1、晚期大腸癌分子靶向治療研究進展2009-10-151流行病學1西妥昔單抗2貝伐單抗3小結42流行病學 根據世界癌癥報告,2005年大腸癌全球發(fā)病高達94.5萬例，比1985年增加約65.2%,占全球癌癥發(fā)病的第3位；同年死亡約49.24萬，占全球癌癥死亡的第四位；現有大腸癌患者約237.9萬，占全球現有癌癥患者的10.6 %，排第3位。全球每年約有10.2萬的新發(fā)病例和53萬的死亡病例。3流行病學 據世界腫瘤流行病學調查統(tǒng)計，大腸癌在北美、西歐、澳大利亞、新西蘭等地的發(fā)病率最高，日本、智利、非洲等地則低。美國、加拿大、丹麥、盧森堡等西歐及北美發(fā)達國家是大腸癌發(fā)病率最高的國家，發(fā)病率高達35-5

2、010萬，東歐等地區(qū)的發(fā)病率為20-3010萬。4流行病學 我國大腸癌發(fā)病率連年“走高”，正以每年4.2%的速度遞增。每年新發(fā)病人數約1316萬人，死亡人數約69萬人，在消化道腫瘤中已僅次于胃癌，位居第二。多發(fā)于大中城市，沿海東部地區(qū)比內陸西北地區(qū)高發(fā)，其中最高的是長江中下游地區(qū)，城市較農村高發(fā)。5流行病學烷化 蒽環(huán) 鉑類 紫杉類 靶向1960s 1970s 1980s 1990s 2000s7西妥昔單抗的作用機制 8西妥昔一線聯合化療 EGFR表達的mCRC隨機西妥昔單抗+ FOLFIRIN=608FOLFIRIN=609患者群：隨機分組的患者 n=1217安全性評價人群 n =1202IT

3、T人群 n=1198CRYSTAL研究10西妥昔一線聯合化療 00.5 8 121.0 8.08.9 34% 23%Progression-free survival time (months) 2007.ASCOannual meeting.Abstract No.4000 PFS estimate Cetuximab +FOLFIRI FOLFIRIRR A組：46.9% B組：37.8%11 西妥昔二線 聯合化療12西妥昔二線聯合化療西妥昔單抗+伊立替康伊立替康OS10.710.0PFS4.02.6RR16.4%4.2%2007 ASCO annual meeting Abstract

4、NO. 4003 14 西妥昔三線 聯合化療15西妥昔三線聯合化療西妥昔單抗+伊立替康伊立替康客觀緩解率22.9%10.8%疾病控制率55.6%32.4%中位TTP4.1個月1.5個月OS8.6個月6.9個月17 西妥昔單抗的 分子標記物18西妥昔與KRAS基因19 西妥昔與KRAS基因CRYSTAL研究西妥昔+FOLFIRI FOLFIRI ORR59.3%43.2%PFS9.98.7西妥昔+FOLFIRI FOLFIRI 36%40%7.68.1野生型 64.4%突變型35.6%N=540例Jonker et al. ASCO 200820西妥昔與KRAS基因OPUS研究西妥昔+FOLFI

5、RI FOLFIRI 總有效率61%37%中位PFS7.77.2西妥昔+FOLFIRI FOLFIRI 32.7%48.9%5.58.6野生型突變型N=233例Jonker et al. ASCO 200821貝伐單抗的作用機制22貝伐一線聯合化療大腸癌患者923例隨機IFL+安慰劑N=411IFL+貝伐N=402主要終點：生存期Hurwitz et al. Proc Am Soc Clin Oncol.2005;22. Abstract 3646 and oral presentation.Avastin PI.FL+貝伐N=11024貝伐一線聯合化療IFL+安慰劑IFL+貝伐中位生存期15

6、.6個月20.3個月PFS6.24個月10.4個月RR(%)34.744.9有效持續(xù)時間7.1個月10.4個月25貝伐二線聯合化療二線治療晚期大腸癌N=822例隨 機貝伐+FOLFOX-4289例FOLFOX-4290例單用貝伐243例主要終點：生存期次要終點：ORRGiantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)27貝伐二線聯合化療貝伐二線聯合化療貝伐+FOLFOX-4FOLFOX-4貝伐中位生存期（月）12.910.810.2PFS（月）7.24.82.7RR(%)21.87.23Gianton

7、io BJ, et al. J Clin Oncol 2005;23(June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)28貝伐單抗貝伐二線聯合化療 卡培他濱卡培他濱+貝伐單抗卡培他濱+貝伐單抗+絲裂霉素CPFS（月）5.78.58.4三種治療方案均顯示出較好的安全性，雖然OS在三組中無顯著差異，但是三個月的PFS的增加已經有顯著性的優(yōu)勢。期AGITG MAX ASCO 200929貝伐單抗貝伐二線聯合化療 在145例患者中，72例接受8個周期的XELIRI+貝伐單抗，73例接受12個周期的FOLFIRI+貝伐單抗治療。貝伐單抗給藥持續(xù)至疾病進展。研究顯示，兩組患者的客觀緩解率（OR

8、R）和6個月無進展生存（PFS）率均相近，3-4度不良反應少見，且兩組間無顯著差異。ASCO 2009ASCO 200930貝伐單抗貝伐二線聯合化療 ASCO 200931貝伐單抗/期大腸癌患者N=2710例mFOLFOX6 mFOLFOX6主要終點：DFS隨 機 6個月貝伐6個月32貝伐單抗貝伐二線聯合化療貝伐+FOLFOX-6FOLFOX-63年DFS率（%）77.475.52009 ASCO WOLMARK.NSABP C-0833貝伐單抗貝伐二線聯合化療 分階段核查數據發(fā)現，貝伐單抗聯合化療初期可使患者受益，但隨著時間延長，這種獲益逐漸消失。在研究的0.5-1年間，貝伐單抗顯著降低了D

9、FS事件危險，但是從2.5-3年間，該顯著性不再存在。隨訪36個月患者的狀況，從復發(fā)、死亡及繼發(fā)腫瘤等方面，兩組之間無顯著差異，但貝伐單抗并不增加3級及以上的毒性反應。34小結貝伐二線聯合化療 大腸癌的治療已經進入分子靶向治療時代，分子靶向治療藥物西妥昔單抗的使用進一步改善了晚期大腸癌患者的預后。值得注意的是，特定的生物學標志物KRAS可以作為接受西妥昔單抗靶向治療大腸癌患者療效預測的指標,KRAS基因狀態(tài)檢測可幫助篩選出西妥昔單抗治療更為有效的患者,使藥物治療更為合理,從而更好地實現腫瘤個體化治療。35小結貝伐二線聯合化療 貝伐單抗以VEGF為作用靶點，通過阻斷血管形成遏制腫瘤生長。目前，對于晚期結直腸癌、晚期非小細胞肺癌、乳腺癌和腎細胞癌，與傳統(tǒng)化療聯合均使PFS和OS有進一步延長。在分子標志物上的重大發(fā)現可為貝伐單抗用藥提供個體化治療的參考，腫瘤血管的形成有賴于循環(huán)內皮細胞（CEC），內皮細胞從血管壁脫落或內皮祖細胞（EPC）從骨髓動員至外周循環(huán)分化為aCEC，進而形成腫瘤血管。因此，根據CEC來判斷腫瘤新生血管和血管靶向治療的療效可能具有重要意義。 在今年第十一屆胃腸道腫瘤大會上公布的一項數據顯示，化療聯合貝伐單抗治療獲益的患者，其基線時的CEC數較高而治療后顯著下降，對于緩解者，該差異