性激素、糖尿病

與

女性心血管疾病內(nèi)分泌科

心血管疾病(CVD)的性別差異受到關(guān)注由來已久。絕經(jīng)前的女性心血管事件發(fā)生率明顯低于同齡男性，而進(jìn)入圍絕經(jīng)期后，女性心血管事件發(fā)生率迅速升高并逐漸與男性相當(dāng)。

男性衰老導(dǎo)致睪酮和脫氫表雄酮水平下降后，心血管事件發(fā)生亦增加。

糖尿病升高CVD風(fēng)險(xiǎn)在女性中較男性更為明顯。

且有研究顯示，2型糖尿病（T2DM）女性存在高雄激素血癥，這可能是T2DM女性患者高CVD風(fēng)險(xiǎn)的原因之一。。性激素與心血管疾病

性激素在男性體內(nèi)主要有睪酮，還有少量雙氫睪酮、雄酮和雄烯二酮，以及少量孕激素;在女性體內(nèi)主要是17β雌二醇、雌酮、孕酮、17羥孕酮和孕烯醇酮，以及少量脫氫表雄酮、雄烯二酮和睪酮。

CVD是一種多因素疾病，與糖脂代謝、血壓、凝血-纖溶系統(tǒng)的內(nèi)在平衡等都存在關(guān)系。雖然其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，但大量研究顯示其發(fā)生常伴性激素水平變化。

內(nèi)源性雌激素對心血管系統(tǒng)具有保護(hù)作用，而近年研究顯示，卵巢分泌的雄激素對于女性心血管的作用也不容忽視。睪酮可直接擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，改善心肌供血，在女性體內(nèi)也發(fā)揮重要作用。

另有研究顯示，男性雄激素水平下降、女性雄激素水平升高與腹型肥胖、胰島素抵抗、T2DM、TG升高、LDL-C升高、HDL-C降低及纖溶酶原激活物抑制物-1升高具相關(guān)性，但給予外源性雄激素對血脂代謝無明顯益處。

2007年澳大利亞一項(xiàng)研究評估了內(nèi)源性雄激素和性激素結(jié)合蛋白(SHBG)對于女性終生心血管風(fēng)險(xiǎn)的影響，結(jié)果顯示，內(nèi)源性雄激素不是血hsCRP或脂蛋白的顯著獨(dú)立決定因素。低SHBG水平對CVD風(fēng)險(xiǎn)具獨(dú)立預(yù)測價(jià)值，且在絕經(jīng)過渡期對LDL-C和TG具決定性作用。

總體而言，當(dāng)內(nèi)源性性激素處于生理范圍時(shí)，對于心血管系統(tǒng)不會產(chǎn)生太大不良影響，而當(dāng)其平衡狀態(tài)被打破后，就會造成心血管事件發(fā)生增加。

動(dòng)物研究表明，雌性患DM幾率遠(yuǎn)低于雄性，雄性動(dòng)物切除睪丸后，DM發(fā)病率降低，雌性動(dòng)物切除卵巢后，DM發(fā)病率升高。因此，雌激素可能直接或間接改善胰島功能。

流行病學(xué)研究顯示，女性DM發(fā)病率低于男性，但在絕經(jīng)后發(fā)病率顯著升高，且胰島素釋放量僅有絕經(jīng)前的一半左右。有研究顯示，雌激素對β細(xì)胞具保護(hù)作用---雌激素水平降低，睪酮水平升高，則DM發(fā)病率升高。

2013年，Appiah隨訪研究9.2年顯示，無子宮切除或雙側(cè)卵巢輸卵管切除術(shù)（BSO）、單純子宮切除和子宮切除伴BSO者DM發(fā)生率分別為7.4、8.2和8.5/1000人年，子宮切除與DM發(fā)生間呈正相關(guān);但在校正后，僅子宮切除伴BSO者DM風(fēng)險(xiǎn)增加。此外，絕經(jīng)早(無論原因)、生殖壽命短亦與DM發(fā)生線性相關(guān)。

雄激素水平升高

大量證據(jù)顯示，高雄激素血癥是女性冠心病的危險(xiǎn)因素。有研究顯示，與無DM女性相比，伴T2DM女性的平均游離睪酮、硫酸脫氫表雄酮和雌二醇水平顯著升高;而雌酚酮、皮質(zhì)醇和SHBG水平兩組間無顯著差異。

