1、抑郁癥的病理生理學(xué)靶點(diǎn)蘇州大學(xué)附屬?gòu)V濟(jì)醫(yī)院楊小男教授 抑郁癥的病理生理學(xué)靶點(diǎn)蘇州大學(xué)附屬?gòu)V濟(jì)醫(yī)院抑郁癥的病理生理學(xué)靶點(diǎn)及其治療抑郁癥：傾向于看作一種綜合征（非孤立疾?。?。病因不明主要癥狀情緒低落、興趣喪失、樂(lè)趣喪失等患病率高致殘率高死亡率高抑郁癥的病理生理學(xué)靶點(diǎn)及其治療抑郁癥：傾向于看作一種綜合征（內(nèi)容抑郁癥的病理生理學(xué)靶點(diǎn)抗抑郁藥聯(lián)合增效劑治療抑郁癥研究(略）內(nèi)容抑郁癥的病理生理學(xué)靶點(diǎn)人類大腦的內(nèi)環(huán)境是動(dòng)態(tài)的、相對(duì)穩(wěn)定的。受外界物理、化學(xué)刺激影響受生物遺傳、自身疾病影響受應(yīng)激因素影響大腦內(nèi)環(huán)境不再穩(wěn)定失去健康（軀體不適、軀體疾病、精神障礙）人類大腦的內(nèi)環(huán)境是動(dòng)態(tài)的、相對(duì)穩(wěn)定的。抑郁障礙理論假

2、說(shuō)抑郁癥病理生理學(xué)靶點(diǎn)抑郁障礙理論假說(shuō)抑郁癥病理生理學(xué)靶點(diǎn)抑郁癥的病理生理學(xué)靶點(diǎn)與抑郁癥有關(guān)的各種病理學(xué)因素：?jiǎn)伟芳僬f(shuō)神經(jīng)遞質(zhì)受體假說(shuō)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子假說(shuō)下丘腦-垂體-腎上腺（HAP）軸失調(diào)氧化應(yīng)激細(xì)胞因子假說(shuō)NO通路神經(jīng)變性假說(shuō)或犬尿氨酸通路抑郁癥的病理生理學(xué)靶點(diǎn)與抑郁癥有關(guān)的各種病理學(xué)因素：1.單胺假說(shuō)抑郁癥的主要癥狀可歸因于大腦內(nèi)單胺能神經(jīng)遞質(zhì)NE、5-HT和或DA的功能性缺乏，而躁狂是由于大腦內(nèi)關(guān)鍵突觸中單胺的功能性過(guò)量所導(dǎo)致的（Schildkraut，1967，1973；Vawter等，2000）。依據(jù)： 1.降壓藥利血平可引起突觸前儲(chǔ)存的 NE、5-HT、DA的耗竭，導(dǎo)致與抑郁癥類似的

3、綜合征。（Ansorge等2019認(rèn)為可產(chǎn)生促抑郁作用）； 2.抗結(jié)核藥異煙肼治療的某些患者，觀察到欣快感和極度活躍的行為。該藥通過(guò)抑制單胺氧化酶，升高腦內(nèi)NE和5-HT； 3.抑郁癥個(gè)體腦脊液中，單胺代謝產(chǎn)物的水平低下。1.單胺假說(shuō)抑郁癥的主要癥狀可歸因于大腦內(nèi)單胺能神經(jīng)遞質(zhì)NE單胺假說(shuō)NE、DA、5-HT能神經(jīng)元起源于到腦并可投射到大多數(shù)腦區(qū)，對(duì)許多行為癥狀負(fù)責(zé)。警覺(jué)認(rèn)知功能心境情緒焦慮易激惹動(dòng)機(jī)快感欲望性 食欲攻擊沖動(dòng)5-HTNEDA單胺假說(shuō)NE、DA、5-HT能神經(jīng)元起源于到腦并可投射到大多 抑郁癥或躁狂狀態(tài)的異常功能和行為后果可能源自神經(jīng)遞質(zhì)的合成、儲(chǔ)存或釋放的變化，及其受體的敏感性

