1、第七章治療性疫苗第七章治療性疫苗病毒方面，則已開展了對(duì)人類免疫缺陷病毒（HIV），單純皰疹病毒（HSV），乙肝病毒（HBV）感染等的治療性疫苗的研制。此外還研制了針對(duì)自身免疫病和腫瘤的治療性疫苗。廣義治療性疫苗：是指在已感染病原生物或患某些疾病的機(jī)體中，通過誘生機(jī)體的特異性或非特異性免疫應(yīng)答，以達(dá)到治療或防止疾病惡化的生物制品。病毒方面，則已開展了對(duì)人類免疫缺陷病毒（HIV），單純皰疹病一.治療性疫苗發(fā)展的基礎(chǔ)（foundation of curing vaccine development）治療性疫苗雖已經(jīng)歷了近100年的歷史，但近來重新引起了人們的重視，其主要原因是由于具備了更好的基礎(chǔ)。一

2、.治療性疫苗發(fā)展的基礎(chǔ)1.微生物的持續(xù)性感染日益受到重視細(xì)菌及病毒均可引起持續(xù)性感染，例如結(jié)核病，麻風(fēng)病，反復(fù)發(fā)作的葡萄球菌感染，HBV，HIV，HSVII，以及丙型肝炎病毒（HCV）感染等。由于微生物的急性感染較容易通過藥物控制，持續(xù)性感染已成為棘手的重要問題。人們已逐漸認(rèn)識(shí)到，為控制持續(xù)性微生物感染，必須考慮如何提高機(jī)體的免疫力 。1.微生物的持續(xù)性感染日益受到重視細(xì)菌及病毒均可引起持續(xù)性感2.基因重組技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用目前基因重組與表達(dá)技術(shù)已日趨成熟，不少微生物基因的表達(dá)產(chǎn)物已獲得，并可對(duì)其生物學(xué)特性進(jìn)行研究，提供了用于發(fā)展治療性疫苗的組分。各種抗原成分的組合、拼接或用微生物抗原基因與不同

3、細(xì)胞因子基因組成表達(dá)嵌合性蛋白，或使表達(dá)蛋白與藥物交聯(lián)的治療性疫苗為開發(fā)治療性疫苗提供了廣闊的前景。2.基因重組技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用目前基因重組與表達(dá)技術(shù)已日趨成3.免疫學(xué)理論的發(fā)展 由于對(duì)HIV免疫的研究，大大推動(dòng)了抗感染免疫的理論發(fā)展。對(duì)不同感染過程中體液與細(xì)胞免疫應(yīng)答的詳細(xì)分析、抗原提呈、細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞途徑的進(jìn)一步了解、微生物對(duì)免疫細(xì)胞感染所造成的后果、以及裸DNA免疫的機(jī)制等均對(duì)發(fā)展治療性疫苗起了推動(dòng)作用。3.免疫學(xué)理論的發(fā)展二.治療性疫苗的特點(diǎn)（specialty of curing vaccine） 治療性疫苗與預(yù)防性疫苗的根本不同點(diǎn)： 1）對(duì)象不同：前者是已被感染或患病的機(jī)體，后者是

4、健康的人群； 2）目的不同：前者用于治療患者或防止疾病惡化，后者是用于預(yù)防； 3）應(yīng)用不同：前者須考慮患者的禁忌癥和適應(yīng)癥，后者對(duì)未被感染的人群。二.治療性疫苗的特點(diǎn)（specialty of curing研究注意以下特點(diǎn)：1.免疫原的選擇與優(yōu)化 治療性疫苗所用免疫原的選擇需在深入研究治療對(duì)象的免疫應(yīng)答基礎(chǔ)上選定。根據(jù)病原學(xué)的特點(diǎn)，一般選用的微生物抗原應(yīng)為能引起中和性抗體及可誘生殺傷性T細(xì)胞（CTL）免疫應(yīng)答的抗原；但還必須考慮患者的免疫應(yīng)答，即患者已產(chǎn)生和未產(chǎn)生的免疫應(yīng)答。為了更有效地刺激患者的免疫應(yīng)答，有學(xué)者開展了嵌合免疫原或聯(lián)合免疫原型的疫苗。 研究注意以下特點(diǎn)：2.動(dòng)物模型的建立 為考

5、核治療性疫苗的療效，需要建立模擬人體感染的動(dòng)物模型。一種是在靈長類動(dòng)物，如黑猩猩，猿猴中尋找相似的持續(xù)感染，如猴免疫缺陷?。⊿IV），或是在非靈長類動(dòng)物中尋找類似感染，如類似人乙肝病毒的土撥鼠或鴨乙肝動(dòng)物模型；或模擬人HSV，在雌性豚鼠中建立生殖道皰疹病毒感染等。另一種建立有病毒基因整合的轉(zhuǎn)基因動(dòng)物，如用HBV基因建立的轉(zhuǎn)基因小鼠。 2.動(dòng)物模型的建立3.臨床應(yīng)用的重要性 治療性疫苗和預(yù)防性疫苗的很重要區(qū)別是前者需要臨床醫(yī)生的積極參與（禁忌癥與適應(yīng)癥）。由于治療性疫苗的對(duì)象是患者，因此常伴有免疫低或其他病理變化，在使用疫苗時(shí)需較預(yù)防性疫苗更為慎重。選擇對(duì)象時(shí)應(yīng)有嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)每種疫苗的療效也應(yīng)用

