會計學1卒中后應激性潰瘍的防治會計學1卒中后應激性潰瘍的防治腦血管病缺血性腦血管病出血性腦血管病第1頁/共56頁腦血管病缺血性腦血管病第1頁/共56頁應激性潰瘍應激性潰瘍（stressulcer）機體在各種嚴重創(chuàng)傷、危重疾病或嚴重心理疾病等應激狀態(tài)下發(fā)生的急性胃腸道黏膜糜爛、潰瘍等病變，嚴重者可并發(fā)消化道出血、甚至穿孔，可使原有疾病的程度加重及惡化，增加病死率。第2頁/共56頁應激性潰瘍應激性潰瘍（stressulcer）第2頁/共5誘發(fā)因素神經(jīng)功能損害HPA劇烈疼痛非甾體藥物第3頁/共56頁誘發(fā)因素神經(jīng)功能損害HPA劇烈疼痛非甾體藥物第3頁/共56頁胃黏膜的破壞與修復防御修復上皮細胞緊密相連黏液、HCO-、糖蛋白保護層磷脂層細胞分裂增殖黏膜內前列腺素PGs(維持血流保證防御因子作用)破壞胃酸分泌增加（H+進入及處理）微循環(huán)障礙（收縮瘀滯血栓）保護性因子抑制膽汁反流入胃胃蛋白酶活化第4頁/共56頁胃黏膜的破壞與修復防御修復上皮細胞緊密相連細胞分裂增殖破壞胃非甾體抗炎藥胃腸道損傷機制局部刺激全身反應花生四烯酸COX-1COX-2TX2PGIPGsPGE2心、胃、腎關節(jié)、腫瘤、損傷吡羅昔康>酮洛芬>舒林酸>萘普生>吲哚美辛>布洛芬>雙氯芬酸劑量↑--選擇性↓Asp5-8d第5頁/共56頁非甾體抗炎藥胃腸道損傷機制局部刺激全身反應花生四烯酸COX-預防指征原有消化性潰瘍病史高齡>60合用抗凝劑合用皮質激素使用NSAIDs嚴重原發(fā)性疾病持續(xù)低血壓伴隨感染性疾病機械通氣>3d營養(yǎng)缺乏狀態(tài)嚴重疼痛第6頁/共56頁預防指征原有消化性潰瘍病史高齡>60合用抗凝劑合用皮質激素使靜止期與分泌期壁細胞的超微結構(3)(2)(1)(1)(4)(5)(5)(6)靜止期分泌期(1)細胞內分泌小管；(2)小管泡系統(tǒng)；(3)高爾基復合體；(4)粗面內質網(wǎng)；(5)線粒體；(6)微絨毛第7頁/共56頁靜止期與分泌期壁細胞的超微結構(3)(2)(1)(1)(4)胃酸的分泌迷走神經(jīng)背側運動神經(jīng)核下丘腦孤束核下丘腦腹側正中區(qū)腸神經(jīng)叢系統(tǒng)GECLD壁細胞MM2.4M1M3H2胃泌素生長抑素H+-K+-ATP第8頁/共56頁胃酸的分泌迷走神經(jīng)背側運動神經(jīng)核下丘腦腹側正中區(qū)腸神經(jīng)叢系統(tǒng)治療目標方法及藥物目標方法藥物積極處理基礎疾病加強胃腸道監(jiān)護（PH監(jiān)測糞便隱血）盡早腸內營養(yǎng)出血：PH>6抑酸藥抗酸藥血小板及凝血酶原復合物內鏡下止血維持治療4-6W第9頁/共56頁治療目標方法及藥物目標方法藥物積極處理基礎疾病抑酸藥第9頁/抑酸藥質子泵抑制劑（PPI）H2受體拮抗劑抗酸藥鋁碳酸鎂碳酸氫鈉碳酸鈣黏膜保護劑鉍制劑米索前列醇硫糖鋁吉法酯常用藥物第10頁/共56頁抑酸藥質子泵抑制劑（PPI）H2受體拮抗劑抗酸藥鋁碳酸鎂碳酸質子泵抑制劑奧美拉唑泮托拉唑雷貝拉唑蘭索拉唑埃索美拉唑制劑10mg20mg40mg*40mg40mg*10mg15mg30mg20mg40mg40mg*用法用量20-80mgqd-bid40-80mgqd-bid10-40mgqd-bid15-30mgqd-bid20-80mgqd-bid生物利用度30-64%77%52%85%達峰時間0.5-3.51.9-2.52-51.5-2.2分布容積0.31-0.340.13-0.170.39-0.46半衰期0.6-10.9-1.90.50.2-0.28劑量線性非線性線性線性線性蛋白結合率95%98%97%96%第11頁/共56頁質子泵抑制劑奧美拉唑泮托拉唑雷貝拉唑蘭索拉唑埃索美拉唑制劑1PPI作用的靶位器官水平：胃細胞水平：壁細胞亞細胞水平：分泌小管分子水平：質子泵(H+K+-ATP酶）分子基團：半胱氨酸殘基(cys813,cys822)第12頁/共56頁PPI作用的靶位器官水平：胃第12頁/共56頁PPI的吸收弱堿性藥腸溶制劑入血起效第13頁/共56頁PPI的吸收弱堿性藥腸溶制劑入血起效第13頁/共56頁PPI的活化過程—酸積聚和酸活化這兩個過程都需在酸性環(huán)境（H+）中完成這兩個過程都與PPI內在特性-pKa密切相關第14頁/共56頁PPI的活化過程—酸積聚和酸活化這兩個過程都需在酸性環(huán)境（H5min10hr壁細胞PPI的活化----酸積聚第15頁/共56頁5min10hr壁細胞PPI的活化----酸積聚第15頁/PPI的活化—酸活化第16頁/共56頁PPI的活化—酸活化第16頁/共56頁PPI的作用模式圖PPI為何對胞漿內的‘靜止泵’無作用第17頁/共56頁PPI的作用模式圖PPI為何對胞漿內的‘靜止泵’無作用第17pKa1第一次質子化嘧啶環(huán)壁細胞積聚pKa2第二次質子化苯并咪唑小管活化PPI的活化第18頁/共56頁pKa1第一次質子化嘧啶環(huán)壁細胞積聚pKa2第二次質子化苯并不同PPI間的pKa第19頁/共56頁不同PPI間的pKa第19頁/共56頁不同PPI對質子泵作用位點的比較與Cys813，Cys822結合在時間上同抑制質子泵的效應相一致，但cys822是抑制質子泵的不可逆位點可逆不可逆第20頁/共56頁不同PPI對質子泵作用位點的比較與Cys813，Cys82PPI作用消退的三種機制機制1：胞漿內的‘靜止泵’補充進入分泌膜機制2：內源性還原物質(GSH)使PPI-酸泵解離機制3：重新合成新的質子泵半壽期54hCys822難以解離

