第二章藥物設(shè)計的基本原理和方法BasicPrinciplesofDrugDesign

第二章藥物設(shè)計的基本原理和方法BasicPrincip1新藥創(chuàng)制安全性有效性穩(wěn)定性可控性藥物分子設(shè)計是新藥創(chuàng)制主要途徑和手段化學(xué)結(jié)構(gòu)是創(chuàng)制新藥的起始點、主要點引言（Introduction）設(shè)計和發(fā)現(xiàn)新藥為創(chuàng)制新藥提供基礎(chǔ)研究是藥物化學(xué)的根本任務(wù)新藥創(chuàng)制安全性藥物分子設(shè)計化學(xué)結(jié)構(gòu)是引言（Introduct2藥物分子設(shè)計

（Moleculardrugdesign）藥物分子設(shè)計是指通過科學(xué)的構(gòu)思和理論的規(guī)劃，構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的新化學(xué)實體（newchemistryentities，NCE）的分子操作。

藥物分子設(shè)計

（Moleculardrugdesign）3新藥分子設(shè)計的四要素

（一）藥物作用靶點的確定（二）活性評價系統(tǒng)的建立（三）先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)（四）先導(dǎo)化合物的優(yōu)化藥物化學(xué)內(nèi)容藥理學(xué)范疇新藥分子設(shè)計的四要素（一）藥物作用靶點的確定藥物化學(xué)內(nèi)容417MARCH2000VOL287SCIENCE,1960治療藥物的作用靶點治療藥物的作用靶點總數(shù)48317MARCH2000VOL287SCIENCE,5藥物靶點據(jù)估計人類基因組計劃為我們提供了大量潛在的蛋白質(zhì)藥物靶標(biāo)，其中至少有1萬個可以作為尋找新藥的靶標(biāo)。藥物靶點據(jù)估計人類基因組計劃為我們提供了大量潛在的蛋白6

當(dāng)導(dǎo)致疾病的病理過程中由某個環(huán)節(jié)或靶點被抑制或切斷，即達(dá)到治療的目的。所以靶點的選擇是新藥的起點。但如何利用分子生物學(xué)來發(fā)現(xiàn)諸如酶和受體等新靶點，就顯得十分重要。

當(dāng)導(dǎo)致疾病的病理過程中由某個環(huán)節(jié)或靶點被抑制7藥物設(shè)計方法以受體為靶點，可分別設(shè)計受體的激動劑和拮抗劑以酶為靶點，設(shè)計酶抑制劑以離子通道為靶點，則可分別設(shè)計鈉、鉀和鈣離子通道的激活劑（開放劑）或阻斷劑（拮抗劑）。

p16藥物設(shè)計方法以受體為靶點，可分別設(shè)計受體的激動劑和拮抗劑p18藥物設(shè)計的兩個階段（p16)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)（leaddiscovery）先導(dǎo)化合物的優(yōu)化（leadoptimization）※先導(dǎo)化合物（leadcompound）簡稱先導(dǎo)物，又稱原型物，是通過各種途徑得到的具有一定生理活性的化學(xué)物質(zhì)。藥物設(shè)計的兩個階段（p16)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)（leaddi9先導(dǎo)化合物

（LeadCompounds）Theleadcompoundisaprototypecompoundthathasthedesiredbiologicalorpharmacologicalactivity,butmayhavemanyotherundesirablecharacteristics,forexample,hightoxicity,otherbiologicalactivities,insolubility,ormetabolismproblems.Thestructureoftheleadcompoundisthenmodifiedbysynthesistoamplifythedesiredactivityandtominimizeoreliminatetheunwantedproperties.先導(dǎo)化合物

（LeadCompounds）Thelead10由于先導(dǎo)化合物存在著某些缺陷，如活性不夠高，化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，毒性較大，選擇性不好，藥代動力學(xué)性質(zhì)不合理等等，需要對其進(jìn)行化學(xué)修飾，進(jìn)一步優(yōu)化使之發(fā)展為高效低毒的理想藥物，這一過程稱為先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。

由于先導(dǎo)化合物存在著某些缺陷，如活性不夠高，化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，11藥物分子設(shè)計的策略基礎(chǔ)藥物分子的多樣性藥物分子的互補性藥物分子的相似性藥物分子設(shè)計的策略基礎(chǔ)藥物分子的多樣性12第一節(jié)分子的多樣性－先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)第一節(jié)分子的多樣性－先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)13一、從天然藥物的活性成分中獲得

(FromActiveComponentofNaturalResources)

1.植物來源青蒿素：來自于中藥黃花蒿，以此為先導(dǎo)物，發(fā)現(xiàn)蒿甲醚、青蒿琥酯等；紫杉醇：來自于紅豆杉樹皮，以此為先導(dǎo)物，發(fā)現(xiàn)多西他賽等。一、從天然藥物的活性成分中獲得

(FromActive14青蒿素系列青蒿素系列152.微生物來源美伐他汀和洛伐他汀，來源于青霉菌屬、紅曲霉菌和土曲霉菌，羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑的LeadCompound。后開發(fā)了人工合成的阿托伐他汀（No.1）2.微生物來源163.動物來源九肽替普羅肽（Teprotide,谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯）：來源于巴西毒蛇，以此為先導(dǎo)物，發(fā)現(xiàn)了血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑卡托普利，開創(chuàng)了一類新的影響重大的抗高血壓藥物。3.動物來源174.海洋生物來源?？舅兀簛碜杂诤？?，為肽類毒素，具有強心作用，以此為先導(dǎo)物，得到一些重組蛋白。4.海洋生物來源18二、組合化學(xué)組合化學(xué)是近十年發(fā)展起來的化學(xué)合成的新方法，是藥物化學(xué)的一個重要組成部分。組合化學(xué)是基于一系列組建模塊（buildingblock），可能發(fā)生不同的組合方式，從而可快速合成數(shù)目巨大的化學(xué)實體，構(gòu)建化合物庫，配合高通量篩選（highthroughputscreening，HTS），在同一時間內(nèi)合成數(shù)目眾多、用于生物評價的群集分子，如肽類、寡核苷酸和非聚合型的有機化學(xué)分子。二、組合化學(xué)組合化學(xué)是近十年發(fā)展起來的化學(xué)合成的新方法，是藥19經(jīng)典合成法和組合化學(xué)法比較經(jīng)典合成法和組合化學(xué)法比較20組建模塊與形成化合物數(shù)量間的關(guān)系以代數(shù)級數(shù)增加組建模塊的數(shù)目，所生成的化合物數(shù)雖則成幾何級數(shù)的增加。一個分子中連接的模塊數(shù)模塊總數(shù)為10個模塊總數(shù)為100個3103106410410851051010組建模塊與形成化合物數(shù)量間的關(guān)系以代數(shù)級數(shù)增加組建模塊的數(shù)目21組合化學(xué)和高通量篩選組合化學(xué)和高通量篩選22三、通過隨機機遇發(fā)現(xiàn)

(FromAccidentallydiscover)1、1929年青霉素的發(fā)現(xiàn)2、異丙腎上腺素：β-受體激動劑，結(jié)構(gòu)改造，發(fā)現(xiàn)β-受體阻斷劑--普萘洛爾，

三、通過隨機機遇發(fā)現(xiàn)

(FromAccidentally23四、從藥物代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)

(FromMetabolites)

藥物在體內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后，有些藥物代謝產(chǎn)物降低或失去了活性，稱為代謝失活；有些藥物的代謝產(chǎn)物正好相反，可能使活性升高，稱為代謝活化。代謝活化得到的藥物代謝產(chǎn)物，可直接作為藥物使用，也可作為先導(dǎo)化合物，進(jìn)行進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化。四、從藥物代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)

