1、關(guān)于多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病第1頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四歷史1953年Erdhim描述了肢端肥大癥合并三個(gè)甲狀旁腺增大的病例1954年Underdahl報(bào)道了8個(gè)合并垂體、甲旁腺和胰島細(xì)胞瘤的病人1959年Wermer發(fā)現(xiàn)上述綜合征為顯性遺傳模式1961年Hazard首次描述了甲狀腺髓樣癌的病例1966年Sipple首次描述了合并甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤和甲旁腺腺瘤的病例1974年Sizemore將MEN2分為MEN2A和MEN2B1993/1997年1903年1968年Williams首次描述了合并神經(jīng)粘膜瘤、甲狀腺髓樣癌和嗜鉻的病例Steiner提出MEN概念，W

2、ermer綜合征/MEN1，Sipple綜合征/MEN2MEN1和MEN2的致病基因發(fā)現(xiàn)第2頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四第3頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四MEN1第4頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四病例女性，43歲，2004年因反復(fù)暈厥6年余入院。病史如下：1987年 停經(jīng) PRL200ng/ml溴隱亭治療1990年 胃潰瘍穿孔性胃大部切除，術(shù)中發(fā)現(xiàn)后腹膜/脊柱旁腫塊，病理胰島細(xì)胞瘤1992年 加用賽更啶控制垂體瘤，仍頭痛、視物模糊，行經(jīng)鼻垂體腺瘤切除術(shù)1998年4、5月腸吻合口潰瘍，2次手術(shù)治療，同年9月行全胃切除

3、術(shù)，食道空腸吻合術(shù)，行右側(cè)卵巢切除術(shù)，病理示卵巢成熟性囊性畸胎瘤2001年隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺腺瘤，行右甲壯旁腺切除術(shù)，病理示右甲狀旁腺腺瘤2004年入院后確診多發(fā)性內(nèi)分腺瘤病1型，MEN1基因c.427del AT突變 因低血糖反復(fù)發(fā)作，行胰腺鉤突+十二指腸腫瘤+肝臟腫瘤部分切除術(shù)， 術(shù)后病理示胰島素瘤（低度惡性），肝臟腫瘤：轉(zhuǎn)移性胃泌素瘤 2009年已失訪,生存不詳早期診斷？正確的治療方式？改善預(yù)后？第5頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四MEN1流行病學(xué)人群患病率1/30,000甲狀旁腺功能亢進(jìn)是MEN1最為常見的臨床表型，MEN1占其中13%第6頁，共56頁，2022

4、年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四2003.5-2014.1年瑞金醫(yī)院共診斷51例MEN1患者泌尿道結(jié)石是最為常見的首發(fā)癥狀，52%MEN1首發(fā)癥狀未發(fā)表資料第7頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四2003.5-2014.1年瑞金醫(yī)院共診斷51例MEN1患者共發(fā)現(xiàn)131個(gè)腫瘤，最常見的腫瘤組分是甲旁腺（29.8%）、垂體瘤（22.9%）和胰島素瘤（12.2%）MEN1腫瘤組分腫瘤組分例數(shù)甲狀旁腺腫瘤39垂體瘤30胰島素瘤16脂肪瘤14腎上腺腫瘤12胸腺類癌5甲狀腺腫瘤5胃泌素瘤3胰腺無功能瘤2胰高糖素瘤1胰腺腫瘤伴異位ACTH分泌1卵巢粘液囊腺瘤1卵巢畸胎瘤1皮膚纖維瘤1未

5、發(fā)表資料第8頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四MEN1-甲旁亢最早的發(fā)病年齡8歲，40歲前95%患者表現(xiàn)出甲旁亢大部分無癥狀，或者表現(xiàn)為高鈣血癥、尿路結(jié)石、骨代謝異常、乏力等MEN1-甲旁亢散發(fā)甲旁亢發(fā)病年齡25歲55歲男女比1:11:3病理多個(gè)腺體受累單個(gè)腺體預(yù)后術(shù)后甲旁減/甲旁亢，10年后半數(shù)患者復(fù)發(fā)很少復(fù)發(fā)惡性變少見可第9頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四MEN1-甲旁亢治療原則手術(shù)指征：血鈣3.0mmol/L，尿路結(jié)石，代謝性骨病手術(shù)原則：全切或者3.5個(gè)腺體切除，原位或前臂種植同時(shí)切除胸腺不推薦微創(chuàng)手術(shù)第10頁，共56頁，2022年，5月2