3天達最大效應第21頁/共56頁PPI作用消退的三種機制機制1：胞漿內的‘靜止泵’補充進入分質子泵的循環(huán)再生過程第22頁/共56頁質子泵的循環(huán)再生過程第22頁/共56頁肝藥效的產(chǎn)生藥劑學過程(崩解/釋放)藥動學過程藥效學過程(結合/抑酸)治療學過程(修復/愈合)影響PPI作用的因素第23頁/共56頁肝藥效的產(chǎn)生影響PPI作用的因素第23頁/共56頁藥劑學過程(穩(wěn)定性/崩解/釋放)造成藥物之間療效差異的原因藥動學過程(ADME）治療學過程(修復/愈合)藥效學過程(結合/抑酸)同一PPI間差異不同PPI間差異PPI與H2RA間差異抑酸藥與其他藥物類型間差異第24頁/共56頁藥劑學過程(穩(wěn)定性/崩解/釋放)造成藥物之間療效差異的原因藥PPIs總體理化性質不穩(wěn)定對光、熱、濕敏感——有效期穩(wěn)定性受環(huán)境pH影響在堿性環(huán)境中相對穩(wěn)定在酸性環(huán)境中活化并迅速降解藥劑學因素第25頁/共56頁PPIs總體理化性質不穩(wěn)定對光、熱、濕敏感——有效期穩(wěn)定性受口服制劑的胃不溶性是關鍵分泌小管腔---發(fā)揮抑酸作用腸溶包衣制劑鼻飼（RabPan）第26頁/共56頁口服制劑的胃不溶性是關鍵分泌小管腔---發(fā)揮抑酸作用腸溶包衣不同奧美拉唑制劑的累積溶出濃度-pH曲線pH值(μg.ml-1)奧美拉唑累積溶出濃度中國藥學雜志2003；38：360-363.pH值P<0.01losec第27頁/共56頁不同奧美拉唑制劑的累積溶出濃度-pH曲線pH值(μg.ml-PPI---代謝3A42C19CYP2C19遺傳多態(tài)性Omp>Pan>Lan>Rab>EsoOmp5-羥磺基羥磺基3-羥5-o去甲PanRab磺基去甲磺基-硫醚去甲2C192C193A43A4非酶2C193A4第28頁/共56頁PPI---代謝3A42C19CYP2C19遺傳多態(tài)性Omp埃索美拉唑代謝的立體構象選擇性(Stereoselective)代謝物砜5-羥基5-氧-去甲基27%27%2C193A446%94%4%3A42C19R-OMP