(FromMetabolit24例如百浪多息→磺胺，再以磺胺為先導(dǎo)物開發(fā)了大量的磺胺類藥物。例如百浪多息→磺胺，再以磺胺為先導(dǎo)物開發(fā)了大量的磺胺類藥物。25從代謝產(chǎn)物開發(fā)的新藥:（1）非索那定（2）諾阿司咪唑（3）地氯雷他定從代謝產(chǎn)物開發(fā)的新藥:26五、從臨床藥物的副作用或者老藥新用中發(fā)(FromSide-EffectorNewPurposeofMedicine)異煙肼:抗結(jié)核藥物,服用后情緒高漲→抑制單胺氧化酶→抗抑郁→先導(dǎo)物→結(jié)構(gòu)優(yōu)化→異煙肼類抗抑郁藥五、從臨床藥物的副作用或者老藥新用中發(fā)(FromSide-27又如：（1）異丙嗪是抗過敏藥，但有嚴(yán)重的鎮(zhèn)靜和安定作用，SAR研究，發(fā)現(xiàn)了抗精神病藥物氯丙嗪。（2）西地那非---一種磷酸二酯酶抑制劑類藥物。最初作為心血管疾病藥物投入臨床，后來發(fā)現(xiàn)它的副作用大于治療作用，于是決定終止臨床試驗、收回藥品。結(jié)果，不少試用者拒絕交回，……又如：28六、從藥物合成的中間體中發(fā)現(xiàn)(FromSyntheticIntermediates)

一些藥物合成的中間體，由于與目的化合物結(jié)構(gòu)上有相似性，經(jīng)過篩選也可發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。阿糖胞苷→環(huán)胞苷(中間體)

六、從藥物合成的中間體中發(fā)現(xiàn)(FromSynthetic29安西他濱（環(huán)胞苷）是阿糖胞苷的中間體，后發(fā)現(xiàn)安西他濱不僅具有抗腫瘤作用，且副作用輕，體內(nèi)代謝比阿糖胞苷慢，故作用時間長，治療各種白血病。安西他濱（環(huán)胞苷）是阿糖胞苷的中間體，后發(fā)現(xiàn)安西他濱不僅具有30第二節(jié)分子的互補性－先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)又稱：基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計一、分子識別配體與受體相互作用的本質(zhì)是分子識別。分子識別是由于兩個分子的多個特定的原子或基團性質(zhì)的互補性和空間的適配所驅(qū)動的，這種特異性的本質(zhì)是雙方的互補性。藥物與受體的分子識別和相互作用，大都形成非共價鍵作用，與維持機體的生物大分子的空間結(jié)構(gòu)的鍵合力在本質(zhì)上是相似的（氫鍵、靜電引力和疏水作用）。藥物和受體分子構(gòu)象變化，誘導(dǎo)契合。第二節(jié)分子的互補性－先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)又稱：基于結(jié)構(gòu)的藥物31二、基于受體結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計確定并了解受體分子的三維結(jié)構(gòu)，特別是受體與配體分子形成的復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，是基于受體結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計的前提。受體蛋白的空間結(jié)構(gòu)可用X-線晶體衍射方法、核磁共振方法、同源蛋白法以及計算化學(xué)與分子圖形學(xué)結(jié)合。二、基于受體結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計確定并了解受體分子的三維結(jié)構(gòu)，32卡托普利(Captopril)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑卡托普利(Captopril)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑33三、反義寡核苷酸基于DNA或信使RNA(mRNA)的結(jié)構(gòu)，設(shè)計寡核苷酸是藥物分子設(shè)計的一種方法。DNA雙螺旋的互補性結(jié)合是通過核酸A與T、G與C之間的氫鍵所維持。三、反義寡核苷酸基于DNA或信使RNA(mRNA)的結(jié)構(gòu)，34DNA的兩個重要的功能DNAmRNA細(xì)胞分裂蛋白質(zhì)DNA復(fù)制轉(zhuǎn)錄翻譯DNA的兩個重要的功能DNAmRNA細(xì)胞分裂蛋白質(zhì)DNA復(fù)制35反義寡核苷酸與mRNA結(jié)合的模式圖AGATCCATCTAGGT反義寡核苷酸與mRNA結(jié)合的模式圖AGATCCATCTAGG36反義寡核苷酸反義寡核苷酸指基于DNA或mRNA的結(jié)構(gòu)，根據(jù)核酸之間堿基互補原理，設(shè)計能與DNA或者mRNA發(fā)生特異性結(jié)合的互補鏈，分別阻斷核酸的轉(zhuǎn)錄和翻譯功能，從而阻斷與病理過程有關(guān)的核酸或蛋白質(zhì)（酶或受體）的生物合成。許多疾病的原因是基因組的缺陷或在基因轉(zhuǎn)錄或翻譯過程中的失常，迄今為止研究的比較清楚的是癌癥和病毒性疾病。反義寡核苷酸反義寡核苷酸指基于DNA或mRNA的結(jié)構(gòu)，根據(jù)核37反義寡核苷酸作為藥物應(yīng)滿足條件容易合成并可大量制備；在體內(nèi)穩(wěn)定，能夠耐受核酸酶對它的磷酸二酯鍵的水解；能夠進(jìn)入并停留在靶組織處；能夠穿越細(xì)胞膜；能夠與靶細(xì)胞內(nèi)核酸發(fā)生作用，但不與其它生物大分子反應(yīng)。反義寡核苷酸作為藥物應(yīng)滿足條件容易合成并可大量制備；38反義核苷酸分子結(jié)構(gòu)的要求反義寡核苷酸要有一定的長度，鏈長一般15～20堿基。增加核苷酸數(shù)會通過選擇性，因而降低毒副作用，但超過25個堿基的寡核苷酸難以透過細(xì)胞膜，不宜作為反義寡核苷酸。由于寡核苷酸的磷酸二酯鍵很容易被核酸酶水解，可把反義寡核苷酸制成核苷酸模擬物，包括改變磷酸二酯、脫氧核糖、堿基和末端的結(jié)合物。反義核苷酸分子結(jié)構(gòu)的要求反義寡核苷酸要有一定的長度，鏈長一般39設(shè)計反義寡核苷酸的修飾位點設(shè)計反義寡核苷酸的修飾位點40硫代寡核苷酸5’－GCCCAAGCTGGCATCCGCA-3’1020抗炎藥5’－TTGCTTCCATCTTCCTCGTC-31020抗艾滋病藥阿福韋生硫代寡核苷酸5’－GCCCAAGCTGGCATCCGCA-341四、通過計算機輔助藥物篩選尋找

（ByVirtualScreening）利用計算機對虛擬化合物庫進(jìn)行篩選有可能發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。包括：（1）類藥篩選類藥五規(guī)則（Roleoffive，Lipinski規(guī)則）是指如果一個化合物違背了下列規(guī)則中的任意兩條就很難被生物體吸收：分子量在500以下，分配系數(shù)ClogP值小于5，氫鍵的給體不超過5個，氫鍵的接受體不超過10個。四、通過計算機輔助藥物篩選尋找

（ByVirtualSc42（2）ADMET(吸收-分布-代謝-排泄-毒性)（3）毒性篩選（4）結(jié)構(gòu)新穎性篩選（5）與受體對接的研究（2）ADMET(吸收-分布-代謝-排泄-毒性)43第二章藥物設(shè)計的基本原理和方法總結(jié)課件44PresumptionofBindingSitesPresumptionofBindingSites45PresumptionofBindingSitesEBOBPresumptionofBindingSitesEB46PossibleInteractionofGABAAntagonistswithTheirBindingSitesPossibleInteractionofGABAA47Compound14Compound1448LowestEnergyConformationofCompound14LowestEnergyConformationof49AlignmentofTheTrainingSet

AlignmentofTheTrainingSet50PharmacophoreMapofHouseflyGABAReceptorPharmacophoreMapofHousefly51PharmacophoreMapofRatGABAReceptorPharmacophoreMapofRatGABA52HouseflyRatComparisonofHouseflyandRatGABAReceptors