睪酮和游離睪酮與冠心病危險(xiǎn)因素相關(guān)，提示高雄激素血癥可能是絕經(jīng)女性DM與冠心病之間的關(guān)聯(lián)因素。

但治療高雄激素血癥并不能促進(jìn)DM女性患者心血管健康，提示高雄激素血癥或許并非T2DM女性患者CVD風(fēng)險(xiǎn)升高的主要原因。

激素治療對女性心血管的影響雄激素治療

在低雄激素水平的老年男性中應(yīng)用雄激素治療較為普遍，且可有效改善動(dòng)脈粥樣硬化。近年來在絕經(jīng)女性中應(yīng)用雄激素越來越多，但其對老年女性的心血管益處仍不明確。有研究表明，絕經(jīng)后女性血管內(nèi)皮功能受損與雌激素和睪酮下降均有關(guān)，在雌激素替代治療同時(shí)補(bǔ)充睪酮能更顯著改善血管功能

。

雌激素治療

女性健康行動(dòng)(WHI)結(jié)果顯示，HRT對于絕經(jīng)后健康女性CVD不僅沒有保護(hù)作用，還會增加冠心病和缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)。近絕經(jīng)時(shí)接受HRT的CVD風(fēng)險(xiǎn)降低。早期雌激素預(yù)防研究(KEEPS)也證實(shí)近絕經(jīng)和絕經(jīng)早期接受HRT可延緩動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展，降低CVD風(fēng)險(xiǎn)。

基于近年研究，雌激素應(yīng)用“窗口期”理論逐漸形成。在圍絕經(jīng)期，HRT可有效延緩甚至逆轉(zhuǎn)心血管病變進(jìn)展，而進(jìn)入絕經(jīng)晚期，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊已形成，雌激素非但不能起到保護(hù)作用，反而通過擴(kuò)張血管和炎癥反應(yīng)導(dǎo)致斑塊脫落，引起栓塞。

因此，2013年國際絕經(jīng)協(xié)會發(fā)布共識指出，標(biāo)準(zhǔn)劑量雌激素單獨(dú)應(yīng)用可降低60歲以下、絕經(jīng)10年以內(nèi)女性的冠狀動(dòng)脈疾病和各種原因引起的死亡。激素替代治療（HRT）

復(fù)習(xí)概念絕經(jīng)過渡期：為絕經(jīng)前從臨床特征、內(nèi)分泌、生物學(xué)方面開始出現(xiàn)趨向絕經(jīng)的變化，直至最終月經(jīng)時(shí)止。絕經(jīng)：指最后一次月經(jīng)，只能回顧性確定，當(dāng)停經(jīng)≧12個(gè)月，則認(rèn)為卵巢功能真正衰竭，致月經(jīng)最終停止。

圍絕經(jīng)期：指絕經(jīng)過渡期至絕經(jīng)后1年，其激素變化可對全身系統(tǒng)發(fā)生影響。

圍絕經(jīng)期的影響

近期影響：?月經(jīng)改變---月經(jīng)周期延長、不規(guī)則、經(jīng)量減少；?血管舒縮癥狀---潮熱、潮紅、出汗；?神經(jīng)精神癥狀---憂郁、焦慮、多疑，常伴性功能減退；?泌尿生殖道癥狀---陰道干燥、性交痛、尿路感染、尿失禁等。遠(yuǎn)期影響：

骨質(zhì)疏松和骨折、血脂升高和心血管疾病、早老性癡呆。

？

對多數(shù)女性來說，若在圍絕經(jīng)期就開始激素補(bǔ)充治療，并在有明確指征的情況下使用，潛在益處很多，風(fēng)險(xiǎn)很??！乳腺癌和絕經(jīng)后HRT的相關(guān)程度仍存在爭議。HRT相關(guān)乳腺癌發(fā)生的可能風(fēng)險(xiǎn)很?。ㄐ∮诿磕?.1%，屬罕見級別）。應(yīng)根據(jù)圍絕經(jīng)期女性不同的情況、年齡及意愿選擇不同的激素補(bǔ)充治療方案。

HRT的適應(yīng)證

?絕經(jīng)相關(guān)癥狀（A級證據(jù)）：潮熱、盜汗、睡眠障礙、疲倦、情緒不振、易激動(dòng)、煩躁和輕度抑郁。?泌尿生殖道萎縮相關(guān)問題（A級證據(jù)）：陰道干澀、疼痛、排尿困難、反復(fù)性陰道炎、性交后膀胱炎、夜尿、尿頻和尿急。?有骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（A級證據(jù)）。

絕經(jīng)后患骨質(zhì)疏松性骨折的危險(xiǎn)因素包括：高齡、低體重、雌激素缺乏（45歲以前絕經(jīng)或切除雙側(cè)卵巢，絕經(jīng)前閉經(jīng)一年以上）、骨密度低、長期低鈣攝入、骨折史、骨質(zhì)疏松癥家族史、營養(yǎng)不良、體育運(yùn)動(dòng)不足、矯正后仍存在視力缺陷、摔倒史、吸煙、酗酒、癡呆等。HRT的禁忌證和慎用情況

