環(huán)境與神經(jīng)系統(tǒng)疾病環(huán)境與神經(jīng)系統(tǒng)疾病環(huán)境與神經(jīng)系統(tǒng)疾病鉛中毒1991年美國(guó)國(guó)家疾病控制中心〔CDC〕規(guī)定兒童鉛中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)血鉛為≥100μg/L但這里的中毒指的是亞臨床中毒的概念，就是說高于這個(gè)界限要引起戒備。22021/1/12第一頁(yè)，共37頁(yè)。鉛中毒1991年美國(guó)國(guó)家疾病控制中心〔CDC〕規(guī)定兒童鉛中毒診斷標(biāo)準(zhǔn)血鉛為≥100μg/L但這里的中毒指的是亞臨床中毒的概念，就是說高于這個(gè)界限要引起戒備。2021/1/122第二頁(yè)，共37頁(yè)。環(huán)境鉛污染的主要來源１、汽車尾氣含鉛汽油〔奉獻(xiàn)率80%～90%〕大氣鉛濃度每升高1μg/m3，血鉛濃度將增加50μg/L我國(guó)城市兒童血鉛的平均程度為88.3μg/L，一些城市50%以上兒童的血鉛濃度＞100μg/L２、工礦企業(yè)冶煉蓄電池廠我國(guó)近10年來已累計(jì)有15000噸鉛排入大氣3、含鉛的生活用品顏料、油漆、陶瓷、搪瓷、塑料。2021/1/123第三頁(yè)，共37頁(yè)。鉛中毒的遺傳因素與鉛中毒的遺傳易感性有關(guān)的多態(tài)性基因1δ-氨基乙酰丙酸脫水酶兩種等位基因ALAD1和ALAD2ALAD2→11%~20%的白人中發(fā)現(xiàn)有ALAD2，而在非洲人中那么未檢出2維生素D受體〔VDR〕基因影響骨骼中鉛的蓄積3血色素沉著癥基因該基因的多態(tài)性可能影響鉛的吸收2021/1/124第四頁(yè)，共37頁(yè)。鉛中毒的發(fā)病機(jī)制一、鉛對(duì)腦的發(fā)育及血腦屏障的影響直接阻礙神經(jīng)細(xì)胞的分化、成熟和定向遷移抑制神經(jīng)元樹突和軸突的生長(zhǎng)、延伸破壞中樞神經(jīng)纖維聯(lián)絡(luò)，阻礙神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的形成和構(gòu)建胎兒期和嬰幼兒期對(duì)鉛具有較高的通透性，并蓄積于血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)，損害未成熟大腦的血腦屏障。二、鉛對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)與信息傳遞的影響阻斷鈣通道干擾蛋白激酶活性抑制神經(jīng)遞質(zhì)受體2021/1/125第五頁(yè)，共37頁(yè)。吸收入體內(nèi)的鉛約90％貯存于骨骼中，主要經(jīng)尿〔占76%〕和糞排出。血鉛值反映近期鉛的攝入量，常作為鉛內(nèi)暴露程度的重要指標(biāo)。1～3歲幼兒的胃腸道對(duì)鉛的吸收率為50%左右，而成人的吸收率僅為10%。鉛可以選擇性的蓄積并作用于腦的海馬部位，損害神經(jīng)細(xì)胞的形態(tài)和功能，如干擾神經(jīng)遞質(zhì)的攝取、釋放以及與受體的結(jié)合等，造成兒童神經(jīng)行為功能和智力的損害。兒童的血鉛在100mg/L甚至更低時(shí)，就可以出現(xiàn)學(xué)習(xí)記憶才能的下降。血鉛每增加100μg/L，認(rèn)知才能可降低2～3個(gè)IQ得分。美國(guó)兒科學(xué)會(huì)認(rèn)為,血鉛>0.48μmol/L時(shí)即可引起兒童認(rèn)知才能的損害。研究發(fā)現(xiàn),鉛對(duì)腦發(fā)育毒性作用主要在2歲之內(nèi)，10歲時(shí)的智商值與其2歲時(shí)的血鉛程度有關(guān)2021/1/126第六頁(yè)，共37頁(yè)。兒童2歲時(shí)，血鉛濃度到達(dá)峰值，而此時(shí)腦發(fā)育有重要影響的樹突間的聯(lián)絡(luò)也明顯減少，因此前在這時(shí)干擾了中樞神經(jīng)系統(tǒng)這個(gè)關(guān)鍵發(fā)育過程，似乎是合理的，但過程尚不明確。