HouseflyRatComparisonofHouse53第四節(jié)分子的相似性－

先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化第四節(jié)分子的相似性－

先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化54一、基于內(nèi)源性配體分子的藥物設(shè)計一些內(nèi)源性物質(zhì)例如激素、維生素、神經(jīng)遞質(zhì)等過多或過少產(chǎn)生時，造成異常的失衡和病理狀態(tài)。它們及其代謝中間體或產(chǎn)物，都可以作為生物活性物質(zhì)設(shè)計的出發(fā)點，對它們的結(jié)構(gòu)變換，或增強原生理或生化過程，或阻斷、拮抗原過程，對異常的機體功能起到調(diào)節(jié)或糾正作用。模擬內(nèi)源性分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)，通過改變分子的某些原子、基團或片斷，或模仿分子的形狀和性質(zhì)，仍保持對受體的分子識別能力，以激活受體的作用（激動劑），或阻斷受體的功能（拮抗劑）。一、基于內(nèi)源性配體分子的藥物設(shè)計一些內(nèi)源性物質(zhì)例如激素、維生55（二）甲氨蝶呤二氫葉酸還原酶（二）甲氨蝶呤二氫葉酸還原酶56二、過渡態(tài)類似物模擬過渡態(tài)的結(jié)構(gòu)，并使之成為穩(wěn)定的化合物，設(shè)計酶的抑制劑，是藥物設(shè)計的一種重要方法。二、過渡態(tài)類似物模擬過渡態(tài)的結(jié)構(gòu)，并使之成為穩(wěn)定的化合物，設(shè)57腺苷脫氨酶抑制劑的設(shè)計腺苷脫氨酶腺苷脫氨酶抑制劑的設(shè)計腺苷脫氨酶58三、肽模擬物生物活性肽如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子等有多種生物活性，與相應(yīng)受體結(jié)合，過多或過少會引發(fā)特異生理作用。然而肽作為藥物具有許多缺點，例如口服生物利用度低；難以穿越血腦屏障；在體內(nèi)易被水解失活；注射異源性肽會產(chǎn)生過敏反應(yīng)；具有多種構(gòu)象，產(chǎn)生副作用。為克服這些缺點，對肽結(jié)構(gòu)進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，成為肽模擬物。三、肽模擬物生物活性肽如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子等有多種生物59肽模擬物肽模擬物是一類能夠模擬肽分子與受體或酶的相互作用，成為可激活或阻斷某種生物活性的非肽、類肽或擬肽。其特征是，用非肽或擬肽作骨架，在適宜的位置連接藥效團，使得藥效團的空間分布相似于肽的活性構(gòu)象的藥效團分布。肽模擬物肽模擬物是一類能夠模擬肽分子與受體或酶的相互作用，成60肽的結(jié)構(gòu)修飾常用的方法是通過氨基酸的變換，限制肽的構(gòu)象。例如α-碳的氫原子被烷基取代，α-氨基的烷基化，引入α、β-不飽和雙鍵，引入或并合脂環(huán)，L-構(gòu)型變成D-構(gòu)型氨基酸，β-氨基酸替換α-氨基酸等。骨架的改變，由于不能被水解酶識別，因而增加了代謝穩(wěn)定性。肽的結(jié)構(gòu)修飾常用的方法是通過氨基酸的變換，限制肽的構(gòu)象。61糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑1.5~1.7nm非肽類抑制劑羅昔非班IC50=0.25nmol.L-1肽類抑制劑DMP728防治血小板聚集糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑1.5~1.7nm非肽類抑制62四、生物電子等排置換Me-too，me-better四、生物電子等排置換Me-too，me-better63五、剖裂物、同系物、插烯物、合環(huán)和開環(huán)相似性原理的應(yīng)用，還可以根據(jù)先導(dǎo)物的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性和要達(dá)到的目的而變換。結(jié)構(gòu)復(fù)雜的先導(dǎo)物可設(shè)計剖裂物。分子大小適中的化合物則可用同系物、插烯物、合環(huán)和開環(huán)等變換。五、剖裂物、同系物、插烯物、合環(huán)和開環(huán)相似性原理的應(yīng)用，還可64（一）剖裂物先導(dǎo)物為天然產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)一般比較復(fù)雜，常常用剖裂方法，作分子剪切進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。（一）剖裂物先導(dǎo)物為天然產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)一般比較復(fù)雜，常常用剖裂方65鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥66（二）同系物同系物是指分子之間的差異只是亞甲基數(shù)的不同所構(gòu)成的化合物系列，這是最常見的優(yōu)化方法。烷基鏈的增長或縮短，會影響化合物的疏水性和立體性(尤其是含支鏈如叔丁基)，但對電性影響較小。通過對同系物增加或減少飽和碳原子數(shù)，改變分子的大小可以優(yōu)化先導(dǎo)物。（二）同系物同系物是指分子之間的差異只是亞甲基數(shù)的不同所構(gòu)成672-(3-烷氧基-哌嗪基-)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶R=CH3C4H9親和力Ki(μmol.L-1)85017M1受體激動劑2-(3-烷氧基-哌嗪基-)-1,2,5,6-四氫-1-甲基68利福噴?。≧ifapentine）藥效增加2~10倍利福噴?。≧ifapentine）藥效增加2~10倍69烷基碳數(shù)對藥理活性影響同系物活性的變換隨化合物類型與活性特征的不同，無固定規(guī)律。烷基碳數(shù)對藥理活性影響同系物活性的變換隨化合物類型與活性特征70腎上腺素能激動劑減弱升血壓α受體β受體有時烷基碳數(shù)的變化還會引起藥理作用的翻轉(zhuǎn)。腎上腺素能激動劑減弱升血壓α受體β受體有時烷基碳數(shù)的變化還會71（三）插烯物分子中引入雙鍵形成插烯物。雙鍵的引入改變了分子的構(gòu)型、構(gòu)象和分子形狀，生物活性會有較大的影響。雙鍵的加入，可認(rèn)為添加了功能基，可增強生物活性。例如含雙鍵的巴比妥藥物的鎮(zhèn)靜作用強于飽和化合物，順式苯丙烯酸具有植物生長調(diào)節(jié)作用，而無插烯的苯甲酸和飽和的苯丙酸則無此活性。（三）插烯物分子中引入雙鍵形成插烯物。72插烯原理（Vinylogyprinciple）插烯原理是：分子A-B可以制成A-(CH=CH)n-B，n＝1，2，3…，或A、B處于苯環(huán)的鄰位或?qū)ξ?，在電性分布上A、B基團猶如直接相連。設(shè)計新藥時根據(jù)插烯原理，有時可以得到活性相似或活性更強的藥物。插烯原理（Vinylogyprinciple）插烯原理是73普魯卡因局麻作用局麻作用普魯卡因局麻作用局麻作用74胡椒堿胡椒堿75注意A、B被乙烯基或共軛多烯鏈分開，由于空間距離的變化，有時對生物活性有較大的影響。注意A、B被乙烯基或共軛多烯鏈分開，由于空間距離的變化，有時76（四）開環(huán)和閉環(huán)飽和鏈狀化合物閉環(huán)成環(huán)狀化合物或環(huán)狀化合物開環(huán)成鏈狀物是藥物設(shè)計中常見的方法。閉環(huán)或開環(huán)后，對分子的形狀，表面積和構(gòu)象引起的變化，會對藥代動力學(xué)有影響，也會直接或間接地影響藥效學(xué)。藥效團或重要功能基的立體配置，可經(jīng)合環(huán)方法將柔性的結(jié)構(gòu)“固定”于特定的構(gòu)象，有利于提高藥理作用的特異性和確定藥效構(gòu)象。鏈狀肽環(huán)合成環(huán)肽，構(gòu)象受到限制，可提高選擇性作用，而且也增加了代謝穩(wěn)定性。（四）開環(huán)和閉環(huán)飽和鏈狀化合物閉環(huán)成環(huán)狀化合物或環(huán)狀化合物開77藥效構(gòu)象的確定活性強藥效構(gòu)象的確定活性強78氧氟沙星氧氟沙星79六、藥物合成的中間體合成天然活性物質(zhì)或在藥物合成的反應(yīng)中，產(chǎn)生的中間體與目的物之間，結(jié)構(gòu)往往具有相似性或相關(guān)性，或有相同的藥效團配置，這時合成的中間體會呈現(xiàn)與終產(chǎn)物相似或相同的活性。六、藥物合成的中間體合成天然活性物質(zhì)或在藥物合成的反應(yīng)中，產(chǎn)80（一）硫脲和肼類藥物抗結(jié)核藥（一）硫脲和肼類藥物抗結(jié)核藥81（二）聯(lián)苯雙酯（Bifendate）

