化強(qiáng)度為維生素E的56倍。吉田(Yoshida)等研究證明,之樂能有效減少糖尿病腎病患者尿蛋白排泄,控制系膜增殖,改良腎小球和腎小管變性,當(dāng)其與胰島素聯(lián)用時見效更加顯然。近藤(Kondo)等研究發(fā)現(xiàn),關(guān)于進(jìn)展性系膜增殖腎小球腎炎,采納之樂與血管緊張素受體拮抗劑(ARB)聯(lián)合治療時,其降低腎臟ROS和減少尿蛋白的見效更為顯然。遠(yuǎn)藤(Endo)等的研究共歸入102例有臨床蛋白尿的2型糖尿病患者,并將其隨機(jī)分為之樂組和對照組,對兩組采納同樣的血糖控制方案。結(jié)果顯示,之樂組尿蛋白和肌酐的增幅均顯然低于比較組,且之樂可顯然延緩血透的初步時間,并顯然提升重癥患者的無

10、血透生計率,當(dāng)之樂與血管緊張素變換酶控制劑(ACEI)聯(lián)用時,還可獲取額外的臨床利潤。上述結(jié)果表示,之樂可顯然延緩糖尿病并發(fā)癥的進(jìn)度,且這類得益不隨腎病嚴(yán)重程度改變而改變。正友(Masatoshi)等研究發(fā)現(xiàn),之樂與魚油聯(lián)用可更有地效降低腎小球硬化階段性評分,延緩進(jìn)展性腎病惡化速度。唐政等研究顯示,之樂可改良終末期腎病患者的腎小球硬化指數(shù)和腎小管間質(zhì)慢性病變,有關(guān)抗氧化與腎臟保護(hù)作用并降低丙二醛水平,控制尿蛋白和肌酐水平高升,延緩腎功能惡化。梁凌等研究證明,抗氧化聯(lián)合降壓治療比純真降壓治療能更好地改良血管內(nèi)皮功能,逆轉(zhuǎn)高血壓早期腎傷害。哈斯(Haas)等研究發(fā)現(xiàn),有治療抵擋的膜性腎病患者應(yīng)用之樂后,4.7g/d,而他汀治療并沒有顯然見效。上述結(jié)果均說明,之樂可改良患者腎功能其尿蛋白從6.4g/d,延緩腎