6、0日，0點(diǎn)12分，星期四1/3患者有腺垂體腫瘤，5%散發(fā)腺垂體腫瘤患者患有MEN160%泌乳素瘤，15%GH瘤伴或者不伴PRL分泌，20%無功能瘤，5%ACTH瘤PRL瘤是MEN1第三常見的腫瘤，比散發(fā)瘤更大，藥物反應(yīng)更差GH瘤表現(xiàn)同散發(fā)瘤MEN1-腺垂體腫瘤第11頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四10%MEN1發(fā)病，10%的胰島細(xì)胞瘤是MEN1臨床表現(xiàn)和定性診斷：低血糖三聯(lián)癥定位：生長抑素受體掃描、術(shù)中超聲、選擇性動(dòng)脈插管鈣刺激靜脈采血( artery stimu-lating and venous sampling, ASVS)、術(shù)中血糖/胰島素監(jiān)測治療：手術(shù)、二氮嗪

7、、生長抑素MEN1-胰島素瘤第12頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四MEN1-胃泌素瘤40%MEN1發(fā)病，25%的Zollinger-Ellison syndrome是MEN1癥狀包括腹瀉、食管反流，消化道潰瘍等診斷包括空腹血清胃泌素升高，secretin刺激實(shí)驗(yàn)胃泌素水平升高114 pmol/L (200 pg/mL) 以上胃鏡和超聲胃鏡可以評估潰瘍和腫瘤發(fā)生情況發(fā)病年齡早于散發(fā)病例10年，20%患者出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，以肝臟為主，肝臟轉(zhuǎn)移患者5年生存率50%因?yàn)槎嘣钚院途植哭D(zhuǎn)移，手術(shù)難以治愈內(nèi)科治療包括氫離子泵抑制劑和生長抑素類似物，但需要定期隨訪第13頁，共56頁，202

8、2年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四治療目標(biāo)：手術(shù)治愈有癥狀的功能性腫瘤術(shù)前充分評估手術(shù)范圍非轉(zhuǎn)移性胃泌素瘤可以考慮手術(shù)治療，轉(zhuǎn)移性腫瘤建議內(nèi)科治療或者局部手術(shù)，不建議Whipple胰十二指腸切除。內(nèi)科治療包括離子泵抑制劑以及定期內(nèi)鏡監(jiān)測。對于大于1cm或者生長迅速的無功能腫瘤可行手術(shù)治療。腫瘤應(yīng)該由有經(jīng)驗(yàn)的病理專家進(jìn)行TNM分期。不能手術(shù)/轉(zhuǎn)移腫瘤可以選用生長抑素、化療或者酪氨酸激酶受體抑制劑（如索坦或者依維莫司）等MEN1-腸胰內(nèi)分泌腫瘤治療第14頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四MEN1-預(yù)后51例MEN1，中位隨訪時(shí)間56個(gè)月，7例死亡病例 死亡年齡（歲）死因12

9、1胰島素瘤引起的嚴(yán)重低血糖 233胸腺類癌、胰腺多發(fā)腫瘤伴腹腔轉(zhuǎn)移 333Cushing術(shù)后并發(fā)癥438胸腺類癌轉(zhuǎn)移 556消化道潰瘍穿孔663胃下垂術(shù)后并發(fā)癥768消化道潰瘍穿孔 未發(fā)表資料第15頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四MEN1定位克隆1997 Science第16頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四MEN1基因突變總結(jié)第17頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四Hum Mutat 31:E1089E1101, 2010 (90)MEN1診斷第18頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四MEN1-基因篩查價(jià)