2%埃索美拉唑細胞色素P450細胞色素P450

?bel?,etal.2000.=14.6CL*inttot=42.5CL*inttot*(ml/min)/mgprotein第29頁/共56頁埃索美拉唑代謝的立體構象選擇性(StereoselectiPPI作用的優(yōu)化目標：延長單次給藥的抑酸持續(xù)時間途徑：降低PPI代謝對CYP2C19的依賴性第30頁/共56頁PPI作用的優(yōu)化目標：延長單次給藥的抑酸持續(xù)時間途徑：降低P抗酸藥吞咽給藥時間頻率注射液用藥問題PPI第31頁/共56頁抗酸藥吞咽給藥時間頻率注射液用藥問題PPI第31頁/共吞咽困難者可否液飲服Losec和耐信MUPS片劑與膠囊可以飲服而Pant和Rab等單一腸溶制劑不可裂解用藥第32頁/共56頁吞咽困難者可否液飲服Losec和耐信MUPS片劑與膠囊可靜脈制劑互換配伍洛賽克水溶性差、性質不穩(wěn)定對策：改變溶液pH、加入穩(wěn)定劑；酸性溶液：水溶性好但極不穩(wěn)定，數(shù)分鐘降解；堿性溶液:水溶性好，穩(wěn)定性可適應臨床應用；推注制劑(水針):專用溶劑，pH9.0，盡早使用輸注制劑(粉針):5%GS或NS100ml,pH10,數(shù)小時不宜相互替代：水針過度稀釋－pH近中性,降解粉針快速推注－pH11,靜脈炎配伍藥物禁止??！第33頁/共56頁靜脈制劑互換配伍洛賽克水溶性差、性質不穩(wěn)定對策：改變溶液pH優(yōu)化給藥PPIs均為短半衰期藥物，消除快食物刺激使貯備PP進入分泌膜激活，這一過程若與PPIs的吸收達峰相平行，則抑酸效果最效服藥過早PP激活時已大部消除服藥過晚PP激活時尚未充分吸收；最佳時間餐前15-30min第34頁/共56頁優(yōu)化給藥PPIs均為短半衰期藥物，消除快食物刺激使貯備PP進早餐服藥優(yōu)于不進早餐服藥020406080100早餐后15min不進早餐pH>4時間%OMP20mgqd1wk或LAN30mgqd1wk相差~25%P=0.01HatlebakK,etal.AlimentPharmacolTher2000;14:1267.