兒童腦成像研究發(fā)現(xiàn)，特定鬧區(qū)灰質(zhì)減少，白質(zhì)微觀構(gòu)造改變，并且鉛對(duì)語(yǔ)言相關(guān)的腦重組有顯著影響2021/1/127第七頁(yè)，共37頁(yè)。兒童大腦損：鉛可以沉積在大腦的不同區(qū)域,最首要的部位在大腦皮層的額前區(qū)、海馬回等,慢性鉛中毒可引起海馬苔狀纖維變細(xì)、變短、部分突觸發(fā)育落后,椎體細(xì)胞層變薄,齒狀顆粒細(xì)胞樹狀構(gòu)造紊亂。額前葉皮質(zhì)是對(duì)于鉛毒性,在臨床上表現(xiàn)為強(qiáng)迫癥、多動(dòng)、沖動(dòng)、注意力不集中等行為缺陷。2021/1/128第八頁(yè)，共37頁(yè)。鉛中毒的發(fā)病機(jī)制一、鉛對(duì)大腦神經(jīng)傳導(dǎo)的影響鉛通過影響單胺能系統(tǒng)、谷氨酰胺能系統(tǒng)、乙酰膽堿能系統(tǒng)及腎上腺素能系統(tǒng)的受體，導(dǎo)致四大神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，影響中樞學(xué)習(xí)記憶功能。2021/1/129第九頁(yè)，共37頁(yè)。鉛中毒的發(fā)病機(jī)制二、鉛對(duì)中樞神經(jīng)細(xì)胞的損傷1.脂質(zhì)過氧化誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞損傷(LPO升高，GSH和SOD濃度卻下降)2.鉛誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡致神經(jīng)細(xì)胞損傷3.鉛誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激基因表達(dá)致神經(jīng)細(xì)胞損傷(鉛可抑制Ca2+-ATP酶，致胞內(nèi)鈣庫(kù)耗竭)4.鉛引起絲氨酸/蘇氨酸過磷酸化致神經(jīng)細(xì)胞損傷絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶的過度表達(dá)和活化可能使神經(jīng)細(xì)胞骨架構(gòu)造遭到破壞，激活脂質(zhì)過氧化，由此直接或間接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，致神經(jīng)細(xì)胞損傷2021/1/1210第十頁(yè)，共37頁(yè)。鉛致兒童中樞神經(jīng)損傷兒童大腦損傷額前葉皮質(zhì)是對(duì)于鉛毒性,在臨床上表現(xiàn)為強(qiáng)迫癥、多動(dòng)、沖動(dòng)、注意力不集中等行為缺陷。兒童小腦損害鉛暴露影響小腦構(gòu)造的生長(zhǎng)發(fā)育,影響神經(jīng)鈣調(diào)節(jié)蛋白、神經(jīng)細(xì)胞黏附分子、調(diào)節(jié)神經(jīng)元纖維的外向性生長(zhǎng)和突觸形成,從而導(dǎo)致其精細(xì)運(yùn)動(dòng)技能障礙,臨床表現(xiàn)為姿勢(shì)協(xié)調(diào)障礙。干擾神經(jīng)遞質(zhì)平衡低濃度的鉛可抑制腦組織中四氫生物喋呤合成酶等大腦細(xì)胞酶的活性,從而干擾中樞神經(jīng)遞質(zhì)的正常代謝,使大腦皮質(zhì)興奮和抑制過程發(fā)生紊亂,影響腦功能的正?；顒?dòng)。