10、值：幫助臨床診斷、早期診斷、發(fā)病前診斷、排除疾病對象：臨床確診：兩個(gè)以上MEN1腫瘤或者一個(gè)腫瘤加陽性家族史疑診：40歲前多發(fā)甲旁腺腺瘤、復(fù)發(fā)性甲旁亢、胃泌素瘤及 多發(fā)胰島素瘤、兩個(gè)不典型MEN1腫瘤（如甲旁和腎上腺）MEN1患者的一級親屬時(shí)機(jī)：越早越好，在臨床篩查之前上海市內(nèi)分泌代謝病研究所基因檢測實(shí)驗(yàn)室聯(lián)系人：葉蕾 郵箱：lei.yelei2012JCEM第19頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四MEN1-臨床篩查對象：所有臨床疑診患者及確定的基因突變攜帶者腫瘤起始年齡生化（每年）影像甲狀旁腺8血鈣, PTH無胰島素瘤20空腹胰島素和血糖無胃泌素瘤5空腹胃泌素?zé)o其他胰腺

11、NET10胰高糖素,VIP,嗜鉻顆粒A,MRI/CT/超聲內(nèi)鏡(每年)垂體5PRL, IGF1MRI(3-5年)腎上腺200ng/ml溴隱亭治療1990年 胃潰瘍穿孔性胃大部切除，術(shù)中發(fā)現(xiàn)后腹膜/脊柱旁腫塊，病理胰島細(xì)胞瘤1992年 加用賽更啶控制垂體瘤，仍頭痛、視物模糊，行經(jīng)鼻垂體腺瘤切除術(shù)1998年4、5月腸吻合口潰瘍，2次手術(shù)治療，同年9月行全胃切除術(shù)，食道空腸吻合術(shù)，行右側(cè)卵巢切除術(shù)，病理示卵巢成熟性囊性畸胎瘤2001年隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)甲狀旁腺腺瘤，行右甲壯旁腺切除術(shù)，病理示右甲狀旁腺腺瘤2004年入院后確診多發(fā)性內(nèi)分腺瘤病1型，MEN1基因c.427del AT突變 因低血糖反復(fù)發(fā)作，行胰

12、腺鉤突+十二指腸腫瘤+肝臟腫瘤部分切除術(shù)， 術(shù)后病理示胰島素瘤（低度惡性），肝臟腫瘤：轉(zhuǎn)移性胃泌素瘤 2009年已失訪,生存不詳早期診斷？正確的治療方式？改善預(yù)后？第26頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四MEN2第27頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四病例女，41歲，1999年開始間斷出現(xiàn)腹瀉與便秘相交替，后因黑便入院檢查時(shí)發(fā)現(xiàn)CEA升高，查胃鏡、腸鏡提示慢性炎癥改變，對癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)，但CEA水平仍高。2000年7月因“乏力、咽部不適伴哽噎感”入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院檢查，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)甲狀腺腫塊。2000年11月行甲狀腺全切術(shù)，術(shù)后病理示甲狀腺髓樣癌1個(gè)月后行右頸

13、部淋巴結(jié)清掃術(shù)2001年11月于瑞金醫(yī)院診為MEN22010年左乳癌改良根治術(shù)及右乳部分切除術(shù)3月后后腹腔鏡下左腎上腺腫瘤切除術(shù)，術(shù)后病理腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤患者可否早期診斷？應(yīng)該如何治療？如何隨訪？第28頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四MEN2-分類甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)10-20%腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤40-60%FMTCMEN2A甲狀腺髓樣癌 90%粘膜神經(jīng)瘤98%腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤40-60%甲狀腺髓樣癌 98%MEN2B第29頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四MEN2流行病學(xué)人群患病率1/30,000MEN2A, 80%; MEN2B, 5%; FMTC,

14、 15%第30頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四MEN2就診原因2002-2013年瑞金醫(yī)院53個(gè)家系135例患者分析，先證者M(jìn)EN2A45例，MEN2B8例甲狀腺腫物是最常見就診原因瑞金醫(yī)院未發(fā)表資料第31頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四MEN2-腫瘤組分62.2%以甲狀腺髓樣癌為首發(fā)， 35.8%以嗜鉻細(xì)胞瘤為首發(fā)98%發(fā)生髓樣癌，69.8%患者并發(fā)髓樣癌與嗜鉻MEN2AMEN2BTotal病例數(shù) (n)45853性別 (M/F)16/295/321/32診斷年齡(yrs)*42.099.8225.6310.3439.5111.51甲狀腺髓樣癌