6、不同的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。在免疫應(yīng)答出現(xiàn)時(shí)還可能伴有免疫損傷而出現(xiàn)不良反應(yīng)，需要醫(yī)生協(xié)同進(jìn)行判斷。3.臨床應(yīng)用的重要性 第二節(jié) 治療性疫苗的種類 （category of curing vaccine）1.根據(jù)治療性疫苗針對(duì)疾病種類的不同可分為：細(xì)菌型治療性疫苗；病毒型治療性疫苗；腫瘤治療性疫苗；自身免疫病治療性疫苗。2.根據(jù)治療性疫苗的作用機(jī)制可分為：特異性治療性疫苗；非特異性治療性疫苗。 第二節(jié) 治療性疫苗的種類3.根據(jù)所用免疫原的種類可分為：核酸型治療疫苗；重組蛋白型治療疫苗；天然蛋白型治療疫苗；免疫復(fù)合物型治療疫苗；嵌合型治療疫苗。3.根據(jù)所用免疫原的種類可分為：（一）非特異性治療性疫苗（non

7、specific curing vaccine）這類疫苗的特點(diǎn)為屬非特異地誘生機(jī)體的細(xì)胞免疫應(yīng)答，其作用較弱，一般均作為聯(lián)合治療的一部分。如卡介苗主要用于非特異地提高機(jī)體的細(xì)胞免疫，但作用較弱而被用作一種協(xié)同治療，聯(lián)合用于腫瘤病人。除卡介苗外，短小棒狀桿菌（革蘭氏陽性桿菌）以及其他的一些細(xì)菌均曾被用作非特異的治療性疫苗。 （一）非特異性治療性疫苗（nonspecific curi（二）細(xì)菌型治療性疫苗（bacteria curing vaccine）細(xì)菌性感染因有抗生素等治療，可以控制，故治療性疫苗僅限于少數(shù)幾種慢性感染，如結(jié)核病、麻風(fēng)病及布魯氏病等。20世紀(jì)初，為治療金黃色葡萄球菌引起的反復(fù)

8、發(fā)作的癤及癰，Wright采用自患者分離的加熱滅活的葡萄球菌為治療性疫苗，獲得成功，奠定了細(xì)菌型治療性疫苗的基礎(chǔ)。（二）細(xì)菌型治療性疫苗（bacteria curing va1986年Convit曾報(bào)道聯(lián)合使用滅活的麻風(fēng)菌苗與卡介苗治療300名麻風(fēng)病人，結(jié)果可使60%的嚴(yán)重麻風(fēng)病人病灶中清除麻風(fēng)菌，并且降低了復(fù)發(fā)率。其機(jī)制為病人的特異性細(xì)胞免疫得以提高，并不再對(duì)麻風(fēng)桿菌處于耐受狀態(tài)。倫敦大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Stanford，從烏干達(dá)的土壤中分離了一株分支桿菌（Mycobacterium vaccae），并用滅活的該菌苗聯(lián)合藥物治療結(jié)核患者，聯(lián)合療法使87%的患者治愈，而單用藥物治療的患者僅有78%治愈

9、。 近來，已經(jīng)開始研究針對(duì)幽門螺桿菌感染的治療性疫苗。由于幽門螺桿菌引起的感染為慢性，加上長期用藥后總會(huì)發(fā)生耐藥性，開展這一治療性疫苗的研究有一定價(jià)值。1986年Convit曾報(bào)道聯(lián)合使用滅活的麻風(fēng)菌苗與卡介苗治第七章治療性疫苗課件（三）病毒型治療性疫苗 （virus curing vaccine）在病毒型疫苗中研究的最多的是：生殖道單純皰疹的治療性疫苗，慢性乙肝治療性疫苗，HIV感染的治療性疫苗。目前這些疫苗已有臨床研究的資料。此外，也有學(xué)者在研究HCV，人類乳頭狀瘤病毒疫苗，并認(rèn)為有可能用于治療患者。 （三）病毒型治療性疫苗1單純皰疹治療性疫苗 1987年Stanberry 等在豚鼠的生殖

10、道模型中發(fā)現(xiàn)，用HSV作預(yù)防性免疫，不僅可預(yù)防HSV感染，還可減少75%的病毒發(fā)作的次數(shù)與縮短病期。用克隆表達(dá)的HSV糖蛋白gD2也同樣有效。實(shí)驗(yàn)中，疫苗明顯地誘生了對(duì)HSV的中和抗體，并且使對(duì)gD2的抗體效價(jià)增高了4倍。由于抗體的效價(jià)并不與HSV的復(fù)發(fā)呈相關(guān)性，認(rèn)為疫苗的效果可能與細(xì)胞免疫或細(xì)胞因子有關(guān)。治療性疫苗可以改變病毒慢性感染（持續(xù)性感染）的病程。結(jié)果還提示可進(jìn)一步修飾gD2抗原，或改變佐劑以提高療效。1單純皰疹治療性疫苗2人類免疫缺陷病毒（HIV）的治療性疫苗 HIV感染導(dǎo)致的慢性進(jìn)行性免疫缺陷，最終發(fā)生致死的嚴(yán)重后果。 HIV的包膜抗原成分gp160曾經(jīng)克隆表達(dá)后，先用于正常人體