2021/1/1211第十一頁(yè)，共37頁(yè)。鉛污染對(duì)安康影響2021/1/1212第十二頁(yè)，共37頁(yè)。血鉛的兒童安康效應(yīng)2021/1/1213第十三頁(yè)，共37頁(yè)。流行病學(xué)特征特點(diǎn)高濃度開展到低濃度職業(yè)人群到嬰幼兒及兒童從造血系統(tǒng)轉(zhuǎn)向神經(jīng)系統(tǒng)鉛暴露的途徑呼吸道食品與飲水玩具或鉛筆2021/1/1214第十四頁(yè)，共37頁(yè)。1968年，血鉛60ug/dl可以出院20世紀(jì)70年代，認(rèn)為血鉛29ug/dl以下對(duì)兒童無危害20世紀(jì)90年代，10ug/dl時(shí)可出現(xiàn)智能損傷美國(guó)20世紀(jì)70年代聯(lián)邦立法汽油除鉛，使得兒童血鉛下降〔1-5歲兒童血鉛1975-1980年從平均15ug/dl到1999-2004年降至10ug/dl以下〕2021/1/1215第十五頁(yè)，共37頁(yè)。易感人群為嬰幼兒及兒童我國(guó)城市工業(yè)區(qū)兒童血鉛平均程度多在200~400μg/L之間，兒童鉛中毒的流行率多在85%以上含鉛汽油是全球污染最主要的來源實(shí)行汽油無鉛化后全球兒童血鉛程度正以每年8~15μg/L的速率下降2021/1/1216第十六頁(yè)，共37頁(yè)。流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果的影響因素1．研究對(duì)象的選擇有代表性的兒童作為研究對(duì)象2.暴露指標(biāo)的選擇(1)應(yīng)考慮鉛的不同暴露途徑(2)內(nèi)暴露指標(biāo):血鉛:真實(shí)反映體內(nèi)近期對(duì)鉛的吸收,簡(jiǎn)單、易行,但不能評(píng)價(jià)慢性、長(zhǎng)期鉛負(fù)荷狀況骨骼鉛體內(nèi)鉛負(fù)荷的最客觀指標(biāo)但有創(chuàng)傷性,近年來采用X線熒光分析乳牙的鉛2021/1/1217第十七頁(yè)，共37頁(yè)。臨床表現(xiàn)〔一〕亞臨床型無明顯的病癥血鉛可在100~200μg/L范圍,智商得分低、某些神經(jīng)行為功能下降〔如神經(jīng)反映速率、視覺分辨才能下降〕、學(xué)習(xí)成績(jī)較差等〔二〕輕度和中度型多為非特異病癥，如注意力不集中、情緒不穩(wěn)、煩躁、多動(dòng)、學(xué)習(xí)困難和常出現(xiàn)破壞性行為,可出現(xiàn)食欲不振、腹瀉、腹絞痛及面色蒼白等.血鉛在200~600μg/L范圍〔三〕重度型〔即鉛中毒腦病〕頭痛、記憶力減退、急躁、震顫等,血鉛800μg/L以上時(shí)，可以癲癇發(fā)作起病，出現(xiàn)持續(xù)性嘔吐、共濟(jì)失調(diào)和昏迷

2021/1/1218第十八頁(yè)，共37頁(yè)。防制對(duì)策〔一〕控制環(huán)境污染〔二〕安康教育〔三〕驅(qū)鉛治療血鉛在250~450μg/L的兒童可用口服螯合劑二巰基丁二酸〔DMSA〕。劑量：每次10mg/kg，每日3次，連用5天。美國(guó)不推薦血鉛≤450μg/L的患者2021/1/1219第十九頁(yè)，共37頁(yè)。2021/1/1220第二十頁(yè)，共37頁(yè)。阿爾茨海黙病老年性癡呆是一組與年齡相關(guān)的認(rèn)知和記憶障礙性疾病老年性癡呆主要包括阿爾茨海黙病〔AD〕和多發(fā)性腦堵塞性癡呆AD是一種以進(jìn)展性、不能逆轉(zhuǎn)的癡呆表現(xiàn)為主的大腦變性疾病。病理特征：1.患者的大腦中發(fā)現(xiàn)衰老的色斑〔神經(jīng)細(xì)胞喪失或者蠟狀的沉淀物，學(xué)名淀粉狀蛋白。稱為細(xì)胞外β-淀粉樣蛋白〔amyloidβprotein，Aβ〕為中心的老年斑〔senileplaque,SP〕。2.腦細(xì)胞內(nèi)高度磷酸化的微管相關(guān)蛋白〔Tau〕構(gòu)成的腦細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)〔neurofibrillartangles,NFT〕2021/1/1221第二十一頁(yè)，共37頁(yè)。病理特征病理改變主要為皮質(zhì)彌漫性萎縮，溝回增寬，腦室擴(kuò)大，神經(jīng)元大量減少，并可見老年斑〔SP〕，神經(jīng)原纖維結(jié)〔NFT〕等病變，膽堿乙?；讣耙阴Ｄ憠A含量顯著減少。病變較顯著，它們通常位于靠近大腦中被認(rèn)為是控制記憶和更高認(rèn)知過程的區(qū)域，如顳葉及頂葉。