循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院

陸國平.1971年，Cochrane首次提出循證醫(yī)學(xué)理念蘇格蘭流行病學(xué)家Cochrane“由于資源終將有限，因此應(yīng)該使用已被恰當(dāng)證明有明顯效果的醫(yī)療保健措施”，“應(yīng)用隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證據(jù)之所以重要，是因?yàn)樗绕渌魏巫C據(jù)更為可靠?！?/p>

.時(shí)至今日，循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展日臻完善加拿大Sackett提出循證醫(yī)學(xué)的概念，加拿大McMaster大學(xué)的ordonGuyatt教授領(lǐng)導(dǎo)的研究組于1992年率先啟用循證醫(yī)學(xué)這個(gè)學(xué)名Cochrane根據(jù)妊娠與分娩的RCT結(jié)果撰寫的系統(tǒng)評(píng)價(jià)成為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和系統(tǒng)評(píng)價(jià)方面的一個(gè)真正里程碑，并指出其它專業(yè)也應(yīng)遵循這種方法。Sackett用臨床流行病學(xué)的方法和原理指導(dǎo)臨床實(shí)踐，探索基于臨床問題研究，為循證醫(yī)學(xué)的產(chǎn)生奠定了方法學(xué)和人才基礎(chǔ)。Cochrane指導(dǎo)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)為循證醫(yī)學(xué)的產(chǎn)生提供了最好的證據(jù)。20世紀(jì)70年代20世紀(jì)80年代1987年1992年.循證醫(yī)學(xué)循證醫(yī)學(xué)（Evidence-BasedMedicine,EBM)：通過科學(xué)的前瞻性、大規(guī)模、隨機(jī)對(duì)照的長期觀察，記錄臨床表現(xiàn)或?qū)嶒?yàn)室指標(biāo)，而且發(fā)展到預(yù)防和降低嚴(yán)重事件的發(fā)生率，延長病人壽命，提高生活質(zhì)量，以此來評(píng)定新療法和新藥物的療效真理存在于簡(jiǎn)單的事實(shí)當(dāng)中！.循證醫(yī)學(xué)證據(jù)已成為臨床決策的金標(biāo)準(zhǔn)/EBM2/2100.htmMOSTevidenceLEASTevidence證據(jù)金字塔

EvidencePyramid.全因死亡CHD死亡CV事件發(fā)生率中間替代指標(biāo)（斑塊、頸動(dòng)脈中膜變化等）血脂等生化指標(biāo)水平變化CVD死亡循證醫(yī)學(xué)療效等級(jí)水平.替代終點(diǎn)可以提供有價(jià)值的信息

但不能僅此指導(dǎo)臨床實(shí)踐Althoughinformationonsurrogateendpointsinthesedefinitivephase3trialscanprovidefurthervaluableinsightintotheintervention'smechanismsofaction,theprimarygoalshouldbetoobtaindirectevidenceabouttheintervention'seffectonsafetymeasuresandtrueclinicaloutcomes.雖然以替代終點(diǎn)為評(píng)估指標(biāo)的臨床試驗(yàn)，能夠?qū)α私庵委煾深A(yù)的作用機(jī)制提供有價(jià)值的信息，但是，我們做臨床試驗(yàn)的首要目標(biāo)應(yīng)該是獲得某種治療干預(yù)對(duì)真正的臨床終點(diǎn)的療效和安全性。Fleming,T.R.et.al.AnnInternMed1996;125:605-613SurrogateEndPointsinClinicalTrials:AreWeBeingMisled?