11、，證明無毒性，以后1991年用于治療30名處于HIV感染第1、2期的患者。2人類免疫缺陷病毒（HIV）的治療性疫苗最近，除gp160外，其他的HIV的包膜抗原，如gp120，p24病毒樣顆粒、重組的金絲雀痘病毒gp160等疫苗均仍在研究中。第12屆世界艾滋病大會(huì)，Valentine等已報(bào)道，用多種藥物先治療，再用滅活、但去除了gp120的疫苗免疫，可誘生強(qiáng)而顯著的對(duì)p24的細(xì)胞增殖應(yīng)答（Hoff，1999）。這些發(fā)現(xiàn)又一次激發(fā)了對(duì)HIV治療性疫苗的研制熱情。最近，除gp160外，其他的HIV的包膜抗原，如gp120， 3.人類乳頭狀瘤病毒治療性疫苗 人類乳頭狀瘤病毒（HPV）可引起皮膚疣，生殖

12、道疣等，其中的某些類型是潛在的致宮頸癌的病毒。1999年已報(bào)道美國學(xué)者用HPV的L2E7融合基因表達(dá)蛋白治療25名生殖道疣的II期臨床研究結(jié)果。應(yīng)用重組表達(dá)的HPV蛋白與Aldrogel（氫氧化鋁類）共免疫，25名患者在治療后8周完全清除了生殖道疣。 3.人類乳頭狀瘤病毒治療性疫苗 （四）裸核酸型治療性疫苗 （naked nucleic acid） 1993年經(jīng)Merck公司在流感病毒預(yù)防性疫苗的研制中證實(shí)，裸DNA確有免疫原性后，已成為全球疫苗研究的最熱點(diǎn)。作為治療性疫苗，裸DNA已被用于治療腫瘤、自身免疫病、傳染病等。1.裸核酸作為治療性疫苗（DNA疫苗）的優(yōu)點(diǎn)（1）誘生表位-靶向免疫應(yīng)答

13、（2）擴(kuò)大免疫原性的幅度（3）誘生CTL （4）便于加入免疫調(diào)控因子 （四）裸核酸型治療性疫苗1.裸核酸作為治療性疫苗（DNA疫苗2.DNA疫苗用于腫瘤治療用基因工程的方法修飾腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞，使其分泌某些細(xì)胞因子從而可誘生炎癥反應(yīng)或免疫應(yīng)答，達(dá)到清除腫瘤的效果。由于腫瘤中很少具有特異性抗原，因此只能用轉(zhuǎn)染細(xì)胞因子的基因進(jìn)行研究。在腫瘤DNA免疫治療中的另一個(gè)問題是，多次注入轉(zhuǎn)染的基因細(xì)胞后，是否會(huì)引起對(duì)細(xì)胞因子的免疫應(yīng)答而失效或造成不良后果。2.DNA疫苗用于腫瘤治療3.DNA疫苗用于治療自身免疫病為研究DNA免疫是否可用于治療自身免疫病，學(xué)者們用鼠的實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦炎（EAE），一種T

14、細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫病模型進(jìn)行了研究。實(shí)驗(yàn)證明，用針對(duì)致病V基因產(chǎn)物的單克隆抗體，或用致病性TCRV區(qū)的抗原決定簇合成肽免疫，均有治療自身免疫性腦炎（EAE）的作用。這一結(jié)果顯示DNA免疫在自身免疫病中可使TH1類免疫應(yīng)答向TH2類免疫應(yīng)答轉(zhuǎn)化，從而對(duì)具有對(duì)多發(fā)性硬化癥，青年型糖尿病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病有潛在的治療作用。3.DNA疫苗用于治療自身免疫病4.DNA疫苗用于治療結(jié)核病 對(duì)于DNA免疫預(yù)防結(jié)核病的研究，在小鼠中顯示了很好的效果。Tascon于1996年用編碼分枝桿菌65kDa熱休克蛋白（hsp65）的質(zhì)粒DNA免疫小鼠，動(dòng)物不僅可誘生特異的體液與細(xì)胞免疫，還可抵抗用結(jié)核桿菌

15、的攻擊。DNA免疫所獲得的免疫保護(hù)作用可與用卡介苗免疫的效果相同。用hsp65蛋白免疫鼠則無此作用。用編碼分枝桿菌另一種蛋白（36kDa富含脯氨酸）的DNA免疫也對(duì)小鼠具有保護(hù)作用。當(dāng)以hsp65DDNA和IL-12DNA聯(lián)合免疫則反而效果下降，說明互相有拮抗作用。當(dāng)先用化療，再用DNA免疫，則可清除結(jié)核菌，誘生特異的體液和細(xì)胞免疫。4.DNA疫苗用于治療結(jié)核病用編碼分枝桿菌另一種蛋白（36k5.DNA疫苗用于治療艾滋病 用編碼HIV的gp160的DNA疫苗肌肉注射免疫，在動(dòng)物中可誘生抗體。在猴免疫缺陷病毒感染的模型中，HIV DNA免疫也顯示有一定療效。Calarota等（1998）用編碼H