第35頁/共56頁早餐服藥優(yōu)于不進早餐服藥020406080100早餐后15m給藥頻度的影響一定程度上增量的效果弱于增加給藥頻度20mgbid>40mgqd靜滴>靜推慢性疾病治療中給藥次數(shù)與病人依從性呈反比藥效學捕獲藥動學過篩原理01231052.51.250.625456201052.51.250.62510mg20mg第36頁/共56頁給藥頻度的影響一定程度上增量的效果弱于增加給藥頻度藥效學藥動決定因素

抑酸持續(xù)時間而不是瞬間抑酸強度優(yōu)化途徑

延長單次給藥的抑酸持續(xù)時間各種PPI

最大抑酸強度無差別抑酸維持時間有第37頁/共56頁決定因素

抑酸持續(xù)時間而不是瞬間抑酸強度優(yōu)化途徑

延長單次給H2受體拮抗劑（餐后服藥?。。。┪鬟涮娑±啄崽娑》娑∮梅ㄓ昧?00mgq8h50mgq8h20mgq12h生物利用度805040相對效價15-1032T1/21.5-2.31.6-2.42.5-4持續(xù)時間6812P450++++-其他間質腎炎、血肌酐轉氨酶升高、男性乳房女性化、骨骼抑制、精神錯亂、譫妄、幻覺、粒細胞減少…….不透過血腦屏障，不影響茶堿、華法林代謝能提高胃黏膜內前列腺素水平與血流量。偶見皮疹、頭疼、頭暈、腹瀉等第38頁/共56頁H2受體拮抗劑（餐后服藥?。。。┪鬟涮娑±啄崽娑》娑∮梅≒PI與H2RA的區(qū)別

PPIH2RA不可逆性抑制PP與活性PP接觸的機會一定濃度的持續(xù)時間競爭性拮抗H2受體在受體處與His的濃度比濃度作用方式?jīng)Q定因素效應依賴于AUC(AreaUnderCurve)=濃度時間與藥物—PP的接觸機率呈正比第39頁/共56頁PPI與H2RA的區(qū)別PPIH2R濃度－效應－時間三維圖第40頁/共56頁H2R濃度－效應－時間三維圖第40頁/共56頁02040608001002003004000.51.0time(h)inhibitionconcentration(ng/ml)PPI濃度－效應－時間三維圖第41頁/共56頁02040608001002003004000.51.0tiH2RA產(chǎn)生快速耐受性的機理G細胞胃泌素ECL細胞合成與釋放組胺壁細胞H+H2受體迷走神經(jīng)Ach胃酸分泌抑制H+高胃泌素血癥質子泵