15、首發(fā) (n)28533嗜鉻首發(fā) (n)17219唇/舌神經(jīng)粘膜瘤首發(fā) (n)011甲狀腺髓樣癌（n）628髓樣癌+嗜鉻(n)31637髓樣癌+嗜鉻+甲旁亢(n)707嗜鉻(n)101*p100pg/ml可診斷甲狀腺髓樣癌50100pg/ml髓樣癌風(fēng)險(xiǎn)25%，2050pg/ml風(fēng)險(xiǎn)8.3%2007 JCEM 92:450-455；Clinics 2009第34頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四血清癌胚抗原67.5%患者同時(shí)有血清癌胚抗原升高，其中4例早于降鈣素升高36例初診髓樣癌，術(shù)前降鈣素989.411340.29（85.16-7780pg/ml），癌胚抗原47.4760

16、.52 （1.47-254.44ng/ml）降鈣素癌胚抗原未發(fā)表資料第35頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四Clinics 2009血清降鈣素升高的非髓樣癌因素第36頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四高鈣刺激實(shí)驗(yàn)?zāi)康? 鑒別甲狀腺髓樣癌以外原因引起降鈣素升高方法: 實(shí)驗(yàn)前禁食4小時(shí)以上，輸前埋置靜脈留置針，葡酸鈣2.5mg/Kg 以每分鐘10ml靜脈推注，實(shí)驗(yàn)前0 min及輸完第2，5，15，30 min采血，分別測降鈣素、癌胚抗原、降鈣素原、PTH、血鈣、血磷判定：男性：基礎(chǔ)降鈣素68pg/ml, 激發(fā)544pg/ml，MTC 基礎(chǔ)降鈣素8pg/m

17、l, 激發(fā)192pg/ml，CCH 或MTC 女性：基礎(chǔ)降鈣素26pg/ml, 激發(fā)79pg/ml，MTC 基礎(chǔ)降鈣素10pg/ml, 激發(fā)55pg/ml，CCH 或MTC第37頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四高鈣刺激實(shí)驗(yàn)NOGENDERAGEBASAL Ct.PEAK Ct.Pathology1F5524.57671.36PTC,HT2F5412.89233.87GOITER,HT3F4336.61769.88CCH4F5812.9212.21HTBasal Ct= 10-100pg/ml (N=4):未發(fā)表資料第38頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，

18、星期四Thyroid 2009 21:1199甲狀腺結(jié)節(jié)常規(guī)檢測血清降鈣素？仍有爭議薈萃分析 N=71948個(gè)甲狀腺結(jié)節(jié)，發(fā)現(xiàn)MTC 280例 0.39%第39頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四甲狀腺髓樣癌治療早期手術(shù)治療，甚至預(yù)防性甲狀腺切除術(shù)式：甲狀腺全切+中央組淋巴結(jié)切除+/-頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃晚期髓樣癌可選用酪氨酸激酶抑制劑治療 范德他尼 EGFR/VEGFR2/RET 卡博替尼 VEGFR2/MET/RETRoman et al. Cancer (2006) vol. 107, pp. 2134-42第40頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四甲

19、狀腺髓樣癌預(yù)后因素129例患者就診時(shí)已存在或既往手術(shù)病理證實(shí)為甲狀腺髓樣癌，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移11例，轉(zhuǎn)移部位：肺5例，肝臟3例，骨3例，死亡6例，腫瘤進(jìn)展的危險(xiǎn)因素如下OR值P值包膜侵犯3.504.000T分期2.465.050淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3.237.032遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移5.349.004CEA倍增5.556.008未發(fā)表資料第41頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四MEN2-嗜鉻細(xì)胞瘤64例存在腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤，其中雙側(cè)病灶49例，惡性嗜鉻細(xì)胞瘤4例，2例發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移。死亡7例，其中5例死于高血壓腦卒。治療原則：髓樣癌伴嗜鉻，應(yīng)先行嗜鉻切除術(shù)。雙側(cè)嗜鉻細(xì)胞瘤右肺近膈面轉(zhuǎn)移灶未發(fā)表資料