4、或亞細(xì)胞信使功能的紊亂（BONDY，2019） 抑郁癥或躁狂狀態(tài)的異常功能和行為后果可能源自神經(jīng)2.神經(jīng)遞質(zhì)受體假說(shuō)與單胺缺乏一致，受體功能的變化也可引起神經(jīng)傳遞的異常，即神經(jīng)遞質(zhì)與受體間的耦合發(fā)生變化，或下游的信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)發(fā)生變化。神經(jīng)遞質(zhì)的濃度可導(dǎo)致受體蛋白質(zhì)出現(xiàn)代償性的下調(diào)或上調(diào)。2.神經(jīng)遞質(zhì)受體假說(shuō)與單胺缺乏一致，受體功能的變化也可引起神神經(jīng)遞質(zhì)受體假說(shuō)研究興趣已從僅僅測(cè)定受體數(shù)量或親和性轉(zhuǎn)移到信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)。開始關(guān)注AC-cAMP通路。SSRIs通過(guò)增加AC活性和CREB的表達(dá)，上調(diào)AC-cAMP通路（2019）。5-HT1A/1B受體通過(guò)耦合抑制性G蛋白，抑制AC，5-HT7受體通過(guò)

5、耦合興奮性G蛋白，激活A(yù)C（2019）。神經(jīng)遞質(zhì)受體假說(shuō)研究興趣已從僅僅測(cè)定受體數(shù)量或親和性轉(zhuǎn)移到信單胺假說(shuō)（擴(kuò)展的單胺缺乏假說(shuō)）單胺假說(shuō)（擴(kuò)展的單胺缺乏假說(shuō)）3.神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子假說(shuō)神經(jīng)可塑性或重塑的功能障礙在抑郁癥發(fā)病機(jī)制中扮演了十分重要的角色（Kiss，2019）證實(shí)應(yīng)激和抑郁癥可導(dǎo)致海馬的總體積縮小和邊緣系統(tǒng)的細(xì)胞凋亡。（2019）提出抑郁癥細(xì)胞死亡機(jī)制包括：神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)機(jī)制受損、糖皮質(zhì)激素和興奮性神經(jīng)遞質(zhì)水平的升高、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的改變和繼發(fā)性抑郁發(fā)生。（2019，2019）3.神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子假說(shuō)神經(jīng)可塑性或重塑的功能障礙在抑郁癥發(fā)病機(jī)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子假說(shuō)海馬受損對(duì)應(yīng)抑郁癥的一個(gè)機(jī)制是：由神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因

6、子和相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)級(jí)聯(lián)的喪失所致。已經(jīng)證實(shí)傳統(tǒng)的抗抑郁藥物治療可增加成年海馬的神經(jīng)發(fā)生（2019）。抑郁癥患者的海馬中，BDNF（腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子）是降低的（2019）。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)支持BDNF在動(dòng)物的抗抑郁行為作用中的功能。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子假說(shuō)海馬受損對(duì)應(yīng)抑郁癥的一個(gè)機(jī)制是：由神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子假說(shuō)BDNF多態(tài)性改變其活性依賴性的釋放(2009)。BDNF在其他腦區(qū)中的作用可產(chǎn)生不同的行為結(jié)果。在大腦的獎(jiǎng)勵(lì)環(huán)路中，BDNF增加，可能有促抑郁作用（2019）。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子假說(shuō)BDNF多態(tài)性改變其活性依賴性的釋放(200神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子假說(shuō)BDNF灌注到腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）中，可產(chǎn)生抑郁樣作用（20

7、19）。長(zhǎng)期的社會(huì)挫敗應(yīng)激可促發(fā)VTA及伏膈核靶點(diǎn)中BDNF蛋白水平增加，選擇性地從VTA敲除BDNF可促進(jìn)對(duì)應(yīng)激的適應(yīng)力（2019，2019）。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子假說(shuō)BDNF灌注到腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA）中，可產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子假說(shuō)因此：BDNF或其TrkB受體的廣泛耗竭不會(huì)影響抑郁樣行為（2019，2019）。已經(jīng)證實(shí)調(diào)節(jié)BDNF或其TrkB活性不產(chǎn)生臨床效果2019，2019）。神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子假說(shuō)因此：BDNF或其TrkB受體的廣泛耗竭不會(huì)4.HPA軸失調(diào)4.HPA軸失調(diào)HPA軸失調(diào)CRH/CRF中樞作用：包括心血管調(diào)節(jié)，呼吸、食欲的控制，應(yīng)激相關(guān)的行為和情感，腦血流量的調(diào)節(jié)，應(yīng)激所致的痛覺(jué)缺失（20