16、IV調(diào)控因子的基因組建的DNA疫苗治療了9名無癥狀的HIV感染者，結(jié)果8名患者產(chǎn)生了特異的CTL，并且未發(fā)生副反應(yīng)。MacGregor等（1998）對(duì)15例無癥狀的HIV感染者，用編碼env和rev的DNA疫苗進(jìn)行了注射。有些患者出現(xiàn)了gp120的抗體或?qū)p160的CTL。臨床研究顯示DNA免疫的安全性和潛在的肝免疫原性。5.DNA疫苗用于治療艾滋病第三節(jié) 乙型肝炎復(fù)合物型治療性疫苗（ Curing vaccine of Compound HBV ）一.乙型肝炎治療性疫苗的研究進(jìn)展 （research advance）80年代初國外已有報(bào)道用乙肝預(yù)防性疫苗治療HBsAg陽性兒童，無癥狀攜帶者

17、及慢性肝炎患者的臨床研究，均被證明無效。從90年代初，法國學(xué)者又開始了用預(yù)防性疫苗治療乙肝患者的研究。1994年P(guān)ol等用重組GenHavacB疫苗（CHO細(xì)胞表達(dá)）的HBsAg+PreS2,20g/次，每月一次，共三次，治療慢性乙肝患者，以后進(jìn)一步用疫苗治療加用干擾素，結(jié)果32名患者31%血清HBVDNA轉(zhuǎn)陰，4名降低（13%）。 第三節(jié) 乙型肝炎復(fù)合物型治療性疫苗（ Curing va此后，巴斯德研究所開展了多中心雙盲對(duì)照的大規(guī)模臨床研究；Coullin等于1999年已報(bào)道在治療者中，27名患者中的7名出現(xiàn)了對(duì)HBsAg的特異性淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)及釋放更高的TH1類的細(xì)胞因子。我國在這一研究

18、中缺少雙盲對(duì)照，及所用檢測試劑的標(biāo)準(zhǔn)化與可比性間尚有不足之處。Chisari等以HBsAg為治療性疫苗的病毒表位也做了許多工作。他們找到了能在HLAA2人體中誘生CTL應(yīng)答的表位肽（p18-27）；Vitello等（1995）用該肽加入破傷風(fēng)類毒素肽p830843，再加入2個(gè)分子的棕閭酸作為類脂成分，制成的治療性疫苗（商品名為TheradigmHBV），可100%的誘生CTL。 此后，巴斯德研究所開展了多中心雙盲對(duì)照的大規(guī)模臨床研究；Co二.免疫復(fù)合物型乙型肝炎治療性疫苗（ Immunocompound Curing Vaccine for HBV ）我國863高技術(shù)計(jì)劃支持下，早在1988年

19、起，已開始了對(duì)治療性乙肝疫苗的研究。根據(jù)我國多數(shù)乙肝患者是幼齡感染乙肝病毒，加之慢性乙肝患者血清中無有效的抗HBsAg抗體及細(xì)胞免疫應(yīng)答，研究課題組提出了多數(shù)患者處于對(duì)HBsAg免疫耐受的狀態(tài)，而治療性疫苗的抗原應(yīng)以HBsAg為靶抗原，通過消除機(jī)體對(duì)HBsAg的免疫耐受性，以產(chǎn)生有效免疫應(yīng)答的治療患者的路線。分以下階段進(jìn)行。二.免疫復(fù)合物型乙型肝炎治療性疫苗1.建立動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?利用鴨乙肝動(dòng)物模型，研究幼齡感染鴨是否可造成模擬人感染的對(duì)HBsAg的免疫耐受狀態(tài)。在獲得確可建立實(shí)驗(yàn)動(dòng)物模型的基礎(chǔ)上，確立了免疫耐受動(dòng)物模型的標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)定了觀察時(shí)間，以及判斷消除免疫耐受狀態(tài)的指標(biāo)，建立了可供研究人乙肝

20、免疫耐受狀態(tài)的動(dòng)物模型并進(jìn)行了消除免疫耐受性的實(shí)驗(yàn)研究。1.建立動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ?2.探討消除免疫耐受狀態(tài)的治療策略在主動(dòng)免疫與被動(dòng)免疫中進(jìn)行了選擇。主動(dòng)免疫的優(yōu)點(diǎn)為：注入有效的免疫原方法簡單，安全性較高，通過調(diào)動(dòng)機(jī)體本身的免疫應(yīng)答，故有效持續(xù)的時(shí)間可較長。其缺點(diǎn)為，如患者的免疫應(yīng)答普遍低下，則效果會(huì)較差。 2.探討消除免疫耐受狀態(tài)的治療策略被動(dòng)免疫包括輸入經(jīng)細(xì)胞因子激活或改造的自身免疫細(xì)胞或輸入具有對(duì)HBsAg強(qiáng)免疫應(yīng)答的他人免疫細(xì)胞等。由于已證實(shí)被動(dòng)輸入抗HBs僅能短暫使血清中的HBsAg滴度下降，并無治療作用，故不再考慮。被動(dòng)免疫的操作復(fù)雜，選擇對(duì)象嚴(yán)格，需特別防止污染，醫(yī)療環(huán)境的要求高。鑒