（二）聯(lián)苯雙酯（Bifendate）82七、基于代謝轉(zhuǎn)化的先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化機體通過生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)，使藥物代謝失活或代謝活化。在化學(xué)結(jié)構(gòu)上原藥與代謝物是具有相似性的。在藥物化學(xué)上，利用代謝活化原理，設(shè)計前藥；利用代謝失活，設(shè)計軟藥。七、基于代謝轉(zhuǎn)化的先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化機體通過生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)，使83（一）前藥前藥是將有藥理活性的原藥與某種化學(xué)基團、片斷或分子經(jīng)共價鍵形成暫時性鍵合。這樣形成的新化學(xué)實體，本身無活性，到達(dá)體內(nèi)的適當(dāng)時刻或部位，經(jīng)機體代謝作用或化學(xué)水解過程，裂解掉暫時的轉(zhuǎn)運基團，生成原藥，呈現(xiàn)藥理活性。（一）前藥前藥是將有藥理活性的原藥與某種化學(xué)基團、片斷或分子84Prodrug

Prodrugisreferedtoapharmacologicallyinactivecompoundthatistransformedbythemammaliansystemintoanactivesubstancebyeitherchemicalormetabolicmeans.Thisincludedbothcompoundsthataredesignedtoundergoatransformationinordertoyieldanactivesubstanceandthosethatwerediscoveredbyserendipitytodoso.ProdrugProdrugisreferedto85前藥生成和作用模式藥物＋暫時轉(zhuǎn)運基團化學(xué)合成體內(nèi)再生藥物暫時轉(zhuǎn)運基團共價鍵前藥前藥生成和作用模式藥物＋暫時轉(zhuǎn)運基團化學(xué)合成體內(nèi)再生藥物暫時86前藥的特征1.原藥與暫時轉(zhuǎn)運基團以共價鍵連接，在體內(nèi)可斷裂，形成原藥。2.前藥無活性或活性低于原藥。3.前藥或暫時轉(zhuǎn)運基團無毒性。4.前藥在體內(nèi)產(chǎn)生原藥的速率是快速的，以保障原藥在作用部位有足夠的藥物濃度，并且在體內(nèi)應(yīng)當(dāng)盡量減少前藥的直接代謝。前藥的特征1.原藥與暫時轉(zhuǎn)運基團以共價鍵連接，在體內(nèi)可斷87原藥分子中可形成前藥的基團包括：OHCOOHNH2（CONH2）C=O原藥分子中可形成前藥的基團包括：OH88前藥修飾的目的1.增加脂溶性以提高吸收性能2.部位特異性3.增加藥物的化學(xué)穩(wěn)定性4.消除不適宜的制劑性質(zhì)5.延長作用時間前藥修飾的目的1.增加脂溶性以提高吸收性能89丁酰噻嗎洛爾治療青光眼降低眼壓透過角膜的能力增加4~6倍丁酰噻嗎洛爾治療青光眼透過角膜的能力90海他西林口服生物利用度低海他西林口服生物利用度低91谷酰胺左旋多巴腎臟中具有較高活性的谷氨酸轉(zhuǎn)移酶和芳香氨基酸脫羧酶擴張腎臟血管谷酰胺左旋多巴腎臟中具有較高活性的谷氨酸擴張腎臟血管92N不同酰肼對單胺氧化酶抑制作用的組織特異性化合物心肌兒茶酚胺增加％腦內(nèi)5-羥色胺增加％比值1001001.0752503.3145600.4N不同酰肼對單胺氧化酶抑制作用的組織特異性化合物心肌兒茶酚胺93前列腺素E2軟化子宮頸使子宮成熟前列腺素E2軟化子宮頸94毛果蕓香酸二酯降低眼壓，治療青光眼毛果蕓香酸二酯降低眼壓，95氯霉素棕櫚酯水溶解度小，無苦味，無活性氯霉素棕櫚酯水溶解度小，無苦味，無活性96林可霉素和氯潔霉素棕櫚酸酯無苦味，無活性林可霉素和氯潔霉素棕櫚酸酯無苦味，無活性97雌二醇烯醇醚(EBCO)長效雌二醇烯醇醚(EBCO)長效98氟奮乃靜長效氟奮乃靜長效99※抗體導(dǎo)向酶催化前藥（ADEPT)(Antibody-directedEnzymeProdrugTherapy)抗體對應(yīng)于相應(yīng)的抗原有高度的識別能力和特異性結(jié)合，因而將抗體作為載體與酶相連結(jié)，應(yīng)顯示很強的靶位特異性和選擇性，把酶帶到到有表面抗原的細(xì)胞和組織處。前藥在體內(nèi)代謝或水解生成原藥，呈現(xiàn)藥理活性?！贵w導(dǎo)向酶催化前藥（ADEPT)(Antibody-di100抗體導(dǎo)向酶催化前藥的原理將單克隆抗體與酶經(jīng)共價鍵合制成偶聯(lián)物，注射到含有對應(yīng)抗原的動物體內(nèi)，由于單克隆抗體的導(dǎo)向作用，使偶聯(lián)物聚集在有表面抗原的細(xì)胞周圍。經(jīng)一段時間后，體內(nèi)給予前藥，則細(xì)胞附近的酶將前藥轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚孕问?，發(fā)揮療效。而正常組織中，由于缺乏抗原，含酶的偶聯(lián)物分布較少，因而前藥不會被活化?？贵w導(dǎo)向酶催化前藥的原理將單克隆抗體與酶經(jīng)共價鍵合制成偶聯(lián)物101藥理作用前藥抗體導(dǎo)向酶催化前藥作用模式酶＋單克隆抗體對應(yīng)抗原的動物注射導(dǎo)向表面抗原周圍細(xì)胞原藥偶聯(lián)物偶聯(lián)物藥理前藥抗體導(dǎo)向酶催化前藥作用模式酶＋單克隆抗體對應(yīng)抗原的動102抗體導(dǎo)向酶催化前藥的酶系羧肽酶G2、羧肽酶A0、堿性磷酸酶、糖苷酶、胞嘧啶核苷脫氨酶、青霉素酰胺酶、?－內(nèi)酰胺酶等?？贵w導(dǎo)向酶催化前藥的酶系羧肽酶G2、羧肽酶A0、堿性磷酸酶、103（1）堿性磷酸酶堿性磷酸酶沒有免疫原性，可以活化許多前藥，它對底物結(jié)構(gòu)的特異性不高。人的堿性磷酸酶與人源性單抗偶聯(lián)物，在正常組織存在會因前藥水解而產(chǎn)生毒性。用牛小腸的堿性磷酸酶與抗體偶聯(lián)，提高特異性。（1）堿性磷酸酶堿性磷酸酶沒有免疫原性，可以活化許多前藥，它104依托泊苷依托泊苷105N-羥基絲裂霉素C膦酸酯膦酸酯N-羥基絲裂霉素C膦酸酯膦酸酯106（2）糖苷酶ADEPTIC50=34μmol.L-1?－葡糖苷酶對羥基苯胺氮芥ProdrugIC50=1890μmol.L-1（2）糖苷酶ADEPT?－葡糖苷酶對羥基苯胺氮芥Prodru107癌細(xì)胞?－葡糖苷酶抗體導(dǎo)向催化前藥示意圖人結(jié)腸癌細(xì)胞抗體CEA抗原β-葡糖苷酶細(xì)胞毒作用－S－對羥基苯胺氮芥IC50=34mol.L-1癌細(xì)胞?－葡糖苷酶抗體導(dǎo)向催化前藥示意圖人結(jié)腸癌細(xì)胞抗體CE108（3）?-內(nèi)酰胺酶?－內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌產(chǎn)生的分解?－內(nèi)酰胺類抗生素的水解酶，哺乳動物體內(nèi)沒有此酶。將頭孢菌素與細(xì)胞毒類藥物如長春新堿或苯胺氮芥相連的前藥，毒性作用大大降低。癌胚抗原的抗體與?－內(nèi)酰胺酶的偶聯(lián)物可提高這些前藥的抗癌作用。（3）?-內(nèi)酰胺酶?－內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌產(chǎn)生的分解?－內(nèi)酰胺類抗109長春堿前藥長春堿前藥110癌細(xì)胞?－內(nèi)酰胺酶抗體導(dǎo)向催化前藥示意圖Fab'CEM231CEA抗原β-內(nèi)酰胺酶細(xì)胞毒作用－S－長春堿癌細(xì)胞?－內(nèi)酰胺酶抗體導(dǎo)向催化前藥示意圖Fab'CEM231111（二）軟藥軟藥指一類本身有生物活性的化學(xué)實體，當(dāng)在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控制的代謝作用，轉(zhuǎn)變成無活性和無毒性的化合物。軟藥的活性通常是在局部呈現(xiàn)藥理作用，當(dāng)分布擴散到其他部位時，會迅速代謝失活，從而避免出現(xiàn)不良反應(yīng)和毒性。水解酶的酯酶是最常用于軟藥設(shè)計的靶酶。（二）軟藥軟藥指一類本身有生物活性的化學(xué)實體，當(dāng)在體內(nèi)起作用112Soft-drugSoftdrugareactivecompoundsthat,afterexertingtheirdesiredpharmacologicaleffect,aredesignedtoundergometabolicinactivationtogiveanontoxicproduct.Soft-drugSoftdrugareactive113基于無活性代謝產(chǎn)物的軟藥軟藥設(shè)計使用最多的是基于無活性代謝產(chǎn)物的軟藥。其基本原理是將已知的藥物或無活性的代謝產(chǎn)物為先導(dǎo)物，經(jīng)電子等排，設(shè)計的新化合物具有活性，但經(jīng)一步代謝步驟而失活?；跓o活性代謝產(chǎn)物的軟藥軟藥設(shè)計使用最多的是基于無活性代謝產(chǎn)1141.阿片樣鎮(zhèn)痛軟藥1.阿片樣鎮(zhèn)痛軟藥1152.β－受體拮抗劑軟藥H2.β－受體拮抗劑軟藥H116阿達(dá)洛爾治療老年青光眼阿達(dá)洛爾治療老年117硬藥（Hard-drug)Harddrugsarecompoundsdesignedtocontainthosestructuralcharacteristicsnecessaryforpharmacologicalactivitybutinaformnotsusceptibletometabolicorchemicaltransformation.Inthisway,theproductionofanytoxicmetaboliteisavoided,andthereisanincreasedefficiencyofaction.硬藥（Hard-drug)Harddrugsareco118N-十四烷氧甲基吡啶嗡N-十四烷氧甲基吡啶嗡119第二章藥物設(shè)計的基本原理和方法BasicPrinciplesofDrugDesign