劑量越大耐受性產(chǎn)生越快第42頁/共56頁H2RA產(chǎn)生快速耐受性的機理G細胞胃泌素ECL細胞合成與釋放PPI用藥無耐受現(xiàn)象MerkiHSetal.Gastroenterology1994;106:60-64.MedianTime(%)pH>4P<0.001第43頁/共56頁PPI用藥無耐受現(xiàn)象MedianTime(%)P<0.0治療目的--pH值--維持時間酸相關性消化不良——pH>312h以上/天十二指潰瘍————pH>318h以上/天反流性食管炎————pH>418h以上/天根除幽門螺桿菌———pH>518h以上/天上消化道出血———pH>620h以上/天第44頁/共56頁治療目的--pH值--維持時間酸相關性消化不良——pH>合并出血補液提高PH>6血小板聚集！胃蛋白酶活化！合并凝血障礙內鏡下止血外科手術后續(xù)治療第45頁/共56頁合并出血補液提高PH>6血小板聚集！胃蛋白酶活化！粘膜保護劑米索前列醇硫糖鋁吉法酯替普瑞酮鉍制劑第46頁/共56頁粘膜保護劑米索前列醇硫糖鋁吉法酯替普瑞酮鉍制劑第46頁/共5黏膜保護劑米索前列醇硫糖鋁吉法酯替普瑞酮膠體果膠鉍用法用量200mg2-4餐中睡前10-20ml2-4餐前睡前2粒tid餐后150mgtid餐后150mgqid餐前睡前不良反應禁用于孕婦、無法排除妊娠的婦女或者計劃妊娠的婦女可有便秘或腹瀉現(xiàn)象，偶有惡心、口干等偶見口干、惡心、心悸、便秘等癥狀肝功升高，口干，便秘，腹瀉，糞便可呈無光澤的黑褐色，停藥1-2天轉為正常藥理作用天然前列腺素E1類似物，抑制基礎、刺激性的及夜間胃酸的分泌，減少胃酸的分泌量，降低胃蛋白酶活性，增加HCO-及黏液的分泌不影響胃酸分泌，但可使胃蛋白酶失活，酸性環(huán)境中與胃內滲出蛋白結合成凝膠狀物覆蓋于胃黏膜表面增加胃黏膜前列腺素合成，防治黏膜電位差降低，促進黏液分泌，增厚，擴張黏膜微循環(huán)增加胃黏膜前列腺素E2、I2作用。增加胃黏液跟胃黏膜保護，改善黏膜血流，抑制脂質過氧化口服后可在胃黏膜形成保護性薄膜，刺激上皮細胞分泌黏液，同時能殺滅幽門螺旋桿菌，促進胃炎愈合第47頁/共56頁黏膜保護劑米索前列醇硫糖鋁吉法酯替普瑞酮膠體果膠鉍用法用量2抗酸藥鋁碳酸鎂碳酸氫鈉碳酸鈣片第48頁/共56頁抗酸藥鋁碳酸鎂碳酸氫鈉碳酸鈣片第48頁/共56頁抗酸藥鋁碳酸鎂碳酸氫鈉碳酸鈣片規(guī)格0.5g0.5g0.5g用量0.5g-1g（2-3）0.25g-2g（2-3）0.5-1g（2-3）用法餐后1-2h嚼服餐后或有癥狀時餐后注意事項高鎂高鈣慎用少尿無尿慎用奶-堿綜合征不良反應糊狀便，電解質變化引起噯氣，繼發(fā)性胃酸增多心腎不全慎用藥理作用中和胃酸，可逆性抑制膽酸中和胃酸，糾正酸中毒，堿化尿液中和胃酸相互作用降低藥物吸收推遲1-2h減少維生素A吸收增加L-dopa吸收加速阿司匹林排泄降低胃蛋白酶增強氨基糖苷類抗生素尿液濃度不宜與洋地黃類合用含鉀藥物含鋁藥物吸收增加第49頁/共56頁抗酸藥鋁碳酸鎂碳酸氫鈉碳酸鈣片規(guī)格0.5g0.5g0.5g用預防使用指征高危因素ICU>1WNSAIDs大劑量激素隱血>3d合并因素消化性潰瘍高齡藥物身心疾病第50頁/共56頁預防使用指征高危因素ICU>1WNSAIDs大劑量激素隱血>藥物的選用首選藥：PPI（靜脈q12h）次選藥：H2拮抗劑（靜脈q12h）第51頁/共56頁藥物的選用首選藥：PPI（靜脈q12h）第51頁/共56頁PPI的選用急性期靜脈輸注0-2W恢復期口服給藥2-6W第52頁/共56頁PPI的選用急性期靜脈輸注0-2W恢復期口服給藥2-6W第5鼻飼藥物選擇第53頁/共56頁鼻飼藥物選擇第53頁/共56頁小結應激性潰瘍發(fā)病機制應激性潰瘍高危因素藥物的作用機制選擇不同藥物作用的強度第54頁/共56頁小結應激性潰瘍發(fā)病機制第54頁/共56頁路漫漫其修遠兮吾將上下而求索謝謝第55頁/共56頁路漫漫其修遠兮謝謝第55頁/共56頁會計學57卒中后應激性潰瘍的防治會計學1卒中后應激性潰瘍的防治腦血管病缺血性腦血管病出血性腦血管病第1頁/共56頁腦血管病缺血性腦血管病第1頁/共56頁應激性潰瘍應激性潰瘍（stressulcer）機體在各種嚴重創(chuàng)傷、危重疾病或嚴重心理疾病等應激狀態(tài)下發(fā)生的急性胃腸道黏膜糜爛、潰瘍等病變，嚴重者可并發(fā)消化道出血、甚至穿孔，可使原有疾病的程度加重及惡化，增加病死率。