21、于慢性乙肝感染者不同于HIV感染者或腫瘤患者，一般具有對(duì)抗原刺激的正常應(yīng)答，僅為對(duì)HBsAg有免疫耐受，因此可定位于主動(dòng)免疫。被動(dòng)免疫包括輸入經(jīng)細(xì)胞因子激活或改造的自身免疫細(xì)胞或輸入具有主動(dòng)免疫策略為： 改變抗原組分，使機(jī)體從免疫耐受轉(zhuǎn)為識(shí)別抗原而產(chǎn)生免疫應(yīng)答； 調(diào)節(jié)抗原提呈的方式或途徑，使機(jī)體對(duì)經(jīng)調(diào)節(jié)后提呈的HBsAg產(chǎn)生免疫應(yīng)答。主動(dòng)免疫策略為：3.改變抗原組分在鴨乙肝病毒包膜抗原中用合成肽段及用合成肽免疫動(dòng)物的方法，選擇強(qiáng)免疫原性決定簇。最終發(fā)現(xiàn)鴨乙肝病毒PreS的第125146氨基酸的免疫原性強(qiáng)，用該肽段免疫所獲得的抗體可與天然鴨乙肝病毒包膜結(jié)合。美學(xué)者證實(shí)該肽段位于中和性抗原表位中，

22、更明確可用此肽作為候選治療性疫苗。用該肽段與破傷風(fēng)類毒素交聯(lián)免疫耐受鴨，可以使50%鴨的病毒DNA轉(zhuǎn)陰，但多次應(yīng)用后效果未見提高。此后進(jìn)行了用雙肽共免疫的主動(dòng)免疫法。3.改變抗原組分4.調(diào)節(jié)抗原提呈途徑或方式對(duì)鴨乙肝病毒包膜抗原進(jìn)行了三種不同的調(diào)節(jié)抗原提呈實(shí)驗(yàn)。首先獲得了鴨乙肝病毒編碼的DHBsAg+PreS克隆，再通過與痘苗病毒重組，獲得在細(xì)胞中可表達(dá)鴨乙肝病毒包膜抗原的重組痘苗。在正常鴨中，接種該重組株后，鴨血清中可測及DHBsAg。證明這一重組痘苗可在鴨體內(nèi)表達(dá)抗原后，用以在免疫耐受鴨中進(jìn)行治療。結(jié)果顯示，結(jié)合痘苗病毒的復(fù)制與抗原調(diào)節(jié)提呈DHBsAg，并不能有效地消除免疫耐受性（Ma,1

23、996）。 4.調(diào)節(jié)抗原提呈途徑或方式第二種調(diào)節(jié)的途徑為，通過將DHBsAg與葡萄球菌Cowan I株，及抗DHBsAg組建成固相抗體抗原免疫原性復(fù)合物（SMAA），以調(diào)節(jié)DHBsAg的抗原提呈。用SMAA免疫耐受鴨后，可在約50%的耐受鴨中清除DHBsAg，在60%70%鴨中清除病毒DNA，并在部分鴨中產(chǎn)生了抗DHBs（Wen，1994）。在SMAA實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，單用DHBsAg+抗DHBsAg組建免疫原性復(fù)合物（IC，immunogenic complex），也具有可以在約50%耐受鴨中清除病毒及DHBsAg的作用（Wen，1996）。 第二種調(diào)節(jié)的途徑為，通過將DHBsAg與葡萄球菌Cow

24、an第三種對(duì)調(diào)節(jié)DHBsAg抗原提呈的研究是用抗原加特異的抗體可提高抗原的免疫原性，但用這種制劑消除免疫耐受的途徑未見報(bào)道。經(jīng)多次實(shí)驗(yàn)證實(shí)DHBsAg+抗DHBsAg組建成復(fù)合物，確能消除部分鴨的免疫耐受性。這一種治療性疫苗的研制已獲我國發(fā)明專利（1997年授權(quán)）。第三種對(duì)調(diào)節(jié)DHBsAg抗原提呈的研究是用抗原加特異的抗體5.研制并開發(fā)可供人體應(yīng)用的治療性疫苗為盡快開發(fā)，可供人體應(yīng)用的治療性疫苗，選擇了乙肝疫苗及人高效價(jià)抗乙肝免疫球蛋白（HBIG）組建免疫復(fù)合物型治療性疫苗。在抗原抗體配比，制備疫苗的工藝，產(chǎn)品標(biāo)化，效力試驗(yàn)的參比實(shí)驗(yàn)等技術(shù)方面進(jìn)行了研究，與下游單位協(xié)同合作，現(xiàn)已進(jìn)入中試。5.