第二章藥物設(shè)計的基本原理和方法BasicPrincip120新藥創(chuàng)制安全性有效性穩(wěn)定性可控性藥物分子設(shè)計是新藥創(chuàng)制主要途徑和手段化學(xué)結(jié)構(gòu)是創(chuàng)制新藥的起始點、主要點引言（Introduction）設(shè)計和發(fā)現(xiàn)新藥為創(chuàng)制新藥提供基礎(chǔ)研究是藥物化學(xué)的根本任務(wù)新藥創(chuàng)制安全性藥物分子設(shè)計化學(xué)結(jié)構(gòu)是引言（Introduct121藥物分子設(shè)計

（Moleculardrugdesign）藥物分子設(shè)計是指通過科學(xué)的構(gòu)思和理論的規(guī)劃，構(gòu)建具有預(yù)期藥理活性的新化學(xué)實體（newchemistryentities，NCE）的分子操作。

藥物分子設(shè)計

（Moleculardrugdesign）122新藥分子設(shè)計的四要素

（一）藥物作用靶點的確定（二）活性評價系統(tǒng)的建立（三）先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)（四）先導(dǎo)化合物的優(yōu)化藥物化學(xué)內(nèi)容藥理學(xué)范疇新藥分子設(shè)計的四要素（一）藥物作用靶點的確定藥物化學(xué)內(nèi)容12317MARCH2000VOL287SCIENCE,1960治療藥物的作用靶點治療藥物的作用靶點總數(shù)48317MARCH2000VOL287SCIENCE,124藥物靶點據(jù)估計人類基因組計劃為我們提供了大量潛在的蛋白質(zhì)藥物靶標(biāo)，其中至少有1萬個可以作為尋找新藥的靶標(biāo)。藥物靶點據(jù)估計人類基因組計劃為我們提供了大量潛在的蛋白125

當(dāng)導(dǎo)致疾病的病理過程中由某個環(huán)節(jié)或靶點被抑制或切斷，即達(dá)到治療的目的。所以靶點的選擇是新藥的起點。但如何利用分子生物學(xué)來發(fā)現(xiàn)諸如酶和受體等新靶點，就顯得十分重要。

當(dāng)導(dǎo)致疾病的病理過程中由某個環(huán)節(jié)或靶點被抑制126藥物設(shè)計方法以受體為靶點，可分別設(shè)計受體的激動劑和拮抗劑以酶為靶點，設(shè)計酶抑制劑以離子通道為靶點，則可分別設(shè)計鈉、鉀和鈣離子通道的激活劑（開放劑）或阻斷劑（拮抗劑）。

p16藥物設(shè)計方法以受體為靶點，可分別設(shè)計受體的激動劑和拮抗劑p1127藥物設(shè)計的兩個階段（p16)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)（leaddiscovery）先導(dǎo)化合物的優(yōu)化（leadoptimization）※先導(dǎo)化合物（leadcompound）簡稱先導(dǎo)物，又稱原型物，是通過各種途徑得到的具有一定生理活性的化學(xué)物質(zhì)。藥物設(shè)計的兩個階段（p16)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)（leaddi128先導(dǎo)化合物

（LeadCompounds）Theleadcompoundisaprototypecompoundthathasthedesiredbiologicalorpharmacologicalactivity,butmayhavemanyotherundesirablecharacteristics,forexample,hightoxicity,otherbiologicalactivities,insolubility,ormetabolismproblems.Thestructureoftheleadcompoundisthenmodifiedbysynthesistoamplifythedesiredactivityandtominimizeoreliminatetheunwantedproperties.先導(dǎo)化合物

（LeadCompounds）Thelead129由于先導(dǎo)化合物存在著某些缺陷，如活性不夠高，化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，毒性較大，選擇性不好，藥代動力學(xué)性質(zhì)不合理等等，需要對其進(jìn)行化學(xué)修飾，進(jìn)一步優(yōu)化使之發(fā)展為高效低毒的理想藥物，這一過程稱為先導(dǎo)化合物的優(yōu)化。

由于先導(dǎo)化合物存在著某些缺陷，如活性不夠高，化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，130藥物分子設(shè)計的策略基礎(chǔ)藥物分子的多樣性藥物分子的互補性藥物分子的相似性藥物分子設(shè)計的策略基礎(chǔ)藥物分子的多樣性131第一節(jié)分子的多樣性－先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)第一節(jié)分子的多樣性－先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)132一、從天然藥物的活性成分中獲得