第2頁/共56頁應激性潰瘍應激性潰瘍（stressulcer）第2頁/共5誘發(fā)因素神經(jīng)功能損害HPA劇烈疼痛非甾體藥物第3頁/共56頁誘發(fā)因素神經(jīng)功能損害HPA劇烈疼痛非甾體藥物第3頁/共56頁胃黏膜的破壞與修復防御修復上皮細胞緊密相連黏液、HCO-、糖蛋白保護層磷脂層細胞分裂增殖黏膜內前列腺素PGs(維持血流保證防御因子作用)破壞胃酸分泌增加（H+進入及處理）微循環(huán)障礙（收縮瘀滯血栓）保護性因子抑制膽汁反流入胃胃蛋白酶活化第4頁/共56頁胃黏膜的破壞與修復防御修復上皮細胞緊密相連細胞分裂增殖破壞胃非甾體抗炎藥胃腸道損傷機制局部刺激全身反應花生四烯酸COX-1COX-2TX2PGIPGsPGE2心、胃、腎關節(jié)、腫瘤、損傷吡羅昔康>酮洛芬>舒林酸>萘普生>吲哚美辛>布洛芬>雙氯芬酸劑量↑--選擇性↓Asp5-8d第5頁/共56頁非甾體抗炎藥胃腸道損傷機制局部刺激全身反應花生四烯酸COX-預防指征原有消化性潰瘍病史高齡>60合用抗凝劑合用皮質激素使用NSAIDs嚴重原發(fā)性疾病持續(xù)低血壓伴隨感染性疾病機械通氣>3d營養(yǎng)缺乏狀態(tài)嚴重疼痛第6頁/共56頁預防指征原有消化性潰瘍病史高齡>60合用抗凝劑合用皮質激素使靜止期與分泌期壁細胞的超微結構(3)(2)(1)(1)(4)(5)(5)(6)靜止期分泌期(1)細胞內分泌小管；(2)小管泡系統(tǒng)；(3)高爾基復合體；(4)粗面內質網(wǎng)；(5)線粒體；(6)微絨毛第7頁/共56頁靜止期與分泌期壁細胞的超微結構(3)(2)(1)(1)(4)胃酸的分泌迷走神經(jīng)背側運動神經(jīng)核下丘腦孤束核下丘腦腹側正中區(qū)腸神經(jīng)叢系統(tǒng)GECLD壁細胞MM2.4M1M3H2胃泌素生長抑素H+-K+-ATP第8頁/共56頁胃酸的分泌迷走神經(jīng)背側運動神經(jīng)核下丘腦腹側正中區(qū)腸神經(jīng)叢系統(tǒng)治療目標方法及藥物目標方法藥物積極處理基礎疾病加強胃腸道監(jiān)護（PH監(jiān)測糞便隱血）盡早腸內營養(yǎng)出血：PH>6抑酸藥抗酸藥血小板及凝血酶原復合物內鏡下止血維持治療4-6W第9頁/共56頁治療目標方法及藥物目標方法藥物積極處理基礎疾病抑酸藥第9頁/抑酸藥質子泵抑制劑（PPI）H2受體拮抗劑抗酸藥鋁碳酸鎂碳酸氫鈉碳酸鈣黏膜保護劑鉍制劑米索前列醇硫糖鋁吉法酯常用藥物第10頁/共56頁抑酸藥質子泵抑制劑（PPI）H2受體拮抗劑抗酸藥鋁碳酸鎂碳酸質子泵抑制劑奧美拉唑泮托拉唑雷貝拉唑蘭索拉唑埃索美拉唑制劑10mg20mg40mg*40mg40mg*10mg15mg30mg20mg40mg40mg*用法用量20-80mgqd-bid40-80mgqd-bid10-40mgqd-bid15-30mgqd-bid20-80mgqd-bid生物利用度30-64%77%52%85%達峰時間0.5-3.51.9-2.52-51.5-2.2分布容積0.31-0.340.13-0.170.39-0.46半衰期0.6-10.9-1.90.50.2-0.28劑量線性非線性線性線性線性蛋白結合率95%98%97%96%第11頁/共56頁質子泵抑制劑奧美拉唑泮托拉唑雷貝拉唑蘭索拉唑埃索美拉唑制劑1PPI作用的靶位器官水平：胃細胞水平：壁細胞亞細胞水平：分泌小管分子水平：質子泵(H+K+-ATP酶）分子基團：半胱氨酸殘基(cys813,cys822)第12頁/共56頁PPI作用的靶位器官水平：胃第12頁/共56頁PPI的吸收弱堿性藥腸溶制劑入血起效第13頁/共56頁PPI的吸收弱堿性藥腸溶制劑入血起效第13頁/共56頁PPI的活化過程—酸積聚和酸活化這兩個過程都需在酸性環(huán)境（H+）中完成這兩個過程都與PPI內在特性-pKa密切相關第14頁/共56頁PPI的活化過程—酸積聚和酸活化這兩個過程都需在酸性環(huán)境（H5min10hr壁細胞PPI的活化----酸積聚第15頁/共56頁5min10hr壁細胞PPI的活化----酸積聚第15頁/PPI的活化—酸活化第16頁/共56頁PPI的活化—酸活化第16頁/共56頁PPI的作用模式圖PPI為何對胞漿內的‘靜止泵’無作用第17頁/共56頁PPI的作用模式圖PPI為何對胞漿內的‘靜止泵’無作用第17pKa1第一次質子化嘧啶環(huán)壁細胞積聚pKa2第二次質子化苯并咪唑小管活化PPI的活化第18頁/共56頁pKa1第一次質子化嘧啶環(huán)壁細胞積聚pKa2第二次質子化苯并不同PPI間的pKa第19頁/共56頁不同PPI間的pKa第19頁/共56頁不同PPI對質子泵作用位點的比較與Cys813，Cys822結合在時間上同抑制質子泵的效應相一致，但cys822是抑制質子泵的不可逆位點可逆不可逆第20頁/共56頁不同PPI對質子泵作用位點的比較與Cys813，Cys82PPI作用消退的三種機制機制1：胞漿內的‘靜止泵’補充進入分泌膜機制2：內源性還原物質(GSH)使PPI-酸泵解離機制3：重新合成新的質子泵半壽期54hCys822難以解離