2021/1/1222第二十二頁(yè)，共37頁(yè)。病因與發(fā)病機(jī)制其病因至今尚未完全明了，但大量研究說明，AD的發(fā)生是包括環(huán)境和基因在內(nèi)的多種因素共同作用的結(jié)果致病原因環(huán)境因素1鋁蓄積〔1〕鋁暴露過高與AD的發(fā)病率和死亡率升高有關(guān)。當(dāng)飲水中鋁暴露過高的人群患AD的危險(xiǎn)性比普通人群高4.5倍?！?〕AD的死者腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞核染色質(zhì)中鋁含量，較正常人高10～30倍〔3〕鋁集中在細(xì)胞核的DNA、神經(jīng)原纖維纏結(jié)、老年斑的Aβ中2021/1/1223第二十三頁(yè)，共37頁(yè)。

〔4〕AD病人神經(jīng)元內(nèi)均存在鋁的選擇性蓄積結(jié)合部位-------Tau蛋白中的半胱氨酸核組氨酸〔與鋁結(jié)合的Tau蛋白易被磷酸化而失去功能，繼而損害軸漿運(yùn)輸最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性，形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，促使AD的發(fā)生〕2鋅缺乏〔1〕患者腦組織鋅降低→谷胱甘肽過氧化物酶的活性↓→阻滯鋁沉積的磷酸化作用↓〔2〕AD病人神經(jīng)細(xì)胞的鋅呈胞內(nèi)低胞外高→胞外鋅與Aβ結(jié)合→掩蓋了磷酸化酶對(duì)Aβ的作用點(diǎn)→Aβ不能被降解→Aβ在腦內(nèi)沉積↑病因與發(fā)病機(jī)制2021/1/1224第二十四頁(yè)，共37頁(yè)。病因與發(fā)病機(jī)制3病毒感染〔1〕臨床過程似病毒感染〔埋伏期長(zhǎng)，病程呈慢性進(jìn)展性，靶器官有高度選擇性〕〔2〕人類腦組織培養(yǎng)證據(jù)：A參加AD病人的腦組織浸出液→出現(xiàn)神經(jīng)原纖維纏結(jié)B能使羊腦組織變性的病毒接種于小白鼠腦內(nèi)→出現(xiàn)典型老年斑但迄今尚未從老年性癡呆患者腦中別離出病毒

2021/1/1225第二十五頁(yè)，共37頁(yè)。AD病的遺傳因素125％～40％的患者有家族史2單卵雙生者AD的患病率比雙卵雙生高3與AD有關(guān)的基因〔1〕與Aβ在腦組織中的積累有關(guān)的淀粉樣蛋白前體〔APP〕基因〔21號(hào)染色體〕突變可能是某些染色體顯性家族性AD的原因〔2〕早老素1〔PS-1〕基因〔14號(hào)染色體〕多態(tài)性與AD的易感性有關(guān)。至少發(fā)現(xiàn)了35種PS-1基因突變與之有關(guān)〔3〕早老素2〔PS-2〕基因〔1號(hào)染色體〕在不同腦區(qū)的表達(dá)程度與AD的病程進(jìn)展有關(guān)〔4〕載脂蛋白E〔ApoE〕基因有3個(gè)等位基因中的ε4、ε2等位基因數(shù)量與AD的患病率及發(fā)病年齡有關(guān)。前者增加發(fā)病，提早年齡?！?〕α2M蛋白〔A2M〕基因〔12號(hào)染色體〕其編碼蛋白阻止Aβ纖維沉積，介導(dǎo)Aβ的去除和降解，增加耐受性。缺失后風(fēng)險(xiǎn)增加4倍。2021/1/1226第二十六頁(yè)，共37頁(yè)。與AD有關(guān)的基因Sirt1基因沉默信息調(diào)節(jié)因子-2可抑制神經(jīng)細(xì)胞死亡，有神經(jīng)保護(hù)作用前列腺凋亡應(yīng)答-4基因其程度與維持神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)元的數(shù)量有關(guān)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1基因免疫抑制細(xì)胞因子,參與AD的發(fā)病進(jìn)程Seladin-1基因〔selectiveAlzheimer’sdiseaseindicator-1〕干細(xì)胞的主要產(chǎn)物,廣泛表達(dá)于神經(jīng)干細(xì)胞是一種抗凋亡基因，與AD神經(jīng)系統(tǒng)退行性變有關(guān)胰島素樣生長(zhǎng)因子-1基因參與神經(jīng)元的生長(zhǎng)、增殖、分化、修復(fù)和再生等，可通過去除Aβ,抑制tau磷酸化以及催化生成Ach,保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)2021/1/1227第二十七頁(yè)，共37頁(yè)。