25、研制并開發(fā)可供人體應(yīng)用的治療性疫苗6.研究復(fù)合物型疫苗的作用機(jī)制 為研究復(fù)合物型疫苗的作用機(jī)制，選用了免疫學(xué)基礎(chǔ)研究較成熟的小鼠為研究模型。結(jié)果證明復(fù)合物型乙肝治療性疫苗的作用機(jī)制為:1)通過復(fù)合物中抗體的Fc段，與抗原提呈細(xì)胞表面的Fc受體結(jié)合，促進(jìn)了細(xì)胞攝取抗原。當(dāng)用酶消化去除抗HBs的Fc段，雖可形成抗原-抗體Fab段的復(fù)合物，但不能增強(qiáng)被巨噬細(xì)胞所攝取。6.研究復(fù)合物型疫苗的作用機(jī)制當(dāng)用異種動(dòng)物（如羊）的抗HBs組建復(fù)合物，因與鼠的巨噬細(xì)胞的Fc受體不相應(yīng)，也不能促進(jìn)抗原的攝入與提呈。2)復(fù)合物中的抗原經(jīng)提呈后可比單純抗原更有效地激活T細(xì)胞增殖，釋放更多的-干擾素和IL-2，屬TH1類

26、應(yīng)答。復(fù)合物在正常小鼠中誘生的抗HBS較單純抗原誘生的抗體高10倍以上。當(dāng)用異種動(dòng)物（如羊）的抗HBs組建復(fù)合物，因與鼠的巨噬細(xì)胞的第四節(jié) 治療性疫苗的開發(fā)現(xiàn)狀（exploitation status of curing vaccine）目前，全世界發(fā)達(dá)國家與發(fā)展中國家的多數(shù)政府與企業(yè)均投入大量人力與物力開發(fā)治療性疫苗。微生物的重組蛋白疫苗，因其抗原性及保護(hù)性抗原明確，而且預(yù)防性疫苗應(yīng)用的基礎(chǔ)較扎實(shí)，容易被批準(zhǔn)，是開發(fā)的熱點(diǎn)，短期內(nèi)可見效果。腫瘤及自身免疫病的治療性疫苗中的少數(shù)可能會(huì)有所發(fā)展，以腫瘤的可能較大，并且是作為綜合治療的一部分。DNA疫苗今后在一些微生物感染中的治療性疫苗的作用不可低

27、估第四節(jié) 治療性疫苗的開發(fā)現(xiàn)狀（exploitation 表8-1 治療性疫苗的開發(fā)現(xiàn)狀 治療性疫苗針對(duì)的疾病 公司或單位 研制或臨床研究階段 皰疹病毒感染 Biocine，Rae Lyn Burke臨床/期Smith Kline Beecham 臨床/期Moncel Slaoul臨床/期 乙型肝炎上海醫(yī)科大學(xué)（863）計(jì)劃與北京生物制品研究所臨床前期巴斯德研究所臨床/期Vical 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段Cytel臨床/期Viagene臨床/期Smith Kline Beecham 臨床期 表8-1 治療性疫苗的開發(fā)現(xiàn)狀 治療性疫苗針對(duì)的疾病 公司或病毒性疣 Lacey et al 臨床期 愛滋病 Ol

28、eske（Francis Xavier Baground）臨床期瑞典Karolinska研究所等臨床期美國NIH臨床期 結(jié)核病J.Stanford（美、英）臨床期印度 臨床期英國醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 麻風(fēng)病 Convit（委內(nèi)瑞拉）臨床期Talwar（印度）臨床期 利什曼體 Convit（委內(nèi)瑞拉） 臨床期 病毒性疣 Lacey et al 臨床期 Oleske（第五節(jié) 我國治療性疫苗的開發(fā)戰(zhàn)略（exploitation strategy of our curing vaccine） 傳染病仍是危害我國人民健康的重要疾病。微生物引起的持續(xù)性感染占很高比重。發(fā)展治療性疫苗將對(duì)治療持續(xù)性感染作出

29、有益的貢獻(xiàn)。開發(fā)治療性疫苗所需經(jīng)費(fèi)相對(duì)比較低廉，便于推廣和應(yīng)用；我國具有較強(qiáng)的預(yù)防性疫苗的研制與生產(chǎn)單位及經(jīng)驗(yàn)，已在乙肝治療性疫苗進(jìn)行了較系統(tǒng)的研究與開發(fā)，在國際上治療性疫苗也僅開始起步，如果我國能抓緊時(shí)機(jī)，選準(zhǔn)目標(biāo)產(chǎn)品，將能有所創(chuàng)新，并占有一定的市場份額。第五節(jié) 我國治療性疫苗的開發(fā)戰(zhàn)略（exploitatio（1）以微生物引起的慢性感染為對(duì)象。包括： 持續(xù)性病毒感染如乙肝、丙肝、人類乳頭狀瘤病毒感染、人類免疫缺陷病毒感染等。細(xì)菌性感染可選擇結(jié)核及布魯氏菌感染等。 先進(jìn)行蛋白類疫苗的研制，同時(shí)應(yīng)重視DNA疫苗的開發(fā)。可以采取不同模式開發(fā)不同的治療性疫苗，但不宜全面鋪開。 （1）以微生物引起的

30、慢性感染為對(duì)象。（2）為保持后備力量，對(duì)選擇的微生物必須加強(qiáng)免疫學(xué)理論的基礎(chǔ)研究。重視抗病毒感染及抗結(jié)核感染的免疫，包括抗原表位、免疫原性、抗原提呈、細(xì)胞及體液免疫應(yīng)答。 （3）建立必要的動(dòng)物模型，包括天然的動(dòng)物模型和轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型，以便考核治療性疫苗的作用與效果。（2）為保持后備力量，對(duì)選擇的微生物必須加強(qiáng)免疫學(xué)理論的基礎(chǔ)歷史岳麓版第13課交通與通訊的變化資料精品課件歡迎使用歷史岳麓版第13課交通與通訊的變化資料精品課件歡迎使用第七章治療性疫苗課件第七章治療性疫苗課件第七章治療性疫苗課件自讀教材填要點(diǎn) 一、鐵路，更多的鐵路 1地位 鐵路是 建設(shè)的重點(diǎn)，便于國計(jì)民生，成為國民經(jīng)濟(jì)發(fā)展的動(dòng)脈。