禁忌證：

已知或可疑妊娠、乳腺癌、與性激素相關(guān)的惡性腫瘤，原因不明的陰道出血，最近6個(gè)月內(nèi)患有活動(dòng)性靜脈或動(dòng)脈血栓栓塞性疾病，嚴(yán)重的肝腎功能障礙，血卟啉癥，耳硬化癥，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，腦膜瘤（該疾病禁用孕激素）。慎用情況

：

子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、子宮內(nèi)膜增生史，尚未控制的糖尿病及嚴(yán)重的高血壓，有血栓形成傾向，膽囊疾病，癲癇、偏頭痛，哮喘高催乳素血癥，乳腺良性疾病、乳腺癌家族史。HRT方案、用藥途徑和藥物劑量

一、方案

1、單純雌激素

---用于已切除子宮女性。具體用藥及劑量

:結(jié)合雌激素0.3-0.625

mg/d或戊酸雌二醇0.5-2

mg/d，連續(xù)應(yīng)用。

2、單純孕激素周期使用：用于絕經(jīng)過渡期，調(diào)整卵巢功能衰退過程中出現(xiàn)的月經(jīng)問題。具體用藥：包括注射用、口服及陰道用黃體酮；醋酸甲羥孕酮、地屈孕酮。3、雌、孕激素聯(lián)合應(yīng)用---

適用于有完整子宮的女性。聯(lián)合應(yīng)用孕激素的目的在于對抗雌激素所致的子宮內(nèi)膜過度生長。

分序貫和連續(xù)用藥兩種方法：序貫用藥

是模擬正常生理周期，在使用雌激素的基礎(chǔ)上，每月加用孕激素10-14天（每周期停用藥2-7天）。因有周期性出血，適用于絕經(jīng)早期或愿意有月經(jīng)的女性。

具體用藥及劑量：結(jié)合雌激素0.3-0.625mg/d或戊酸雌二醇1-2mg/d，連用21-28d，用藥周期第10-14天加用地屈孕酮10～20mg/d，（或微粒化黃體酮200mg/d，或安宮黃體酮4mg/d，），停藥2-7d后再開始新一周期。戊酸雌二醇片/雌二醇環(huán)丙孕酮片復(fù)合制劑：該藥前21片每片含戊酸雌二醇2mg，后10片另含醋酸環(huán)丙孕酮1mg；雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片復(fù)合制劑：每片含17β雌二醇1mg，共28片，后14片含地屈孕酮10mg。磚紅色片為雌二醇片2mg。黃色片為雌二醇地屈孕酮片(雌二醇2mg與地屈孕酮10mg)

連續(xù)用藥

是每日雌、孕激素均用（連續(xù)性）不停頓。此方案可避免周期性出血，適用于年齡較大或不愿意有月經(jīng)的絕經(jīng)后女性。具體用藥及劑量：戊酸雌二醇1～2

mg

/d或結(jié)合雌激素0.3～0.625

mg/d，同時(shí)加用地屈孕酮5

mg

/d（或微粒化黃體酮50～100

mg

/d或服用安宮黃體酮2

mg/d或7-甲基異炔諾酮1.25

mg/d）。

還可選用雌二醇屈螺酮片：每片含有1

mg的17β雌二醇和2

mg屈螺酮。

二、給藥途徑

口服途徑

結(jié)合雌激素、戊酸雌二醇、雌三醇；乙炔雌二醇、己烯雌酚。

經(jīng)皮途徑

對慎用情況中尚未控制的糖尿病及嚴(yán)重的高血壓、有血栓形成傾向、膽囊疾病、癲癇、偏頭痛、哮喘、高催乳素血癥者，需用激素治療時(shí)用---雌二醇

經(jīng)陰道途徑

對泌尿生殖道系統(tǒng)癥狀為主訴者用---結(jié)合雌激素、普羅雌烯和雌三醇

三、HRT過程中的監(jiān)測和注意事項(xiàng)

至少每年就診一次，包括體格檢查、病史的更新、相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查（肝腎功能、血糖、血脂、宮頸防癌檢查）、影像學(xué)檢查（盆腔超聲、乳腺超聲或鉬靶檢查、骨密度檢查）以及對生活方式的探討。

----判斷激素治療目的是否達(dá)到、有無不良反應(yīng)、個(gè)體危險(xiǎn)/受益比是否發(fā)生改變，決定是否需