1、新藥開發(fā)過程 第六學(xué)習(xí)小組 付俊杰、呂杰、茆愛玲、丁麗課題傳統(tǒng)的小分子化合物藥i. 臨床前研究。Aii.臨床研究。Biii. 藥物批準(zhǔn)上市。Civ. IV期臨床研究。D臨床前研究研究開發(fā)A臨床前實(shí)驗(yàn)B主要藥效研究體內(nèi)、體外試驗(yàn)方法藥理學(xué)研究 毒理學(xué)研究動(dòng)物實(shí)驗(yàn)臨床前研究流程圖藥物靶點(diǎn)的確認(rèn)化合物的合成活性化合物的篩選重復(fù)多次評(píng)估藥物制劑的開發(fā)我們臨床試驗(yàn)審批Investigational New Drug（IND）臨床試驗(yàn)人體試驗(yàn) 期臨床 20-100例，正常人，安全性評(píng)價(jià)期臨床 100-300例，病人，有效性評(píng)價(jià) 期臨床 1000-5000例，病人，進(jìn)一步評(píng)價(jià) 慢性病和急性病分開試驗(yàn)， 對(duì)照

2、試驗(yàn)空白對(duì)照：安慰劑 陽性對(duì)照：布洛芬等期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)在新藥開發(fā)過程中,將新藥第一次用于人體以研究新藥的性質(zhì)的試驗(yàn),稱之為期臨床試驗(yàn).即在嚴(yán)格控制的條件下,給少量試驗(yàn)藥物于少數(shù)經(jīng)過謹(jǐn)慎選擇和篩選出的健康志愿者(對(duì)腫瘤藥物而言通常為腫瘤病人),然后仔細(xì)監(jiān)測(cè)藥物的血液濃度排泄性質(zhì)和任何有益反應(yīng)或不良作用,以評(píng)價(jià)藥物在人體內(nèi)的性質(zhì).期臨床試驗(yàn)通常要求健康志愿者住院以進(jìn)行24小時(shí)的密切監(jiān)護(hù).隨著對(duì)新藥的安全性了解的增加,給藥的劑量可逐漸提高,并可以多劑量給藥.通過期臨床試驗(yàn),還可以得到一些藥物最高和最低劑量的信息,以便確定將來在病人身上使用的合適劑量.可見,期臨床試驗(yàn)是初步的臨床藥理學(xué)及人體安全

3、性評(píng)價(jià)試驗(yàn),目的在于觀測(cè)人體對(duì)新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué),為制定給藥方案提供依據(jù).期臨床試驗(yàn)期臨床試驗(yàn)在，期臨床研究的基礎(chǔ)上，將試驗(yàn)藥物用于更大范圍的病人志愿者身上，進(jìn)行擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)價(jià)藥物的有效性和耐受性（或安全性），稱之為期臨床試驗(yàn)。期臨床試驗(yàn)可以說是治療作用的確證階段，也是為藥品注冊(cè)申請(qǐng)獲得批準(zhǔn)提供依據(jù)的關(guān)鍵階段，該期試驗(yàn)一般為具有足夠樣本量的隨機(jī)化盲法對(duì)照試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)將對(duì)試驗(yàn)藥物和安慰劑（不含活性物質(zhì)）或已上市藥品的有關(guān)參數(shù)進(jìn)行比較。試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)當(dāng)具有可重復(fù)性?？梢哉f，該階段是臨床研究項(xiàng)目的最繁忙和任務(wù)最集中的部分。除了對(duì)成年病人研究外，還要特別研究藥物對(duì)老年病人，有時(shí)

4、還要包括兒童的安全性。一般來講，老年病人和危重病人所要求的劑量要低一些，因?yàn)樗麄兊纳眢w不能有產(chǎn)地清除藥物，使得他們對(duì)不良反應(yīng)的耐受性更差，所以應(yīng)當(dāng)進(jìn)行特別的研究來確定劑量。而兒童人群具有突變敏感性、遲發(fā)毒性和不同的藥物代謝動(dòng)力學(xué)性質(zhì)等特點(diǎn)，因此在決定藥物應(yīng)用于兒童人群時(shí)，權(quán)衡療效和藥物不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)是一個(gè)需要特別關(guān)注的問題。在國外，兒童參加的臨床試驗(yàn)一般放在成人試驗(yàn)的期臨床后才開始。如果一種疾病主要發(fā)生在兒童，并且很嚴(yán)重又沒有其他治療方法，美國食品與藥品管理局允許期臨床試驗(yàn)真接從兒童開始，即在不存在成人數(shù)據(jù)參照的情況下，允許從兒童開始藥理評(píng)價(jià)。我國對(duì)此尚無明確規(guī)定。傳統(tǒng)的小分子化合物藥i. 臨床

5、前研究。Aii.臨床研究。Biii. 藥物批準(zhǔn)上市。Civ. IV期臨床研究。D新藥上市審批 New Drug Application A NDA申報(bào)資料 CTD(CommonTechnical Document) B NDA特殊審評(píng)程序 流程概圖審評(píng)結(jié)果拒絕信批準(zhǔn)信可批準(zhǔn)信符合要求，可以上市 基本滿足要求，少數(shù)不足可以修改 申請(qǐng)人應(yīng)在收到10日內(nèi)作出回應(yīng)修正，否則視為自動(dòng)撤回存在嚴(yán)重問題或需要補(bǔ)充大量信息資料。申請(qǐng)人可在10日內(nèi)提出修正或在30日內(nèi)要求聽證NDA特殊審評(píng)程序 適用于能夠在治療、診斷或預(yù)防疾病上比已上市藥品有顯著改進(jìn)的藥品優(yōu)先審評(píng) 用于治療嚴(yán)重或危及生命疾病的藥品，且存在合理并能夠測(cè)量的“替代終點(diǎn)”（Surrogate endpoint），即藥物預(yù)期的治療效果的指標(biāo)，變通審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，利用“替代終點(diǎn)”審評(píng)加速審批用于治療嚴(yán)重或危及生命疾病的藥品，且有潛力滿足臨床尚未滿足的醫(yī)學(xué)需求，早期介入，密切交流，分階段提交申報(bào)資料快速通道（Priority R