31、2出現(xiàn) 1881年，中國自建的第一條鐵路唐山 至胥各莊鐵路建成通車。 1888年，宮廷專用鐵路落成。交通運(yùn)輸開平自讀教材填要點(diǎn) 一、鐵路，更多的鐵路交通運(yùn)輸開平 3發(fā)展 (1)原因： 甲午戰(zhàn)爭以后列強(qiáng)激烈爭奪在華鐵路的 。 修路成為中國人 的強(qiáng)烈愿望。 (2)成果：1909年 建成通車；民國以后，各條商路修筑權(quán)收歸國有。 4制約因素 政潮迭起，軍閥混戰(zhàn)，社會(huì)經(jīng)濟(jì)凋敝，鐵路建設(shè)始終未入正軌。修筑權(quán)救亡圖存京張鐵路 3發(fā)展修筑權(quán)救亡圖存京張鐵路 二、水運(yùn)與航空 1水運(yùn) (1)1872年, 正式成立，標(biāo)志著中國新式航運(yùn)業(yè)的誕生。 (2)1900年前后，民間興辦的各種輪船航運(yùn)公司近百家，幾乎都是在列強(qiáng)

32、排擠中艱難求生。 2航空 (1)起步：1918年，附設(shè)在福建馬尾造船廠的海軍飛機(jī)工程處開始研制 。 (2)發(fā)展：1918年，北洋政府在交通部下設(shè)“ ”；此后十年間，航空事業(yè)獲得較快發(fā)展。輪船招商局水上飛機(jī)籌辦航空事宜處 二、水運(yùn)與航空輪船招商局水上飛機(jī)籌辦航空事宜處 三、從驛傳到郵政 1郵政 (1)初辦郵政： 1896年成立“大清郵政局”，此后又設(shè) ，郵傳正式脫離海關(guān)。 (2)進(jìn)一步發(fā)展：1913年，北洋政府宣布裁撤全部驛站；1920年，中國首次參加 。郵傳部萬國郵聯(lián)大會(huì) 三、從驛傳到郵政郵傳部萬國郵聯(lián)大會(huì) 2電訊 (1)開端：1877年，福建巡撫在 架設(shè)第一條電報(bào)線，成為中國自辦電報(bào)的開端。

33、 (2)特點(diǎn)：進(jìn)程曲折，發(fā)展緩慢，直到20世紀(jì)30年代情況才發(fā)生變化。 3交通通訊變化的影響 (1)新式交通促進(jìn)了經(jīng)濟(jì)發(fā)展，改變了人們的通訊手段和 ， 轉(zhuǎn)變了人們的思想觀念。 (2)交通近代化使中國同世界的聯(lián)系大大增強(qiáng)，使異地傳輸更為便捷。 (3)促進(jìn)了中國的經(jīng)濟(jì)與社會(huì)發(fā)展，也使人們的生活 。臺(tái)灣出行方式多姿多彩 2電訊臺(tái)灣出行方式多姿多彩合作探究提認(rèn)知 電視劇闖關(guān)東講述了濟(jì)南章丘朱家峪人朱開山一家，從清末到九一八事變爆發(fā)闖關(guān)東的前塵往事。下圖是朱開山一家從山東輾轉(zhuǎn)逃亡到東北途中可能用到的四種交通工具。合作探究提認(rèn)知 電視劇闖關(guān)東講述了濟(jì)南章丘 依據(jù)材料概括晚清中國交通方式的特點(diǎn)，并分析其成因

34、。 提示：特點(diǎn)：新舊交通工具并存(或：傳統(tǒng)的帆船、獨(dú)輪車， 近代的小火輪、火車同時(shí)使用)。 原因：近代西方列強(qiáng)的侵略加劇了中國的貧困，阻礙社會(huì)發(fā)展；西方工業(yè)文明的沖擊與示范；中國民族工業(yè)的興起與發(fā)展；政府及各階層人士的提倡與推動(dòng)。 依據(jù)材料概括晚清中國交通方式的特點(diǎn)，并分析其成因。串點(diǎn)成面握全局串點(diǎn)成面握全局第七章治療性疫苗課件 一、近代交通業(yè)發(fā)展的原因、特點(diǎn)及影響 1原因 (1)先進(jìn)的中國人為救國救民，積極興辦近代交通業(yè)，促進(jìn)中國社會(huì)發(fā)展。 (2)列強(qiáng)侵華的需要。為擴(kuò)大在華利益，加強(qiáng)控制、鎮(zhèn)壓中國人民的反抗，控制和操縱中國交通建設(shè)。 (3)工業(yè)革命的成果傳入中國，為近代交通業(yè)的發(fā)展提供了物質(zhì)

