1、CD36、磷脂蛋白與動脈粥樣硬化【摘要】動脈粥樣硬化是嚴重影響人類安康的疾病之一。它發(fā)生的機理被認為主要是由于膜受體D36與低密度磷脂蛋白結(jié)合形成泡沫細胞沉積血管內(nèi)壁所致，本文簡要地對D36的構(gòu)造與功能，低密度蛋白特性和形成與動脈粥樣硬化的關(guān)系進展了綜述和討論分析，為進一步深化對該疾病的發(fā)活力理和預防提供理論根據(jù)?！娟P(guān)鍵詞】D36；xLDL；動脈粥樣硬化；膜受體【Abstrat】Atherslersisisneftheseriusdiseasesthuananditisainlyausedbytheinteratinfasavengergenefailyeber,ebranereeptrD36

2、andlipprtEin,xLDLtfrfaellsinthesub-endthelialspaeftheinvlvedvessel.Inthisartile,theleularharateristisandphysilgialfuntinsfD36andxLDLasellastheirrelatinttheurrenefatherslersiserebrieflyrevieedandanalyzed.Theinfratinprvidesustabetterunderstandingftheehanisfatherslersisandtheperventinfrthedisease.【Keyr

3、ds】D36;xLDL;atherslersis;reeptr動脈粥樣硬化Atherslersis是嚴重影響人類安康的疾病之一。近年來，隨著心腦血管發(fā)病率逐年增高的趨勢，對于動脈粥樣硬化產(chǎn)生的機理已成為醫(yī)學界和生物界廣為研究的熱門課題。綜合已有研究成果證實，歸屬于清道夫Savenger家族成員之一的D36和低密度氧化脂蛋白xDL與動脈粥樣硬化疾病發(fā)生嚴密相關(guān)1,2。因此，本綜述擬對D36和xDL的生物學特性和生理功能以及與動脈粥樣硬化發(fā)生進展綜合分析，為進一步開展對該疾病的研究和預防提供理論根據(jù)。1D36構(gòu)造與功能D36屬一種多功能細胞膜受體，直接影響動脈粥樣硬化的形成。它于1976年首次被發(fā)

4、現(xiàn)并被歸屬于一種抗蛋白酶血小板膜外表糖蛋白，并根據(jù)它在SDS電泳所獲分子量而命名為糖蛋白，由于它與白細胞分化抗原D36相似，因此而得名3。D36是一類分子量為88kDa的細胞外表糖蛋白，廣泛在單核細胞、巨噬細胞、內(nèi)皮層細胞、血小板、紅細胞前板、脂肪細胞、肌肉細胞以及乳腺內(nèi)皮層細胞中發(fā)現(xiàn)4,5。并且D36與溶酶體膜結(jié)合蛋白LIP、清道受體B1SRB1以及LA1共同構(gòu)成一類新的基因家族6,7。D36蛋白為多肽單鏈，包含有兩個跨膜區(qū)域Transebranedains,且此兩區(qū)域具有棕櫚?；疨alitylated半胱氨酸殘基8。D36肽鏈兩個硫水末端作為與細胞膜結(jié)合支柱外，且兩末端的最后10個氨基酸位

5、于胞內(nèi)，其余局部那么暴露于細胞膜外周稱為外周局部extraellularsegent。它膜外周區(qū)行使功能構(gòu)造，具有許多受體結(jié)合局部，并具多個N-連接的糖苷化為點，且-末端可能參與受體激酶(kinase)調(diào)節(jié)的信息傳導作用9。D36作為膜蛋白復合受體，與多種配體結(jié)合，行使不同生物功能。這些配位體主要包括阿米巴傳染的血紅細胞1012，膠原蛋白類型和13，血小板反響蛋白TSP14,血小板凝集因子P3715以及Sr家族蛋白激酶調(diào)節(jié)相關(guān)的信號傳導因子9。此外，D36還參與長鏈脂肪酸的吸附和調(diào)節(jié)細胞凋亡殘物的清理和巨噬細胞的吞噬作用等16,17。研究結(jié)果證實，上述這些配體在D36肽鏈具有特異結(jié)合位點，如T

6、SP結(jié)合位點為肽鏈氨基酸93-120，pRB為145-184，凋亡細胞結(jié)合位點為155-183，以及xLDL為28-9318,19。2D36與脂蛋白xLDL已有研究證實，有A、B、三類對脂蛋白xLDL結(jié)合的受體，其中A類包括乙酰化低密度受體ALDL,并且ALDL受體分別能與xLDL、ALDL和一些多聚陰離子配體結(jié)合。類受體與A類根本相似，但幾乎僅在果蠅胚胎巨噬細胞中發(fā)現(xiàn)20。Endean等和Atn等采用S7細胞表達克隆鑒定出一類對xLDL高密度親和的受體，歸屬于B類，包括D36和SR-B1。類似A和類受體，B類受體能與xLDL和ALDL高度親和，但與A和B類不同的是能與負性的磷脂反響。xLDL