(FromActiveComponentofNaturalResources)

1.植物來源青蒿素：來自于中藥黃花蒿，以此為先導(dǎo)物，發(fā)現(xiàn)蒿甲醚、青蒿琥酯等；紫杉醇：來自于紅豆杉樹皮，以此為先導(dǎo)物，發(fā)現(xiàn)多西他賽等。一、從天然藥物的活性成分中獲得

(FromActive133青蒿素系列青蒿素系列1342.微生物來源美伐他汀和洛伐他汀，來源于青霉菌屬、紅曲霉菌和土曲霉菌，羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制劑的LeadCompound。后開發(fā)了人工合成的阿托伐他?。∟o.1）2.微生物來源1353.動物來源九肽替普羅肽（Teprotide,谷-色-脯-精-脯-谷-亮-脯-脯）：來源于巴西毒蛇，以此為先導(dǎo)物，發(fā)現(xiàn)了血管緊張素轉(zhuǎn)化酶ACE抑制劑卡托普利，開創(chuàng)了一類新的影響重大的抗高血壓藥物。3.動物來源1364.海洋生物來源?？舅兀簛碜杂诤？瑸殡念惗舅?，具有強心作用，以此為先導(dǎo)物，得到一些重組蛋白。4.海洋生物來源137二、組合化學(xué)組合化學(xué)是近十年發(fā)展起來的化學(xué)合成的新方法，是藥物化學(xué)的一個重要組成部分。組合化學(xué)是基于一系列組建模塊（buildingblock），可能發(fā)生不同的組合方式，從而可快速合成數(shù)目巨大的化學(xué)實體，構(gòu)建化合物庫，配合高通量篩選（highthroughputscreening，HTS），在同一時間內(nèi)合成數(shù)目眾多、用于生物評價的群集分子，如肽類、寡核苷酸和非聚合型的有機化學(xué)分子。二、組合化學(xué)組合化學(xué)是近十年發(fā)展起來的化學(xué)合成的新方法，是藥138經(jīng)典合成法和組合化學(xué)法比較經(jīng)典合成法和組合化學(xué)法比較139組建模塊與形成化合物數(shù)量間的關(guān)系以代數(shù)級數(shù)增加組建模塊的數(shù)目，所生成的化合物數(shù)雖則成幾何級數(shù)的增加。一個分子中連接的模塊數(shù)模塊總數(shù)為10個模塊總數(shù)為100個3103106410410851051010組建模塊與形成化合物數(shù)量間的關(guān)系以代數(shù)級數(shù)增加組建模塊的數(shù)目140組合化學(xué)和高通量篩選組合化學(xué)和高通量篩選141三、通過隨機機遇發(fā)現(xiàn)

(FromAccidentallydiscover)1、1929年青霉素的發(fā)現(xiàn)2、異丙腎上腺素：β-受體激動劑，結(jié)構(gòu)改造，發(fā)現(xiàn)β-受體阻斷劑--普萘洛爾，

三、通過隨機機遇發(fā)現(xiàn)

(FromAccidentally142四、從藥物代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)

(FromMetabolites)

藥物在體內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后，有些藥物代謝產(chǎn)物降低或失去了活性，稱為代謝失活；有些藥物的代謝產(chǎn)物正好相反，可能使活性升高，稱為代謝活化。代謝活化得到的藥物代謝產(chǎn)物，可直接作為藥物使用，也可作為先導(dǎo)化合物，進(jìn)行進(jìn)一步的結(jié)構(gòu)修飾和優(yōu)化。四、從藥物代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)

(FromMetabolit143例如百浪多息→磺胺，再以磺胺為先導(dǎo)物開發(fā)了大量的磺胺類藥物。例如百浪多息→磺胺，再以磺胺為先導(dǎo)物開發(fā)了大量的磺胺類藥物。144從代謝產(chǎn)物開發(fā)的新藥:（1）非索那定（2）諾阿司咪唑（3）地氯雷他定從代謝產(chǎn)物開發(fā)的新藥:145五、從臨床藥物的副作用或者老藥新用中發(fā)(FromSide-EffectorNewPurposeofMedicine)異煙肼:抗結(jié)核藥物,服用后情緒高漲→抑制單胺氧化酶→抗抑郁→先導(dǎo)物→結(jié)構(gòu)優(yōu)化→異煙肼類抗抑郁藥五、從臨床藥物的副作用或者老藥新用中發(fā)(FromSide-146又如：（1）異丙嗪是抗過敏藥，但有嚴(yán)重的鎮(zhèn)靜和安定作用，SAR研究，發(fā)現(xiàn)了抗精神病藥物氯丙嗪。（2）西地那非---一種磷酸二酯酶抑制劑類藥物。最初作為心血管疾病藥物投入臨床，后來發(fā)現(xiàn)它的副作用大于治療作用，于是決定終止臨床試驗、收回藥品。結(jié)果，不少試用者拒絕交回，……又如：147六、從藥物合成的中間體中發(fā)現(xiàn)(FromSyntheticIntermediates)

一些藥物合成的中間體，由于與目的化合物結(jié)構(gòu)上有相似性，經(jīng)過篩選也可發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。阿糖胞苷→環(huán)胞苷(中間體)

六、從藥物合成的中間體中發(fā)現(xiàn)(FromSynthetic148安西他濱（環(huán)胞苷）是阿糖胞苷的中間體，后發(fā)現(xiàn)安西他濱不僅具有抗腫瘤作用，且副作用輕，體內(nèi)代謝比阿糖胞苷慢，故作用時間長，治療各種白血病。安西他濱（環(huán)胞苷）是阿糖胞苷的中間體，后發(fā)現(xiàn)安西他濱不僅具有149第二節(jié)分子的互補性－先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)又稱：基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計一、分子識別配體與受體相互作用的本質(zhì)是分子識別。分子識別是由于兩個分子的多個特定的原子或基團性質(zhì)的互補性和空間的適配所驅(qū)動的，這種特異性的本質(zhì)是雙方的互補性。藥物與受體的分子識別和相互作用，大都形成非共價鍵作用，與維持機體的生物大分子的空間結(jié)構(gòu)的鍵合力在本質(zhì)上是相似的（氫鍵、靜電引力和疏水作用）。藥物和受體分子構(gòu)象變化，誘導(dǎo)契合。第二節(jié)分子的互補性－先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)又稱：基于結(jié)構(gòu)的藥物150二、基于受體結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計確定并了解受體分子的三維結(jié)構(gòu)，特別是受體與配體分子形成的復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，是基于受體結(jié)構(gòu)的分子設(shè)計的前提。受體蛋白的空間結(jié)構(gòu)可用X-線晶體衍射方法、核磁共振方法、同源蛋白法以及計算化學(xué)與分子圖形學(xué)結(jié)合。二、基于受體結(jié)構(gòu)的藥物分子設(shè)計確定并了解受體分子的三維結(jié)構(gòu)，151卡托普利(Captopril)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑卡托普利(Captopril)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑152三、反義寡核苷酸基于DNA或信使RNA(mRNA)的結(jié)構(gòu)，設(shè)計寡核苷酸是藥物分子設(shè)計的一種方法。DNA雙螺旋的互補性結(jié)合是通過核酸A與T、G與C之間的氫鍵所維持。三、反義寡核苷酸基于DNA或信使RNA(mRNA)的結(jié)構(gòu)，153DNA的兩個重要的功能DNAmRNA細(xì)胞分裂蛋白質(zhì)DNA復(fù)制轉(zhuǎn)錄翻譯DNA的兩個重要的功能DNAmRNA細(xì)胞分裂蛋白質(zhì)DNA復(fù)制154反義寡核苷酸與mRNA結(jié)合的模式圖AGATCCATCTAGGT反義寡核苷酸與mRNA結(jié)合的模式圖AGATCCATCTAGG155反義寡核苷酸反義寡核苷酸指基于DNA或mRNA的結(jié)構(gòu)，根據(jù)核酸之間堿基互補原理，設(shè)計能與DNA或者mRNA發(fā)生特異性結(jié)合的互補鏈，分別阻斷核酸的轉(zhuǎn)錄和翻譯功能，從而阻斷與病理過程有關(guān)的核酸或蛋白質(zhì)（酶或受體）的生物合成。許多疾病的原因是基因組的缺陷或在基因轉(zhuǎn)錄或翻譯過程中的失常，迄今為止研究的比較清楚的是癌癥和病毒性疾病。反義寡核苷酸反義寡核苷酸指基于DNA或mRNA的結(jié)構(gòu)，根據(jù)核156反義寡核苷酸作為藥物應(yīng)滿足條件容易合成并可大量制備；在體內(nèi)穩(wěn)定，能夠耐受核酸酶對它的磷酸二酯鍵的水解；能夠進(jìn)入并停留在靶組織處；能夠穿越細(xì)胞膜；能夠與靶細(xì)胞內(nèi)核酸發(fā)生作用，但不與其它生物大分子反應(yīng)。反義寡核苷酸作為藥物應(yīng)滿足條件容易合成并可大量制備；157反義核苷酸分子結(jié)構(gòu)的要求反義寡核苷酸要有一定的長度，鏈長一般15～20堿基。增加核苷酸數(shù)會通過選擇性，因而降低毒副作用，但超過25個堿基的寡核苷酸難以透過細(xì)胞膜，不宜作為反義寡核苷酸。由于寡核苷酸的磷酸二酯鍵很容易被核酸酶水解，可把反義寡核苷酸制成核苷酸模擬物，包括改變磷酸二酯、脫氧核糖、堿基和末端的結(jié)合物。反義核苷酸分子結(jié)構(gòu)的要求反義寡核苷酸要有一定的長度，鏈長一般158設(shè)計反義寡核苷酸的修飾位點設(shè)計反義寡核苷酸的修飾位點159硫代寡核苷酸5’－GCCCAAGCTGGCATCCGCA-3’1020抗炎藥5’－TTGCTTCCATCTTCCTCGTC-31020抗艾滋病藥阿福韋生硫代寡核苷酸5’－GCCCAAGCTGGCATCCGCA-3160四、通過計算機輔助藥物篩選尋找