35、條件。 一、近代交通業(yè)發(fā)展的原因、特點(diǎn)及影響 2特點(diǎn) (1)近代中國交通業(yè)逐漸開始近代化的進(jìn)程，鐵路、水運(yùn)和航空都獲得了一定程度的發(fā)展。 (2)近代中國交通業(yè)受到西方列強(qiáng)的控制和操縱。 (3)地域之間的發(fā)展不平衡。 3影響 (1)積極影響：促進(jìn)了經(jīng)濟(jì)發(fā)展，改變了人們的出行方式，一定程度上轉(zhuǎn)變了人們的思想觀念；加強(qiáng)了中國與世界各地的聯(lián)系，豐富了人們的生活。 (2)消極影響：有利于西方列強(qiáng)的政治侵略和經(jīng)濟(jì)掠奪。 2特點(diǎn)1李鴻章1872年在上海創(chuàng)辦輪船招商局，“前10年盈和，成為長江上重要商局，招商局和英商太古、怡和三家呈鼎立之勢”。這說明該企業(yè)的創(chuàng)辦()A打破了外商對(duì)中國航運(yùn)業(yè)的壟斷B阻止了外國對(duì)

36、中國的經(jīng)濟(jì)侵略C標(biāo)志著中國近代化的起步D使李鴻章轉(zhuǎn)變?yōu)槊褡遒Y本家1李鴻章1872年在上海創(chuàng)辦輪船招商局，“前10年盈和，成解析：李鴻章是地主階級(jí)的代表，并未轉(zhuǎn)化為民族資本家；洋務(wù)運(yùn)動(dòng)標(biāo)志著中國近代化的開端，但不是具體以某個(gè)企業(yè)的創(chuàng)辦為標(biāo)志；洋務(wù)運(yùn)動(dòng)中民用企業(yè)的創(chuàng)辦在一定程度上抵制了列強(qiáng)的經(jīng)濟(jì)侵略，但是并未能阻止其侵略。故B、C、D三項(xiàng)表述都有錯(cuò)誤。答案：A解析：李鴻章是地主階級(jí)的代表，并未轉(zhuǎn)化為民族資本家；洋務(wù)運(yùn)動(dòng) 二、近代以來交通、通訊工具的進(jìn)步對(duì)人們社會(huì)生活的影響 (1)交通工具和交通事業(yè)的發(fā)展，不僅推動(dòng)各地經(jīng)濟(jì)文化交流和發(fā)展，而且也促進(jìn)信息的傳播，開闊人們的視野，加快生活的節(jié)奏，對(duì)人們的

37、社會(huì)生活產(chǎn)生了深刻影響。 (2)通訊工具的變遷和電訊事業(yè)的發(fā)展，使信息的傳遞變得快捷簡便，深刻地改變著人們的思想觀念，影響著人們的社會(huì)生活。 二、近代以來交通、通訊工具的進(jìn)步對(duì)人們社會(huì)生活的影響2清朝黃遵憲曾作詩曰：“鐘聲一及時(shí)，頃刻不少留。雖有萬鈞柁，動(dòng)如繞指柔。”這是在描寫 ()A電話 B汽車C電報(bào) D火車解析：從“萬鈞柁”“動(dòng)如繞指柔”可推斷為火車。答案：D2清朝黃遵憲曾作詩曰：“鐘聲一及時(shí)，頃刻不少留。雖第七章治療性疫苗課件典題例析 例1上海世博會(huì)曾吸引了大批海內(nèi)外人士利用各種交通工具前往參觀。然而在19世紀(jì)七十年代，江蘇沿江居民到上海，最有可能乘坐的交通工具是 () A江南制造總局的

38、汽車 B洋人發(fā)明的火車 C輪船招商局的輪船 D福州船政局的軍艦典題例析 例1上海世博會(huì)曾吸引了大批海內(nèi)外人 解析由材料信息“19世紀(jì)七十年代，由江蘇沿江居民到上?！笨膳袛嘧钣锌赡苁禽喆猩叹值妮喆?。 答案C 解析由材料信息“19世紀(jì)七十年代，由江蘇沿江居題組沖關(guān)1中國近代史上首次打破列強(qiáng)壟斷局面的交通行業(yè)是 ()A公路運(yùn)輸 B鐵路運(yùn)輸C輪船運(yùn)輸 D航空運(yùn)輸解析：根據(jù)所學(xué)1872年李鴻章創(chuàng)辦輪船招商局，這是洋務(wù)運(yùn)動(dòng)中由軍工企業(yè)轉(zhuǎn)向兼辦民用企業(yè)、由官辦轉(zhuǎn)向官督商辦的第一個(gè)企業(yè)。具有打破外輪壟斷中國航運(yùn)業(yè)的積極意義，這在一定程度上保護(hù)了中國的權(quán)利。據(jù)此本題選C項(xiàng)。答案：C題組沖關(guān)1中國近代史上首次打破列強(qiáng)壟斷局面的交通行業(yè)是2. 右圖是1909年民呼日?qǐng)?bào)上登載的一幅漫畫，其要表達(dá)的主題是( )A帝國主義掠奪中國鐵路權(quán)益B西方國家學(xué)習(xí)中國文化C西方列強(qiáng)掀起瓜分中國狂潮D西方八國組成聯(lián)軍侵略中國2. 右圖是1909年民呼