7、一旦與D36結(jié)合后，迅速被D36蛋白內(nèi)卷internalizatin2123。此外，人類的巨噬細胞的D36既能與修飾的LDLxLDL和ALDL，還與尚未修飾的磷蛋白LDL，HDL和VLDL高度親和24。D36基因敲除的巨噬細胞對xLDL的結(jié)合和內(nèi)包以及降解才能顯著減弱，因此細胞膽固醇脂類的沉積也明顯降低25。這些結(jié)果說明，D36是主要的xLDL受體并且對脂肪的沉積和代謝起著重要的調(diào)節(jié)作用。3xLDL與動脈粥樣硬化動脈粥樣硬化最早可見的病癥是負荷脂類的巨噬細胞在血管內(nèi)壁形成，這類細胞稱為泡沫狀細胞faells2527。實驗研究證實，xLDL明顯沉積在動脈粥樣硬化的病灶內(nèi)，但在正常的動脈血管內(nèi)沒有

8、發(fā)現(xiàn)。未經(jīng)修飾的脂蛋白LDL、HDL以及氧化的脂蛋白xLDL在動脈壁管內(nèi)的沉積作用在有脂蛋白酶Lipase的作用下而增強，這可能是動脈粥樣硬化產(chǎn)生的重要環(huán)節(jié)28,29。從許多動物的研究中發(fā)現(xiàn)，抗氧化劑如Prbual能降解低或緩解動脈粥樣硬化的發(fā)生開展30。xLDL除促進巨噬細胞膽固醇的沉積以外，還參與其它致使動脈硬化產(chǎn)生途徑。xLDL對細胞具有一定毒力作用txi，可致使由于氮氧化物Nitrixide的釋放受阻而引起內(nèi)壁細胞損傷31,32。同時，xLDL還對單核細胞具有趨化作用以及對巨噬細胞遷移的阻礙作用33,34。xLDL的氧化盡管是低度的，仍能誘導巨噬細胞克隆刺激因子，單核細胞趨化蛋白因子和

9、一些組織因子的表達，而直接或間接影響動脈粥樣硬化產(chǎn)生35。此外，xLDL還能在內(nèi)壁細胞吸附分子如VA-1的表達和誘導細胞凋亡過程發(fā)生36,37。上述這些過程均能導致單核細胞和巨噬細胞的聚集和滯留，最終導致動脈粥樣硬化的發(fā)生。4導致脂蛋白氧化的因素磷脂蛋白包括有磷脂、游離膽固醇、膽固醇乙脂、甘油酯等所有這些都有可能被氧化。LDL在實驗室條件下可被金屬離子如u+和Fe+氧化38，但此過程一般不含在體內(nèi)條件下發(fā)生。這類金屬離子可能仿效生物學上產(chǎn)生的氧化元素如H和2而起作用39。目前，體內(nèi)LDL氧化因子尚未定義，但推測可能包括以下種類，如由白細胞產(chǎn)生的游離基和超氧化物40、酯加氧酶Lipxygenas

10、e。如在巨噬細胞和內(nèi)壁細胞中發(fā)現(xiàn)的15-酯加氧酶41，在單核細胞和嗜中性粒細胞中的髓過氧化物酶yelperxidase42,與糖尿病發(fā)生中葡萄糖程度增加時糖氧化物作用glyxidatin)以及活性氧的中間物等43。在具有抗氧化因子，如維生素-E，-artene和ubiquinl的條件下,磷脂蛋白LDL的氧化一般不易發(fā)生44,45。5小結(jié)動脈粥樣硬化是一種廣泛性疾病，嚴重威脅人類安康和生活質(zhì)量。因此，對于該病發(fā)生開展的機理以及治療方法的研究已引起高度重視。大量研究證實，D36作為清道夫受體家族成員之一，通過它與氧化低密度磷脂的特異結(jié)合和沉積，導致以海綿細胞形成為病灶的動脈粥樣硬化的產(chǎn)生。近期采用

11、D36基因敲除的白鼠為形式動物實驗，直接證實D36對動脈硬化產(chǎn)生的作用46。采用骨髓移植技術(shù)，將D36基因缺陷的骨髓移植到apE-缺陷的老鼠，動脈粥樣硬化發(fā)生降低70%80%25,47,48。此外D36還參與脂肪酸的運輸，細胞凋亡殘留物的去除和信號傳導等作用。鑒于D36的功能多樣性和對心血管疾病發(fā)生的嚴密相關(guān)性，進一步開展對D36的構(gòu)造和功能以及與其他細胞因子的偶聯(lián)作用以及抗氧化因子的開發(fā)研究對于我們有效更深化理解對心血管相關(guān)疾病的發(fā)生開展機理和制定有效治療方法有著重要意義。【參考文獻】1AdahiH,Tsujit.Endthelialsavengerreeptrs.PrgLipidRes,2

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