線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控課件1線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控課件2線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控課件3線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控課件4線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控課件5線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控線粒體生物發(fā)生和功能的相關(guān)調(diào)控機制必須既具備對多數(shù)線粒體基因組的普遍感應(yīng)，同時又具備對部分基因組合的組織及信號特異的感應(yīng)。已知的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，研究的比較多的DNA結(jié)合因子包括：核呼吸因子1（NRF-1），鳥苷酸結(jié)合蛋白（GABP，或稱為NRF-2），過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）和雌激素相關(guān)受體（ERRs）。其他如。cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（CREB），c-Myc,和YY1等。轉(zhuǎn)錄共激活子主要包括：PPARγ共激活子

1家族，和RIP140等。其中對PGC-1α的了解最多。線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控線粒體生物發(fā)生和功能的相關(guān)6線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控7線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控8線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控9線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)于調(diào)控線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)，一個值得注意的特點是前饋和反饋回路的廣泛應(yīng)用（圖1和2）。網(wǎng)絡(luò)中一個成員含量上升可能增強其他成員的表達。例如，PGC-1α不僅可以共激活ERRα，GABP,和NRF-1，還可提高它們的表達水平。ERRα增強PPARα,GABP和負調(diào)控子RIP140。PPARγ,PPARδ,ERRγ,和CREB誘導(dǎo)PGC-1α表達。ERRα和PGC-1α可誘導(dǎo)自身表達。這些調(diào)控回路可能對增強線粒體基因響應(yīng)的豐富度，以及短期的基因響應(yīng)限制十分重要。另外，反饋回路的生物學(xué)模型顯示這種相聯(lián)的正向負向反饋系統(tǒng)可在有干擾的情況下更好地對信號做出響應(yīng)。線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)于調(diào)控線粒體生物發(fā)生和功10線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子數(shù)量巨大。其中一些起初看來作用很簡單。了解每一個轉(zhuǎn)錄因子在不同組織和生理狀態(tài)下的特定功能和貢獻是很重要的。這種了解可幫助確定細胞特異性的線粒體機能不良的干預(yù)目標。也可幫助設(shè)計增強線粒體功能但不傷害組織的藥物。線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控線粒體生物發(fā)生和功能運作的11轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)的構(gòu)建一、單個基因/蛋白的研究定位identification（何種組織/細胞，何種情況/時期表達）功能組件/三維結(jié)構(gòu)(motifs)→可能的作用對象和機制功能研究：誘導(dǎo)激活（induction）+抑制(repressing)、沉默(silencingofgenes)、敲減(-nullcells/animals)+過表達(overexpression)、功能獲得/缺失實驗(gain-andloss-of-functionstudies)等上下游基因的定位轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)的構(gòu)建一、單個基因/蛋白的研究12轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)的構(gòu)建功能獲得/缺失實驗(gain-andloss-of-functionstudies):骨骼肌中transgenicexpressionofPGC-1αandPGC-1β導(dǎo)致線粒體含量增加，線粒體基因表達增加，和運動表現(xiàn)增強。相反地，基因鈍化（geneticinactivation）引起的PGC-1α缺失的小鼠雖然可以成活，但線粒體基因的表達降低，線粒體酶活性降低，以及中度的線粒體機能不良。轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)的構(gòu)建功能獲得/缺失實驗(gain-andlo13轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)的構(gòu)建二、多個基因/蛋白間相互作用的研究尋找定位基因/蛋白的作用對象：三維結(jié)構(gòu)，沉默，敲減，過表達影響此基因/蛋白的因子/信號：誘導(dǎo)/抑制因子，激活劑/失活劑，信號通路基因/蛋白間相互作用：敲減，鈍化，消減抑制尋找主效基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)的構(gòu)建二、多個基因/蛋白間相互作用的研究14轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)的構(gòu)建假設(shè)-實驗-推斷-實驗-修正-實驗-驗證在PPARγ激動劑增加脂肪細胞中的線粒體生成的各個實驗中都觀察到了內(nèi)源性PGC-1α的表達，推測PPARγ以增強PGC-1α轉(zhuǎn)錄的方式間接影響線粒體生物發(fā)生。Hondares等人的實驗為這一機制提供了支持，在PGC-1α啟動子中找到一種決定脂肪細胞中PPARγ依賴性轉(zhuǎn)錄的功能性PPAR應(yīng)答元件（PPRE）（圖2）。由于PGC-1α共激活PPARγ，該元件也使得PGC-1α可以自調(diào)控方式增強達。

轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)的構(gòu)建假設(shè)-實驗-推斷-實驗-修正-實驗-驗證15轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)的構(gòu)建主效基因的確定：PGC-1α在整合大部分。即使不是全部，已知調(diào)控線粒體生物發(fā)生的信號中起重要作用（圖1和2）。但據(jù)此認為PGC-1α就是線粒體生物發(fā)生轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的主效基因為時尚早，因為這可能是許多研究集中于此共激活子上造成的。今后，關(guān)于PGC-1β,PRC,RIP140和下游DNA結(jié)合因子活性的調(diào)控機制的研究，可能揭示出其他這些轉(zhuǎn)錄因子整合信號的具體內(nèi)容，并由此揭開調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄網(wǎng)活性的“密碼”。轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)的構(gòu)建主效基因的確定：16