AnnalsofInternalMedicine.1996;125:605-613

.RCT硬終點(diǎn)最具指導(dǎo)價(jià)值最受關(guān)注的

硬終點(diǎn)ALLIANCEASCOT-LLAAVERTCARDSIDEALMIRACLSPARCLTNTARMYDA-1RECAPTUREGREACEPROVEIT他汀預(yù)防冠心病.循證證據(jù)指導(dǎo)臨床實(shí)踐價(jià)值的力度A1級(jí)：數(shù)個(gè)同質(zhì)的RCT（隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）的薈萃分析或系統(tǒng)評(píng)價(jià)A2級(jí)：?jiǎn)蝹€(gè)的隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)，納入病例數(shù)恰當(dāng)B級(jí)：?jiǎn)蝹€(gè)未進(jìn)行隨機(jī)分組的臨床試驗(yàn)或回顧性研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)C級(jí)：開放性臨床試驗(yàn)D級(jí)：專家意見和文獻(xiàn)綜述*OxfordCentreforEvidence-basedMedicine:LevelsofEvidence（May2001）WangJL，EvidenceBasedMedicine（2001pp-197-200）.循證醫(yī)學(xué)的核心循證醫(yī)學(xué)兩大核心：“證據(jù)要分級(jí),推薦有級(jí)別”循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)要不斷地“與時(shí)俱進(jìn)(updating)”.循證醫(yī)學(xué)案例兩個(gè)經(jīng)典案例的啟示：雌激素替代治療被循證醫(yī)學(xué)否定

他汀防治冠心病循證醫(yī)學(xué)推動(dòng)指南更新.雌激素替代治療曾廣泛用于實(shí)踐基于基礎(chǔ)研究及流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)女性圍絕經(jīng)期補(bǔ)充雌激素后可改善骨質(zhì)疏松等癥狀開始應(yīng)用雌激素替代療法，并得到廣泛推廣20世紀(jì)40年代20世紀(jì)60年代.2002年，WHI研究顛覆了雌激素替代治療理念：

雌激素替代治療風(fēng)險(xiǎn)>獲益雌激素+黃體酮安慰劑冠心病風(fēng)險(xiǎn)增加29%卒中風(fēng)險(xiǎn)增加41%乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加26%JAMA.2002;288(3):321-333WHI研究：隨機(jī)對(duì)照雙盲研究，共入選16,608例50-79歲的健康絕經(jīng)后婦女，隨機(jī)分為雌孕激素聯(lián)合組和安慰劑組.雌激素替代治療循證歷程的啟示HERS及WHI研究顯示雌激素替代治療增加心腦及乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)，廣泛應(yīng)用受到質(zhì)疑21世紀(jì)初基于RCT硬終點(diǎn)結(jié)果循證醫(yī)學(xué)是臨床實(shí)踐的“基石”硬終點(diǎn)的證據(jù)是臨床實(shí)踐最重要依據(jù).循證醫(yī)學(xué)案例兩個(gè)經(jīng)典案例的啟示：

雌激素替代治療被循證醫(yī)學(xué)否定

他汀防治冠心病循證醫(yī)學(xué)推動(dòng)指南更新.1970sFraminghamMRFITLRC-CPPTCoronaryDrugProjectHelsinkiHeartStudyCLAS(angio)血管造影試驗(yàn)(FATS,POSCH,SCOR,STARS,Ornish,MARS)薈萃分析(Holme,Rossouw)4SWOSCOPSCARELIPIDAFCAPS/TexCAPSVA-HITothers199320011988NCEPATPII,JAMA.1993;269:3015-3023NCEPATPIII,JAMA.2001;285:2486-2497NCEPATPIII,Circulation.2004;110:227-239ATPIATPIIATPIII基于流行病學(xué)和替代終點(diǎn)證據(jù)基于眾多他汀臨床終點(diǎn)研究證據(jù)ATPIII更新HPSALLHAT-LLTASCOT-LLAPROSPERPROVEIT2004他汀防治冠心病RCT

推動(dòng)指南不斷更新.5070901101301501701904SLIPIDCARE早期他汀RCT發(fā)表使

他汀干預(yù)成為冠心病二級(jí)預(yù)防的常規(guī)治療LDL-C自基線變化(mg/dL)辛伐他汀20-40mg普伐他汀40mg普伐他汀40mg10.2%12.3%19.0%他汀組事件發(fā)生率*24%24%34%相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低**引用的終點(diǎn)（非主要終點(diǎn)）:4S和TNT=冠心病死亡、非致死性心梗、心臟驟停復(fù)蘇;LIPID,CARE,和HPS=冠心病死亡和非致死性心梗。ScandinavianSimvastatinSurvivalStudyGroup.Lancet.1994;344:1383-1389;Long-TermInterventionwithPravastatininIschaemicDiseaseStudyGroup.NEnglJMed.1998;339:1349-1357;SacksFMetal.N

