1、11抗抑郁藥、藥物相互作用和臨床實(shí)踐之間的聯(lián)系2藥物安全的形勢(shì)非常嚴(yán)峻(19982005)Arch Intern Med 2007;167;17521659嚴(yán)重藥物不良反應(yīng) （左軸）門(mén)診處方 （右軸）319982005年致死或致殘性ADE排名前15位藥物Arch Intern Med 2007;167;175216594各類(lèi)藥物DDI發(fā)生率神經(jīng)/精神系統(tǒng)藥物 24% 呼吸系統(tǒng)藥物 6%心腎系統(tǒng)藥物17% 消化系統(tǒng)藥物 6%抗病毒藥物15% 生殖系統(tǒng)藥物 4%內(nèi)分泌系統(tǒng)藥物13% 抗腫瘤藥物 3%抗感染藥物10% 鎮(zhèn)痛藥物 2%51主要內(nèi)容合并用藥是發(fā)生藥物相互作用的基礎(chǔ)藥物相互作用的機(jī)制及其重

2、要意義 治療抑郁癥時(shí)，如何關(guān)注DDI抗抑郁藥DDI的系統(tǒng)綜述71慢性疾病中抑郁癥的患病率NHDS; NAMCS; NHAMCS; Sutor et al. Mayo Clin Proc. 1998;73:329-38.患病率81抑郁癥共病焦慮1Kessler et al. Arch Gen Psychiatry. 1995;52:1048-60; 2DSM-IV; 3Van Ameringen et al. J Affect Disord. 1991;21:93-9; 4Stein et al. Am J Psychiatry. 2000;157:1606-13; 5Rasmussen et

3、al. Psychopharmacol Bull. 1988;24:466-70; 6Brawman-Mintzer et al. J Clin Psychiatry. 1996;57 Suppl 7:3-8.抑郁癥PTSD社交恐怖(社交焦慮障礙)OCD驚恐障礙GAD8%-39%的患者共病 GAD667%的患者共病 OCD534%-70%的患者共病社交恐怖3,448%的患者共病 PTSD150%-65%的患者共病驚恐障礙2終身共病率101抑郁癥患者使用多種藥物治療的原因治療共病控制階段性的疾病處理不良反應(yīng)增效加快起效速度Preskorn SH, Lacey R. J Pract Psychia

4、tr Behav Health. 1995;1:92-98.111主要內(nèi)容合并用藥是發(fā)生藥物相互作用的基礎(chǔ)藥物相互作用的機(jī)制及其重要意義 治療抑郁癥時(shí)，如何關(guān)注DDI抗抑郁藥DDI的系統(tǒng)綜述121藥物相互作用的定義藥物間相互作用 （DDI）是指合并藥物改變了另一個(gè)藥物在某一劑量時(shí)的特性、作用強(qiáng)度或持續(xù)作用時(shí)間DDI可以是治療所需要的，也可能是不良反應(yīng)DDI的決定因素:藥物的藥效學(xué)（PD）藥物代謝動(dòng)力學(xué)（PK）Preskorn SH and Lacey R. Polypharmacy: When is it rational? Journal of Practical Psychiatry an

5、d Behavioral Health, 1;92-98, 1995.141藥代動(dòng)力學(xué)DDI: 機(jī)制蛋白結(jié)合率I相代謝酶: CYPs和非CYPsII相代謝酶轉(zhuǎn)運(yùn)體核受體Levy et al. Metabolic Drug Interactions. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins; 2000. 151Zoloft USA P.I.由于競(jìng)爭(zhēng)性蛋白結(jié)合誘導(dǎo)的DDI藥物相互作用合并血漿蛋白結(jié)合率過(guò)高的藥物可發(fā)生藥物間相互作用：由于舍曲林與血漿蛋白緊密結(jié)合，如果患者正服用一種高蛋白結(jié)合藥物（如華發(fā)林，地高辛），再給予舍曲林，可能會(huì)引起游離藥物血