20、第42頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四MEN2-甲狀旁腺功能亢進(jìn)患甲狀旁腺瘤13例，均為MEN2A患者，血鈣中位數(shù)2.605mmol/l（2.14-2.9），PTH中位數(shù) 173.49 ng/ml（92.9-349.7）。12/13例患者行甲狀旁腺次全切除術(shù)（術(shù)中探查所有4個(gè)甲狀旁腺，切除3個(gè)半），術(shù)后血鈣及PTH均降至正常。未發(fā)表資料第43頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四MEN2-治療原則腫瘤治療原則甲狀腺髓樣癌若同時(shí)伴有腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤，應(yīng)先行腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤切除術(shù)行甲狀腺全切及頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，清掃范圍至少包括區(qū)頸部淋巴結(jié)，影像學(xué)或細(xì)針穿刺提

21、示可疑的頸區(qū)。術(shù)后根據(jù)甲狀腺功能予左旋甲狀腺素片替代治療。無法手術(shù)切除的患者，可以建議參加藥物臨床試驗(yàn)或行姑息治療伴局部放療。嗜鉻細(xì)胞瘤 手術(shù)治療，術(shù)前a-腎上腺素能阻滯劑控制血壓， 手術(shù)方式同散發(fā)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤。甲狀旁腺甲旁腺全切或者3.5個(gè)腺體切除，考慮原位或前臂種植同時(shí)切除胸腺不推薦微創(chuàng)手術(shù)第44頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四Adapted from: Drosten & Putzer, Nature Clinical Practice Oncology 3:564 (2006)1993RET1987Chromosome 101990Centromere199

22、3500 kb RegionThe RET proto-oncogene encodes a trans-membrane receptor tyrosine kinase (RTK)MEN2致病基因的發(fā)現(xiàn)歷程第45頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四REarranged during Transfection (RET)Gene has 21 exonsAlternative splicing makes 3 isoforms Receptor tyrosine kinase, expressed in neural crest derived cellsEssentia

23、l for development:Enteric nervous systemsKidneyInactivating mutations cause Hirschsprung disease (HSCR) Activating mutations cause cancer, like MTCAdapted from: Drosten & Putzer, Nature Clinical Practice Oncology 3:564 (2006)第46頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四Normal Activation of RET Adapted from: Drost

24、en & Putzer, Nature Clinical Practice Oncology 3:564 (2006)Regulated Growth and SurvivalReceptor activatedDimerizationAutophosphorylationActivation of Signaling PathwaysLigand Binds Co-ReceptorGDNFGDNF第47頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四Receptor activatedDimerizationAutophosphorylationActivation of Signa

25、ling PathwaysLigand Binds Co-ReceptorConstitutive Activation of Mutant RETUnregulated Growth and Survival, CCH, MTCGenetic MutationGenetic MutationAdapted from: Drosten & Putzer, Nature Clinical Practice Oncology 3:564 (2006)第48頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四RET 基因突變與臨床表型高度相關(guān)Note: In addition to these

26、missense mutation there are 6 reported deletion mutations occurring in the Cysteine rich regionExonCodon/MutationsFMTCMEN 2AMEN 2BsMTC5G321R+8G533C+10R600QK603EY606CC609R/G/S/YC611R/G/F/S/W/YC618R/G/F/S/YC620R/G/F/S/W/Y+11C630R/F/S/YC634R/G/F/S/W/YS649LK666E+13E768DQ781RL790FY791FN777S+14V804L/M+15A

27、883FS891A+16R912PM918T+第49頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四NRE 2011不同突變位點(diǎn)髓樣癌的最早發(fā)病年齡Cys630Arg: 12 monthCys634Tyr: 10 monthMet918Thr: 2 month第50頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四NRE 2011不同突變位點(diǎn)髓樣癌的最早轉(zhuǎn)移年齡Met918Thr: 3 month第51頁，共56頁，2022年，5月20日，0點(diǎn)12分，星期四MEN2-RET測序結(jié)果87.3%為634位點(diǎn)突變，ATA風(fēng)險(xiǎn)分級C級，最小發(fā)病年齡13歲。5.6%為918位點(diǎn)突變，ATA風(fēng)險(xiǎn)分級D級，最小發(fā)病年齡16歲。ATA Guidelines for RET Testing in MTCRETCodon321, 515, 533, 600, 606, 649, 666, 768, 777, 790, 791, 804, 819, 833, 844, 866, 891, 912609, 611, 618, 620, 630, 631634883, 918AT