8、19），下丘腦PVN中的CRH/CRF神經(jīng)元可共同表達(dá)精氨酸加壓素。HPA軸失調(diào)CRH/CRF中樞作用：包括心血管調(diào)節(jié)，呼吸、食HPA軸失調(diào)皮質(zhì)醇通過(guò)2種類型的受體（鹽皮質(zhì)激素受體、糖皮質(zhì)激素受體GR）作用于多個(gè)器官和腦區(qū)（1985）。在海馬、杏仁核、前額皮層發(fā)現(xiàn)了GRs。高水平糖皮質(zhì)激素通過(guò)激活GRs，減少海馬齒狀回中的神經(jīng)發(fā)生（2019），導(dǎo)致海馬頂樹突縮小（2019），引起海馬神經(jīng)元死亡（2019），也增加了神經(jīng)元對(duì)不同毒素的易感性，如活性氧（2019）、興奮性毒素（1992），使抑郁癥患者海馬體積縮小。HPA軸失調(diào)皮質(zhì)醇通過(guò)2種類型的受體（鹽皮質(zhì)激素受體、糖皮質(zhì)HPA軸失調(diào)報(bào)道米氮平降

9、低抑郁癥患者血漿皮質(zhì)醇水平，從而影響HPA軸的活性（2009）。健康受試者，皮質(zhì)醇和ACTH的分泌，可被瑞波西汀急性激活，可被米氮平抑制。長(zhǎng)期使用西酞普蘭可時(shí)間依賴性地降低皮質(zhì)醇和ACTH的反應(yīng)性。HPA軸失調(diào)報(bào)道米氮平降低抑郁癥患者血漿皮質(zhì)醇水平，從而影響5.細(xì)胞因子假說(shuō)研究證實(shí)：抑郁癥患者有明顯高的TH1型促炎細(xì)胞因子（TNF-，IL-2，IL-6），更少的TH2、TH3型抗炎細(xì)胞因子IL-4和TGF-1（2019）。有自殺企圖的抑郁癥患者的血漿中IL-6、TNF-的濃度升高，而IL-2濃度下降。對(duì)SSRIs有抵抗的抑郁癥患者產(chǎn)生明顯的更多的促炎細(xì)胞因子（2019）。5.細(xì)胞因子假說(shuō)研究證

10、實(shí)：抑郁癥患者有明顯高的TH1型促炎細(xì)細(xì)胞因子假說(shuō)細(xì)胞因子假說(shuō)6.一氧化氮通路L-精氨酸在一氧化氮合成酶（NOS）的作用下，合成NO，NO參與神經(jīng)傳遞、突觸的可塑性、學(xué)習(xí)、痛覺(jué)、攻擊和抑郁癥（2019）。NOS有3種類型：腦NOS（nNOS)、免疫型（iNOS)、內(nèi)皮型（eNOS）。證實(shí)海馬內(nèi)NO水平降低可產(chǎn)生抗抑郁樣作用（2019）。人體海馬包含了高密度NMDA受體和表達(dá)nNOS的神經(jīng)元（2019）。6.一氧化氮通路L-精氨酸在一氧化氮合成酶（NOS）的作用下一氧化氮通路一氧化氮NOL-精氨酸可溶性鳥苷酸環(huán)化酶sGC磷酸二酯酶PDE磷酸尿苷GMP抑郁癥cGMP三磷酸尿苷GTPnNO合成酶NM

11、DA受體谷氨酸NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸激活激活激活一氧化氮通路一氧化氮NOL-精氨酸可溶性鳥苷酸環(huán)化酶sGC磷一氧化氮通路報(bào)道提出NMDA-NO通路存在，可能參與抑郁癥發(fā)病機(jī)制。臨床發(fā)現(xiàn)口服氯胺酮可用于治療重性抑郁癥，有望成為一個(gè)安全、有效、性價(jià)比高、快速治療抑郁、焦慮人群的藥物（Irwin等，2019）。美金剛、拉莫三嗪等視作NMDA受體拮抗劑和谷氨酸釋放抑制劑已入2期試驗(yàn)。一氧化氮通路報(bào)道提出NMDA-NO通路存在，可能參與抑郁癥發(fā)7.氧化應(yīng)激7.氧化應(yīng)激8.神經(jīng)變性假說(shuō)或犬尿氨酸通路8.神經(jīng)變性假說(shuō)或犬尿氨酸通路抑郁癥病理生理學(xué)機(jī)制腦內(nèi)單胺能神經(jīng)傳遞減弱（如5-HT、NE、DA）神經(jīng)遞質(zhì)受體功能降低（如AC-cAMP通路）促炎細(xì)胞因子（如IL-1、IL-6、TNF-）增加HPA軸皮質(zhì)醇失調(diào)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子減少（如BDNF）抑郁癥氧化應(yīng)激（如ROS