6、漿濃度升高，導(dǎo)致發(fā)生不良反應(yīng)。相反，藥物不良反應(yīng)可能是因?yàn)槠渌幬镏脫Q了與舍曲林結(jié)合的蛋白一項(xiàng)研究比較了華法林(0.75mg/日)在給予舍曲林(50-200mg/日)和安慰劑前和給藥21天后的凝血時(shí)間(0-120小時(shí))，結(jié)果顯示，與基線比較，給予舍曲林組的凝血時(shí)間明顯延長(zhǎng)(超過(guò)8%)，安慰劑組超過(guò)1。與安慰劑組比較，合并舍曲林組的凝血時(shí)間明顯延長(zhǎng)(P0.02)171例.酶誘導(dǎo)劑(PHT、CBZ)降低舍曲林血藥濃度比較同時(shí)使用苯妥英(PHT)或卡馬西平(CBZ)的9位病人與54位只使用舍曲林的病人的舍曲林血藥濃度同時(shí)使用酶誘導(dǎo)劑時(shí)濃度/每日劑量比(C/D比)有相當(dāng)程度降低舍曲林僅通過(guò)3A4代謝,

7、容易收到其他藥物的影響Pihlsaard M, Eliasson E. Eur J Clin Pharmacol 2002; 57: 915-916.181P450s參與的藥物代謝Modified from Watkins PB. Gastroenterol Clin North Amer. 1992;21:511-26.19CYP450的分布與作用藥物代謝的主要場(chǎng)所是肝臟,次為小腸壁;CYP450中重要的是CYP3A4 ，CYP2D6， CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19， CYP2A6， CYP2E1，參與了近96%藥物的代謝;其中約60%以上是由CYP3A代謝。各種藥酶所占比重和

8、作用大小如下圖:201細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng) CYP 450 酶底物代謝正常清除酶抑制劑:如氟西汀、帕羅西汀等底物無(wú)法正常代謝,濃度成倍升高酶誘導(dǎo)劑:如苯妥因、卡馬西平等底物超快代謝,濃度下降,達(dá)不到治療需求211氟西汀對(duì) CYP2D6 影響的過(guò)程Preskorn et al. J Clin Psychopharm. 1994;14:90-8.221因CYP2D6功能狀態(tài)改變引發(fā)不良事件而終止利培酮治療的患者比例De Leon et al. J Clin Psychiatry. 2005;66:15-27.020406080100(43/143)30CYP 2D6 EMs未用CYP 2D6抑制

9、劑(31/58)55CYP 2D6 EMs合并 CYP 2D6酶抑制劑(7/11)64CYP 2D6 PMs終止治療241為什么CYP 2D6酶抑制在中國(guó)患者中特別重要？中國(guó)人CYP2D6酶缺失的發(fā)生率極低251CYP酶介導(dǎo)的典型病例52歲，男性，接受美托洛爾200mg/次降壓治療，服用可待因鎮(zhèn)痛治療關(guān)節(jié)痛，診斷為抑郁癥后接受帕羅西汀20mg/d治療；上呼吸道改善后處方紅霉素治療3天后，血壓下降明顯，因頭暈、心悸就診，美托洛爾減量，治療，100mg/次b.I.d，一周后停用紅霉素后血壓再次升高Preskorn and Silkey. J Psychiatr Pract. 2001;7:48-5

10、2. - Columns, Section 1: Polypharmacology 271主要內(nèi)容合并用藥是發(fā)生藥物相互作用的基礎(chǔ)藥物相互作用的機(jī)制及其重要意義 治療抑郁癥時(shí)，如何關(guān)注DDI抗抑郁藥DDI的系統(tǒng)綜述2813 個(gè)變量可以確定對(duì)藥物的反應(yīng)Preskorn SH. Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. 對(duì)靶部位的親和力在靶部位 的藥物濃度患者的生物學(xué)特征臨床效果吸收分布代謝消除(ADME)遺

11、傳年齡疾病環(huán)境(GADE)291藥物A影響* CYP酶 XCYP酶 X代謝 B, C, D, E, F因此， 藥物A 影響* B, C, D, E, FPreskorn SH. Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. Caddo, OK: Professional Communications, Inc; 1996. CYP酶和DDI的關(guān)系 *可以是抑制，也可以是誘導(dǎo)Mean Averages合用SSRIs后，CYP2D6酶底物平均增高比例40 mg/d西酞普蘭20 mg/d艾司西酞普蘭20 mg/d氟

12、西汀100 mg/d氟伏沙明*20 mg/d帕羅西汀73.591567.514469.5050100150200250300350400450500550600CYP2D6底物平均AUC增高比例*氟伏沙明對(duì)于CYP2D6酶的抑制能力最小， 但它對(duì)3A4,2C19,2C9,1A2等酶的影響大311各種 SSRIs對(duì)參與人體藥物代謝的幾種主要CYP酶活性的影響Preskorn SH. Clinical Pharmacology of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors. 1996.Greenblatt et al. J Clin Psychiatry 1