再見“工行投資理財指數(shù)”簡要研究報告（首期）“工行投資理財指數(shù)”簡要研究報告（首期）人的生命是有限的，可是，為人民服務(wù)是無限的，我要把有限的生命，投入到無限的為人民服務(wù)之中去。——雷鋒

線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控課件18線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控課件19線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控課件20線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控課件21線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控課件22線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控線粒體生物發(fā)生和功能的相關(guān)調(diào)控機制必須既具備對多數(shù)線粒體基因組的普遍感應(yīng)，同時又具備對部分基因組合的組織及信號特異的感應(yīng)。已知的轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，研究的比較多的DNA結(jié)合因子包括：核呼吸因子1（NRF-1），鳥苷酸結(jié)合蛋白（GABP，或稱為NRF-2），過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）和雌激素相關(guān)受體（ERRs）。其他如。cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白（CREB），c-Myc,和YY1等。轉(zhuǎn)錄共激活子主要包括：PPARγ共激活子

1家族，和RIP140等。其中對PGC-1α的了解最多。線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控線粒體生物發(fā)生和功能的相關(guān)23線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控24線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控25線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控26線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)于調(diào)控線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄因子網(wǎng)絡(luò)，一個值得注意的特點是前饋和反饋回路的廣泛應(yīng)用（圖1和2）。網(wǎng)絡(luò)中一個成員含量上升可能增強其他成員的表達。例如，PGC-1α不僅可以共激活ERRα，GABP,和NRF-1，還可提高它們的表達水平。ERRα增強PPARα,GABP和負調(diào)控子RIP140。PPARγ,PPARδ,ERRγ,和CREB誘導(dǎo)PGC-1α表達。ERRα和PGC-1α可誘導(dǎo)自身表達。這些調(diào)控回路可能對增強線粒體基因響應(yīng)的豐富度，以及短期的基因響應(yīng)限制十分重要。另外，反饋回路的生物學(xué)模型顯示這種相聯(lián)的正向負向反饋系統(tǒng)可在有干擾的情況下更好地對信號做出響應(yīng)。線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)于調(diào)控線粒體生物發(fā)生和功27線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子數(shù)量巨大。其中一些起初看來作用很簡單。了解每一個轉(zhuǎn)錄因子在不同組織和生理狀態(tài)下的特定功能和貢獻是很重要的。這種了解可幫助確定細胞特異性的線粒體機能不良的干預(yù)目標。也可幫助設(shè)計增強線粒體功能但不傷害組織的藥物。線粒體生物發(fā)生和功能運作的轉(zhuǎn)錄調(diào)控線粒體生物發(fā)生和功能運作的28轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)的構(gòu)建一、單個基因/蛋白的研究定位identification（何種組織/細胞，何種情況/時期表達）功能組件/三維結(jié)構(gòu)(motifs)→可能的作用對象和機制功能研究：誘導(dǎo)激活（induction）+抑制(repressing)、沉默(silencingofgenes)、敲減(-nullcells/animals)+過表達(overexpression)、功能獲得/缺失實驗(gain-andloss-of-functionstudies)等上下游基因的定位轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)的構(gòu)建一、單個基因/蛋白的研究29轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)的構(gòu)建功能獲得/缺失實驗(gain-andloss-of-functionstudies):骨骼肌中transgenicexpressionofPGC-1αandPGC-1β導(dǎo)致線粒體含量增加，線粒體基因表達增加，和運動表現(xiàn)增強。相反地，基因鈍化（geneticinactivation）引起的PGC-1α缺失的小鼠雖然可以成活，但線粒體基因的表達降低，線粒體酶活性降低，以及中度的線粒體機能不良。轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)的構(gòu)建功能獲得/缺失實驗(gain-andlo30轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)的構(gòu)建二、多個基因/蛋白間相互作用的研究尋找定位基因/蛋白的作用對象：三維結(jié)構(gòu)，沉默，敲減，過表達影響此基因/蛋白的因子/信號：誘導(dǎo)/抑制因子，激活劑/失活劑，信號通路基因/蛋白間相互作用：敲減，鈍化，消減抑制尋找主效基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)的構(gòu)建二、多個基因/蛋白間相互作用的研究31轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)的構(gòu)建假設(shè)-實驗-推斷-實驗-修正-實驗-驗證在PPARγ激動劑增加脂肪細胞中的線粒體生成的各個實驗中都觀察到了內(nèi)源性PGC-1α的表達，推測PPARγ以增強PGC-1α轉(zhuǎn)錄的方式間接影響線粒體生物發(fā)生。Hondares等人的實驗為這一機制提供了支持，在PGC-1α啟動子中找到一種決定脂肪細胞中PPARγ依賴性轉(zhuǎn)錄的功能性PPAR應(yīng)答元件（PPRE）（圖2）。由于PGC-1α共激活PPARγ，該元件也使得PGC-1α可以自調(diào)控方式增強達。

轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)的構(gòu)建假設(shè)-實驗-推斷-實驗-修正-實驗-驗證32轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)的構(gòu)建主效基因的確定：PGC-1α在整合大部分。即使不是全部，已知調(diào)控線粒體生物發(fā)生的信號中起重要作用（圖1和2）。但據(jù)此認為PGC-1α就是線粒體生物發(fā)生轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中的主效基因為時尚早，因為這可能是許多研究集中于此共激活子上造成的。今后，關(guān)于PGC-1β,PRC,R