（ByVirtualScreening）利用計算機對虛擬化合物庫進(jìn)行篩選有可能發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物。包括：（1）類藥篩選類藥五規(guī)則（Roleoffive，Lipinski規(guī)則）是指如果一個化合物違背了下列規(guī)則中的任意兩條就很難被生物體吸收：分子量在500以下，分配系數(shù)ClogP值小于5，氫鍵的給體不超過5個，氫鍵的接受體不超過10個。四、通過計算機輔助藥物篩選尋找

（ByVirtualSc161（2）ADMET(吸收-分布-代謝-排泄-毒性)（3）毒性篩選（4）結(jié)構(gòu)新穎性篩選（5）與受體對接的研究（2）ADMET(吸收-分布-代謝-排泄-毒性)162第二章藥物設(shè)計的基本原理和方法總結(jié)課件163PresumptionofBindingSitesPresumptionofBindingSites164PresumptionofBindingSitesEBOBPresumptionofBindingSitesEB165PossibleInteractionofGABAAntagonistswithTheirBindingSitesPossibleInteractionofGABAA166Compound14Compound14167LowestEnergyConformationofCompound14LowestEnergyConformationof168AlignmentofTheTrainingSet

AlignmentofTheTrainingSet169PharmacophoreMapofHouseflyGABAReceptorPharmacophoreMapofHousefly170PharmacophoreMapofRatGABAReceptorPharmacophoreMapofRatGABA171HouseflyRatComparisonofHouseflyandRatGABAReceptors