13、998: 59 (Suppl. 15): 19270無(wú)或極小影響 (150%)+舍曲林+帕羅西汀+氟西汀000+0西酞普蘭000+0艾司西酞普蘭2C92C191A22D63A4+0+氟伏沙明321如何避免可產(chǎn)生不良反應(yīng)的 DDI盡量使用DDIs發(fā)生少的抗抑郁劑，如西酞普蘭警惕DDIs ，并遵循臨床實(shí)踐規(guī)范避免不必要地使用多種藥物依據(jù)循證醫(yī)學(xué)而不是靠記憶或否認(rèn)DDIs使用可參考的文獻(xiàn)或軟件如果懷疑可能會(huì)發(fā)生DDIs，從小劑量起始監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)331臨床原則DDIs 表現(xiàn)多種多樣,也可能惡化正在治療的疾病對(duì)藥物 “更敏感”對(duì)藥物“無(wú)效 “戒斷癥狀自殺或自殺企圖等接受多種藥物治療時(shí)應(yīng)該考慮DDIsDD

14、Is易被誤診為患者病情的改變而沒(méi)有意識(shí)到是發(fā)生了藥物間相互作用沒(méi)看到 沒(méi)發(fā)生341主要內(nèi)容合并用藥是發(fā)生藥物相互作用的基礎(chǔ)藥物相互作用的機(jī)制及其重要意義 治療抑郁癥時(shí)，如何關(guān)注DDI抗抑郁藥DDI的系統(tǒng)綜述35抗抑郁藥DDI的系統(tǒng)綜述加拿大學(xué)者Carmine Nieuwwstraten等收集證據(jù)來(lái)源MEDLINE(19662003.11)EMBASE (19802003）涉及藥物24種抗抑郁劑和1種草藥語(yǔ)言：英文文獻(xiàn)結(jié)論：抗抑郁藥的藥物相互作用很重要抗抑郁藥與其他藥物并用時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)用藥和MAOIs藥物36方法、評(píng)估方法對(duì)文獻(xiàn)、證據(jù)質(zhì)量的正式評(píng)估和主要結(jié)果提供系統(tǒng)綜述以“藥物相

15、互作用”作為標(biāo)題聯(lián)合每一個(gè)藥物名稱(chēng)搜索 藥物相互作用的評(píng)估2名評(píng)審員單獨(dú)進(jìn)行評(píng)價(jià)在3個(gè)領(lǐng)域評(píng)估臨床效應(yīng)臨床意義證據(jù)質(zhì)量37臨床效應(yīng)非臨床效應(yīng)僅有藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異臨床效應(yīng)有癥狀學(xué)或?qū)嶒?yàn)室效應(yīng)將藥物相互作用的結(jié)果分為：增強(qiáng)藥物效應(yīng)各自單用藥物的效應(yīng)加和抑制藥物作用在另外一種藥物存在時(shí)藥效減低證據(jù)矛盾既不增強(qiáng)又不抑制各自的作用定義為無(wú)影響有些患者出現(xiàn)增強(qiáng)，另一些顯示為抑制或無(wú)影響時(shí)38臨床意義按照結(jié)果的嚴(yán)重程度將臨床意義分為3個(gè)等級(jí)重要能引起死亡或威脅生命的臨床結(jié)果中等需要醫(yī)療關(guān)注、給患者帶來(lái)明顯不適或影響到患者日?；顒?dòng)能力的臨床結(jié)果次要幾乎不影響患者日常活動(dòng)和能夠不通過(guò)醫(yī)護(hù)人員自己忍受的臨床結(jié)果被評(píng)定為非臨床型的相互作用結(jié)果的臨床意義歸類(lèi)為次要39結(jié)果藥物相互作用相關(guān)報(bào)道：904個(gè)涉及患者或志愿者：9509例歸納為總結(jié)性報(bào)告：598個(gè)有臨床意義的總結(jié)性報(bào)告：439個(gè)（73%）重要：145個(gè)（33%）中等：128個(gè)（29%）次要：166個(gè)（38%）無(wú)影響：148個(gè)（25%）矛盾證據(jù)：11個(gè)（2%）40a括號(hào)內(nèi)的藥物表示這些藥物參與相互作用 表一、以抗抑郁藥為受影響藥物的具有重要意義的相互作用西酞普蘭作為底物時(shí)，是發(fā)生藥物相互作用最少的SSRI！41表二、以抗抑郁藥為相互