EnglJMed.1996;335:1001-1009;HeartProtectionStudyCollaborativeGroup.Lancet.2002;360:7-22.他汀VS.安慰劑.依據(jù)上述研究，NCEPATPIII指南

對(duì)冠心病防治提出要積極他汀治療危險(xiǎn)分層LDL-C目標(biāo)值冠心病及冠心病等危癥<100mg/dl（10年風(fēng)險(xiǎn)>20%）2個(gè)或以上危險(xiǎn)因素<130mg/dl（10年風(fēng)險(xiǎn)≤20%）0-1個(gè)危險(xiǎn)因素<160mg/dl首次提出危險(xiǎn)分層概念，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)冠心病患者要積極他汀治療NCEPATPIII,JAMA.2001;285:2486-2497.HR=.84,P=.005369121518212427300300510152025死亡或主要心血管事件(%)PROVEIT研究

阿托伐他汀強(qiáng)化治療使ACS患者顯著獲益 CannonCPetal.NEnglJMed.2004;350:1495-1504普伐他汀40mg阿托伐他汀

80mg月RR16%PROVEIT研究是第一個(gè)他汀之間對(duì)比的研究.基于PROVEIT等研究，NCEPATPIII補(bǔ)充

報(bào)告對(duì)冠心病患者提出了更積極的治療建議危險(xiǎn)分層LDL-C目標(biāo)值（mg/dl）極高危：冠心病+多種主要危險(xiǎn)因素如糖尿病/ACS/有代謝綜合危險(xiǎn)因素等<70高危：冠心病或冠心病等危癥(10年風(fēng)險(xiǎn)>20%)<100(可選擇:<70)中危：2個(gè)或以上危險(xiǎn)因素(10年風(fēng)險(xiǎn)10-20%)<130(可選擇:<100)低危：0-1個(gè)危險(xiǎn)因素<160首次提出極高危概念，并對(duì)中、高?；颊咛岢龈e極的建議（高?；颊呖蛇x擇LDL-C<70mg/dl

，中?；颊呖蛇x擇LDL-C<100mg/dl

）NCEPATPIII,Circulation.2004;110:227-239.2004年NCEPATPⅢ補(bǔ)充報(bào)告之后，TNT、IDEAL研究繼續(xù)探索穩(wěn)定性冠心病患者強(qiáng)化他汀的療效。結(jié)果證實(shí)：在冠心病患者中他汀強(qiáng)化治療使LDL-C降低更低能更多獲益.依據(jù)TNT、IDEAL研究，2006年AHA/ACC冠心病

防治指南對(duì)冠心病患者做出更積極的推薦 ……依據(jù)兩項(xiàng)新的研究(TNT、IDEAL研究)，可以對(duì)指南予以更新：對(duì)所有冠心病和有其他動(dòng)脈粥樣硬化臨床證據(jù)的患者，應(yīng)將LDL-C<100mg/dL作為目標(biāo)值I(A)；此外，LDL-C<70mg/dL也是合理的。IIa(A)Circulation.2006;113:2363-2372.冠心病患者：LDL-C目標(biāo)值：<100mg/dL如LDL-C>100mg/dL，患者可使用他汀類、貝特類、膽酸絡(luò)合劑等進(jìn)行積極降脂治療2001ACC/AHA2006ACC/AHA.2008ACC年會(huì)：ACC/ADA發(fā)表共同聲明同期發(fā)表于心血管病和糖尿病兩大權(quán)威雜志：JACC和DiabetesCare已知CVD都是極高危患者LDL-C<70mg/dL.13546*10*六項(xiàng)研究分別是ASCOT-LLA、CARDS、TNT、IDEAL、PROVEIT和SPARCL，影響了NCEP、AHA/ACC、ADA、NKF和AHA/ASA指南的更新。他汀RCT硬終點(diǎn)對(duì)指南的影響.主要他汀類藥物針對(duì)慢病管理人群的