3天達最大效應第21頁/共56頁PPI作用消退的三種機制機制1：胞漿內的‘靜止泵’補充進入分質子泵的循環(huán)再生過程第22頁/共56頁質子泵的循環(huán)再生過程第22頁/共56頁肝藥效的產(chǎn)生藥劑學過程(崩解/釋放)藥動學過程藥效學過程(結合/抑酸)治療學過程(修復/愈合)影響PPI作用的因素第23頁/共56頁肝藥效的產(chǎn)生影響PPI作用的因素第23頁/共56頁藥劑學過程(穩(wěn)定性/崩解/釋放)造成藥物之間療效差異的原因藥動學過程(ADME）治療學過程(修復/愈合)藥效學過程(結合/抑酸)同一PPI間差異不同PPI間差異PPI與H2RA間差異抑酸藥與其他藥物類型間差異第24頁/共56頁藥劑學過程(穩(wěn)定性/崩解/釋放)造成藥物之間療效差異的原因藥PPIs總體理化性質不穩(wěn)定對光、熱、濕敏感——有效期穩(wěn)定性受環(huán)境pH影響在堿性環(huán)境中相對穩(wěn)定在酸性環(huán)境中活化并迅速降解藥劑學因素第25頁/共56頁PPIs總體理化性質不穩(wěn)定對光、熱、濕敏感——有效期穩(wěn)定性受口服制劑的胃不溶性是關鍵分泌小管腔---發(fā)揮抑酸作用腸溶包衣制劑鼻飼（RabPan）第26頁/共56頁口服制劑的胃不溶性是關鍵分泌小管腔---發(fā)揮抑酸作用腸溶包衣不同奧美拉唑制劑的累積溶出濃度-pH曲線pH值(μg.ml-1)奧美拉唑累積溶出濃度中國藥學雜志2003；38：360-363.pH值P<0.01losec第27頁/共56頁不同奧美拉唑制劑的累積溶出濃度-pH曲線pH值(μg.ml-PPI---代謝3A42C19CYP2C19遺傳多態(tài)性Omp>Pan>Lan>Rab>EsoOmp5-羥磺基羥磺基3-羥5-o去甲PanRab磺基去甲磺基-硫醚去甲2C192C193A43A4非酶2C193A4第28頁/共56頁PPI---代謝3A42C19CYP2C19遺傳多態(tài)性Omp埃索美拉唑代謝的立體構象選擇性(Stereoselective)代謝物砜5-羥基5-氧-去甲基27%27%2C193A446%94%4%3A42C19R-OMP