發(fā)病機(jī)制

1.中樞神經(jīng)遞質(zhì)代謝障礙腦皮質(zhì)和海馬中ChAT和AChE活性降低；5-HT及受體結(jié)合點(diǎn)降低；NE降低2.神經(jīng)細(xì)胞凋亡〔大腦皮質(zhì)和海馬選擇性神經(jīng)元喪失〕促凋亡基因Bax的高表達(dá)和抑凋亡基因Bcl-2低表達(dá)促凋亡基因Bax的高表達(dá)和抑凋亡基因Bcl-2低表達(dá)；磷酸化Tau蛋白的積累及神經(jīng)原纖維纏結(jié)的形成腦內(nèi)脂質(zhì)過氧化程度、蛋白碳?；潭燃熬€粒體DNA氧化程度增加。2021/1/1228第二十八頁(yè)，共37頁(yè)。發(fā)病機(jī)制其腦脊液中含有抗膽堿能神經(jīng)元抗體，淀粉樣變作為非自身抗原可激活補(bǔ)體系統(tǒng)并加速合成補(bǔ)體及各種抑制因子，造成各種神經(jīng)元損傷和功能喪失Tau蛋白被異常磷酸化，失去了誘導(dǎo)微管蛋白與GTP結(jié)合的才能，因此降低了微管組裝才能，繼而損害軸漿，致使一些在胞體與神經(jīng)末梢之間正常運(yùn)輸而又不被迅速降解的神經(jīng)元成分聚集在受累神經(jīng)元內(nèi)，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞退變2021/1/1229第二十九頁(yè)，共37頁(yè)。流行病學(xué)特征美國(guó)75～85歲老人中，AD的新發(fā)病例每年約2.4％，AD占老年期癡呆的50％～60％.全球有AD患者約2000萬人美國(guó)250萬成年人中，65歲以下約1％患該病，65歲以上約4％～6％，85歲及以上患病率達(dá)25％左右，并且以女性為多，男女比例為1：2以上2021/1/1230第三十頁(yè)，共37頁(yè)。AD發(fā)病危險(xiǎn)因素1癡呆的家族史2Down綜合征和帕金森病家族史3頭部創(chuàng)傷4既往病史5雌激素2021/1/1231第三十一頁(yè)，共37頁(yè)。臨床表現(xiàn)1起病徐緩,早期即出現(xiàn)輕度遺忘和性格改變2理解、判斷、計(jì)算等智能活動(dòng)逐漸全面減退3精神病性病癥妄想癥最為多見4錐體外系病癥姿勢(shì)及步態(tài)障礙，肌張力增加5外貌蒼老，皮膚干躁多皺，色素沉著，發(fā)白，齒落，肌肉萎縮。6嚴(yán)重癡呆、冷淡、臥床不起，二便失禁，神經(jīng)系統(tǒng)可出現(xiàn)肌張力增高，腱反射增加，下頜反射亢進(jìn)，甚至出現(xiàn)偏癱、癲癇發(fā)作，晚期患者常因感染并發(fā)癥而死亡。2021/1/1232第三十二頁(yè)，共37頁(yè)。確定診斷的血

漿或血清生物標(biāo)志物

雖然腦脊髓液〔CSF〕是最理想的檢測(cè)標(biāo)本,但由于其采集有嚴(yán)格的適應(yīng)癥和禁忌癥及采集的技術(shù)性而限制了其廣泛應(yīng)用。因此研究血液中AD的生物標(biāo)志物有重要意義淀粉樣前體蛋白(APP)淀粉樣β蛋白(Aβ)2021/1/1233第三十三頁(yè)，共37頁(yè)。Aβ沉著斑是AD神經(jīng)病理學(xué)的特征性變化(CSF和血液),是AD的首選標(biāo)志物。Aβ有Aβ40和Aβ42兩種形式,其中Aβ42是大腦中最主要的一種沉積形式。早老素或APP突變引起的家族性AD和因APP三倍體引起的唐氏綜合征血漿中總Aβ或Aβ42升高雖然血漿Aβ對(duì)AD不具診斷意義,但可用于AD預(yù)測(cè)、病程開展和療效觀察血漿Aβ42