重要硬終點(diǎn)RCTACSCHD一級(jí)預(yù)防卒中阿托伐MIRACL（+）PROVEIT（+）ARMYDA-ACS（+）-RECAPTURE（+）NAPLESII（+）GREACE（+）ALLINCE（+）TNT（+）IDEAL（+）ASCOT（+）CARDS（+）SPARCL（+）辛伐ATOZ（-）4S（+）瑞舒伐JUPITER（+）普伐PACT（-）LIPID（+）CARE（+）WOSCOPS（+）ALLHAT-LLT（-）氟伐FLORIDA（-）LIPS（+）HPS（+）.循證證據(jù)與臨床實(shí)踐RCT循證指南實(shí)踐循證醫(yī)學(xué)與臨床實(shí)踐：臨床醫(yī)生將最佳證據(jù)應(yīng)用于臨床實(shí)踐診治病人以取得最佳診療效果的過程。.總結(jié)循證醫(yī)學(xué)是臨床實(shí)踐的“基石”，硬終點(diǎn)的證據(jù)是指導(dǎo)臨床實(shí)踐最重要的依據(jù)他汀循證歷程是循證指導(dǎo)臨床的典型見證慢病管理中，應(yīng)“與循證俱進(jìn)”，充分、積極應(yīng)用循證，根據(jù)個(gè)體，制定最優(yōu)化的臨床決策，使患者更多獲益.謝謝.慢病管理他汀使用

如何充分利用循證規(guī)范實(shí)踐？替代終點(diǎn)RCT能否指導(dǎo)臨床？臨床決策中硬終點(diǎn)RCT的指導(dǎo)價(jià)值？.理想的替代終點(diǎn)難以實(shí)現(xiàn)“理想”Propervalidationofsurrogatesalsorequiresanin-depthunderstandingofthecausalpathwaysofthediseaseprocessaswellastheintervention'sintendedandunintendedmechanismsofaction.Suchinsightsarerarelyachievable.theinterventionmightalsoaffecttheclinicaloutcomebyunintended,unanticipated,andunrecognizedmechanismsofactionthatoperateindependentlyofthediseaseprocess.Fleming,T.R.et.al.AnnInternMed1996;125:605-613正確選擇替代終點(diǎn)，需要深入理解疾病導(dǎo)致臨床終點(diǎn)的機(jī)制，同時(shí)要深入理解“有意”干預(yù)和“無意”干預(yù)的機(jī)制。而這種洞察力幾乎是不能實(shí)現(xiàn)的。治療干預(yù)可能通過無意的、未曾預(yù)料的、未被認(rèn)知的機(jī)制影響臨床終點(diǎn)，這些機(jī)制獨(dú)立于已知的疾病進(jìn)程發(fā)揮作用。.30天主要終點(diǎn)和聯(lián)合主要終點(diǎn)8.99.4P=0.037

%3.7036912心臟死亡MITVRMACE阿托伐他汀安慰劑0.50.53.7JAmCollCardiolPublishedonlineJul.12009MACE主要心臟不良事件:30天心臟死亡MI,TVR（靶血管重建）發(fā)生率ARMYDA-RECAPTURE：術(shù)前一天負(fù)荷量的額外獲益可能通過“無意”的機(jī)制實(shí)現(xiàn).使用替代終點(diǎn)失敗的最新案例：

Torcetrapib敲響警鐘HDL-CCIMT心血管事件替代終點(diǎn)臨床事件終點(diǎn)Torcetrapib使HDL-C顯著↑51-72%X未能逆轉(zhuǎn)CIMT和IVUS檢測(cè)的冠脈斑塊體積X未降反生↑25%1.NissenSE,etal.NEnglJMed2007;356:1304-16.2.KasteleinJJP,etal.NEnglJMed2007;3563.AHA/ACC2007年會(huì)4Barter,PJ,etal.NEnglJMed2007;357:2109-22.改善內(nèi)皮功能(NO)減少血管床退化(減少巨噬細(xì)胞

andT細(xì)胞聚集,金屬蛋白酶)降低血小板聚集，血栓形成(TM,PAI,TF)減少動(dòng)脈外膜新血管形成減少粘附分子表達(dá)(CAMs,選擇素)抗炎作用(細(xì)胞因子,生長因子)減少細(xì)胞凋亡ARMYDA獲益的“無意”機(jī)制：多效性.EuropeanHeartJournal(2006)27,1341–1381

他汀類藥