HouseflyRatComparisonofHouse172第四節(jié)分子的相似性－

先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化第四節(jié)分子的相似性－

先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化173一、基于內(nèi)源性配體分子的藥物設(shè)計一些內(nèi)源性物質(zhì)例如激素、維生素、神經(jīng)遞質(zhì)等過多或過少產(chǎn)生時，造成異常的失衡和病理狀態(tài)。它們及其代謝中間體或產(chǎn)物，都可以作為生物活性物質(zhì)設(shè)計的出發(fā)點，對它們的結(jié)構(gòu)變換，或增強原生理或生化過程，或阻斷、拮抗原過程，對異常的機體功能起到調(diào)節(jié)或糾正作用。模擬內(nèi)源性分子的化學(xué)結(jié)構(gòu)，通過改變分子的某些原子、基團或片斷，或模仿分子的形狀和性質(zhì)，仍保持對受體的分子識別能力，以激活受體的作用（激動劑），或阻斷受體的功能（拮抗劑）。一、基于內(nèi)源性配體分子的藥物設(shè)計一些內(nèi)源性物質(zhì)例如激素、維生174（二）甲氨蝶呤二氫葉酸還原酶（二）甲氨蝶呤二氫葉酸還原酶175二、過渡態(tài)類似物模擬過渡態(tài)的結(jié)構(gòu)，并使之成為穩(wěn)定的化合物，設(shè)計酶的抑制劑，是藥物設(shè)計的一種重要方法。二、過渡態(tài)類似物模擬過渡態(tài)的結(jié)構(gòu)，并使之成為穩(wěn)定的化合物，設(shè)176腺苷脫氨酶抑制劑的設(shè)計腺苷脫氨酶腺苷脫氨酶抑制劑的設(shè)計腺苷脫氨酶177三、肽模擬物生物活性肽如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子等有多種生物活性，與相應(yīng)受體結(jié)合，過多或過少會引發(fā)特異生理作用。然而肽作為藥物具有許多缺點，例如口服生物利用度低；難以穿越血腦屏障；在體內(nèi)易被水解失活；注射異源性肽會產(chǎn)生過敏反應(yīng)；具有多種構(gòu)象，產(chǎn)生副作用。為克服這些缺點，對肽結(jié)構(gòu)進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾，成為肽模擬物。三、肽模擬物生物活性肽如激素、神經(jīng)遞質(zhì)、細(xì)胞因子等有多種生物178肽模擬物肽模擬物是一類能夠模擬肽分子與受體或酶的相互作用，成為可激活或阻斷某種生物活性的非肽、類肽或擬肽。其特征是，用非肽或擬肽作骨架，在適宜的位置連接藥效團，使得藥效團的空間分布相似于肽的活性構(gòu)象的藥效團分布。肽模擬物肽模擬物是一類能夠模擬肽分子與受體或酶的相互作用，成179肽的結(jié)構(gòu)修飾常用的方法是通過氨基酸的變換，限制肽的構(gòu)象。例如α-碳的氫原子被烷基取代，α-氨基的烷基化，引入α、β-不飽和雙鍵，引入或并合脂環(huán)，L-構(gòu)型變成D-構(gòu)型氨基酸，β-氨基酸替換α-氨基酸等。骨架的改變，由于不能被水解酶識別，因而增加了代謝穩(wěn)定性。肽的結(jié)構(gòu)修飾常用的方法是通過氨基酸的變換，限制肽的構(gòu)象。180糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑1.5~1.7nm非肽類抑制劑羅昔非班IC50=0.25nmol.L-1肽類抑制劑DMP728防治血小板聚集糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑1.5~1.7nm非肽類抑制181四、生物電子等排置換Me-too，me-better四、生物電子等排置換Me-too，me-better182五、剖裂物、同系物、插烯物、合環(huán)和開環(huán)相似性原理的應(yīng)用，還可以根據(jù)先導(dǎo)物的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性和要達(dá)到的目的而變換。結(jié)構(gòu)復(fù)雜的先導(dǎo)物可設(shè)計剖裂物。分子大小適中的化合物則可用同系物、插烯物、合環(huán)和開環(huán)等變換。五、剖裂物、同系物、插烯物、合環(huán)和開環(huán)相似性原理的應(yīng)用，還可183（一）剖裂物先導(dǎo)物為天然產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)一般比較復(fù)雜，常常用剖裂方法，作分子剪切進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。（一）剖裂物先導(dǎo)物為天然產(chǎn)物，結(jié)構(gòu)一般比較復(fù)雜，常常用剖裂方184鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛藥185（二）同系物同系物是指分子之間的差異只是亞甲基數(shù)的不同所構(gòu)成的化合物系列，這是最常見的優(yōu)化方法。烷基鏈的增長或縮短，會影響化合物的疏水性和立體性(尤其是含支鏈如叔丁基)，但對電性影響較小。通過對同系物增加或減少飽和碳原子數(shù)，改變分子的大小可以優(yōu)化先導(dǎo)物。（二）同系物同系物是指分子之間的差異只是亞甲基數(shù)的不同所構(gòu)成1862-(3-烷氧基-哌嗪基-)-1,2,5,6-四氫-1-甲基吡啶R=CH3C4H9親和力Ki(μmol.L-1)85017M1受體激動劑2-(3-烷氧基-哌嗪基-)-1,2,5,6-四氫-1-甲基187利福噴?。≧ifapentine）藥效增加2~10倍利福噴?。≧ifapentine）藥效增加2~10倍188烷基碳數(shù)對藥理活性影響同系物活性的變換隨化合物類型與活性特征的不同，無固定規(guī)律。烷基碳數(shù)對藥理活性影響同系物活性的變換隨化合物類型與活性特征189腎上腺素能激動劑減弱升血壓α受體β受體有時烷基碳數(shù)的變化還會引起藥理作用的翻轉(zhuǎn)。腎上腺素能激動劑減弱升血壓α受體β受體有時烷基碳數(shù)的變化還會190（三）插烯物分子中引入雙鍵形成插烯物。雙鍵的引入改變了分子的構(gòu)型、構(gòu)象和分子形狀，生物活性會有較大的影響。雙鍵的加入，可認(rèn)為添加了功能基，可增強生物活性。例如含雙鍵的巴比妥藥物的鎮(zhèn)靜作用強于飽和化合物，順式苯丙烯酸具有植物生長調(diào)節(jié)作用，而無插烯的苯甲酸和飽和的苯丙酸則無此活性。（三）插烯物分子中引入雙鍵形成插烯物。191插烯原理（Vinylogyprinciple）插烯原理是：分子A-B可以制成A-(CH=CH)n-B，n＝1，2，3…，或A、B處于苯環(huán)的鄰位或?qū)ξ唬陔娦苑植忌螦、B基團猶如直接相連。設(shè)計新藥時根據(jù)插烯原理，有時可以得到活性相似或活性更強的藥物。插烯原理（Vinylogyprinciple）插烯原理是192普魯卡因局麻作用局麻作用普魯卡因局麻作用局麻作用193胡椒堿胡椒堿194注意A、B被乙烯基或共軛多烯鏈分開，由于空間距離的變化，有時對生物活性有較大的影響。注意A、B被乙烯基或共軛多烯鏈分開，由于空間距離的變化，有時195（四）開環(huán)和閉環(huán)飽和鏈狀化合物閉環(huán)成環(huán)狀化合物或環(huán)狀化合物開環(huán)成鏈狀物是藥物設(shè)計中常見的方法。閉環(huán)或開環(huán)后，對分子的形狀，表面積和構(gòu)象引起的變化，會對藥代動力學(xué)有影響，也會直接或間接地影響藥效學(xué)。藥效團或重要功能基的立體配置，可經(jīng)合環(huán)方法將柔性的結(jié)構(gòu)“固定”于特定的構(gòu)象，有利于提高藥理作用的特異性和確定藥效構(gòu)象。鏈狀肽環(huán)合成環(huán)肽，構(gòu)象受到限制，可提高選擇性作用，而且也增加了代謝穩(wěn)定性。（四）開環(huán)和閉環(huán)飽和鏈狀化合物閉環(huán)成環(huán)狀化合物或環(huán)狀化合物開196藥效構(gòu)象的確定活性強藥效構(gòu)象的確定活性強197氧氟沙星氧氟沙星198六、藥物合成的中間體合成天然活性物質(zhì)或在藥物合成的反應(yīng)中，產(chǎn)生的中間體與目的物之間，結(jié)構(gòu)往往具有相似性或相關(guān)性，或有相同的藥效團配置，這時合成的中間體會呈現(xiàn)與終產(chǎn)物相似或相同的活性。六、藥物合成的中間體合成天然活性物質(zhì)或在藥物合成的反應(yīng)中，產(chǎn)199（一）硫脲和肼類藥物抗結(jié)核藥（一）硫脲和肼類藥物抗結(jié)核藥200（二）聯(lián)苯雙酯（Bifendate）

（二）聯(lián)苯雙酯（Bifendate）201七、基于代謝轉(zhuǎn)化的先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化機體通過生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)，使藥物代謝失活或代謝活化。在化學(xué)結(jié)構(gòu)上原藥與代謝物是具有相似性的。在藥物化學(xué)上，利用代謝活化原理，設(shè)計前藥；利用代謝失活，設(shè)計軟藥。七、基于代謝轉(zhuǎn)化的先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化機體通過生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)，使202（一）前藥前藥是將有藥理活性的原藥與某種化學(xué)基團、片斷或分子經(jīng)共價鍵形成暫時性鍵合。這樣形成的新化學(xué)實體，本身無活性，到達(dá)體內(nèi)的適當(dāng)時刻或部位，經(jīng)機體代謝作用或化學(xué)水解過程，裂解掉暫時的轉(zhuǎn)運基團，生成原藥，呈現(xiàn)藥理活性。（一）前藥前藥是將有藥理活性的原藥與某種化學(xué)基團、片斷或分子203Prodrug

Prodrugisreferedtoapharmacologicallyinactivecompoundthatistransformedbythemammaliansystemintoanactivesubstancebyeitherchemicalormetabolicmeans.Thisincludedbothcompoundsthataredesignedtoundergoatransformationinordertoyieldanactivesubstanceandthosethatwerediscoveredbyserendipitytodoso.ProdrugProdrugisreferedto204前藥生成和作用模式藥物＋暫時轉(zhuǎn)運基團化學(xué)合成體內(nèi)再生藥物暫時轉(zhuǎn)運基團共價鍵前藥前藥生成和作用模式藥物＋暫時轉(zhuǎn)運基團化學(xué)合成體內(nèi)再生藥物暫時205前藥的特征1.原藥與暫時轉(zhuǎn)運基團以共價鍵連接，在體內(nèi)可斷裂，形成原藥。2.前藥無活性或活性低于原藥。3.前藥或暫時轉(zhuǎn)運基團無毒性。4.前藥在體內(nèi)產(chǎn)生原藥的速率是快速的，以保障原藥在作用部位有足夠的藥物濃度，并且在體內(nèi)應(yīng)當(dāng)盡量減少前藥的直接代謝。前藥的特征1.原藥與暫時轉(zhuǎn)運基團以共價鍵連接，在體內(nèi)可斷206原藥分子中可形成前藥的基團包括：OHCOOHNH2（CONH2）C=O原藥分子中可形成前藥的基團包括：OH207前藥修飾的目的1.增加脂溶性以提高吸收性能2.部位特異性3.增加藥物的化學(xué)穩(wěn)定性4.消除不適宜的制劑性質(zhì)5.延長作用時間前藥修飾的目的1.增加脂溶性以提高吸收性能208丁酰噻嗎洛爾治療青光眼降低眼壓透過角膜的能力增加4~6倍丁酰噻嗎洛爾治療青光眼透過角膜的能力209海他西林口服生物利用度低海他西林口服生物利用度低210谷酰胺左旋多巴腎臟中具有較高活性的谷氨酸轉(zhuǎn)移酶和芳香氨基酸脫羧酶擴張腎臟血管谷酰胺左旋多巴腎臟中具有較高