2%埃索美拉唑細胞色素P450細胞色素P450

?bel?,etal.2000.=14.6CL*inttot=42.5CL*inttot*(ml/min)/mgprotein第29頁/共56頁埃索美拉唑代謝的立體構象選擇性(StereoselectiPPI作用的優(yōu)化目標：延長單次給藥的抑酸持續(xù)時間途徑：降低PPI代謝對CYP2C19的依賴性第30頁/共56頁PPI作用的優(yōu)化目標：延長單次給藥的抑酸持續(xù)時間途徑：降低P抗酸藥吞咽給藥時間頻率注射液用藥問題PPI第31頁/共56頁抗酸藥吞咽給藥時間頻率注射液用藥問題PPI第31頁/共吞咽困難者可否液飲服Losec和耐信MUPS片劑與膠囊可以飲服而Pant和Rab等單一腸溶制劑不可裂解用藥第32頁/共56頁吞咽困難者可否液飲服Losec和耐信MUPS片劑與膠囊可靜脈制劑互換配伍洛賽克水溶性差、性質不穩(wěn)定對策：改變溶液pH、加入穩(wěn)定劑；酸性溶液：水溶性好但極不穩(wěn)定，數(shù)分鐘降解；堿性溶液:水溶性好，穩(wěn)定性可適應臨床應用；推注制劑(水針):專用溶劑，pH9.0，盡早使用輸注制劑(粉針):5%GS或NS100ml,pH10,數(shù)小時不宜相互替代：水針過度稀釋－pH近中性,降解粉針快速推注－pH11,靜脈炎配伍藥物禁止?。〉?3頁/共56頁靜脈制劑互換配伍洛賽克水溶性差、性質不穩(wěn)定對策：改變溶液pH優(yōu)化給藥PPIs均為短半衰期藥物，消除快食物刺激使貯備PP進入分泌膜激活，這一過程若與PPIs的吸收達峰相平行，則抑酸效果最效服藥過早PP激活時已大部消除服藥過晚PP激活時尚未充分吸收；最佳時間餐前15-30min第34頁/共56頁優(yōu)化給藥PPIs均為短半衰期藥物，消除快食物刺激使貯備PP進早餐服藥優(yōu)于不進早餐服藥020406080100早餐后15min不進早餐pH>4時間%OMP20mgqd1wk或LAN30mgqd1wk相差~25%P=0.01HatlebakK,etal.AlimentPharmacolTher2000;14:1267.

第35頁/共56頁早餐服藥優(yōu)于不進早餐服藥020406080100早餐后15m給藥頻度的影響一定程度上增量的效果弱于增加給藥頻度20mgbid>40mgqd靜滴>靜推慢性疾病治療中給藥次數(shù)與病人依從性呈反比藥效學捕獲藥動學過篩原理01231052.51.250.625456201052.51.250.62510mg20mg第36頁/共56頁給藥頻度的影響一定程度上增量的效果弱于增加給藥頻度藥效學藥動決定因素

抑酸持續(xù)時間而不是瞬間抑酸強度優(yōu)化途徑

延長單次給藥的抑酸持續(xù)時間各種PPI

最大抑酸強度無差別抑酸維持時間有第37頁/共56頁決定因素

抑酸持續(xù)時間而不是瞬間抑酸強度優(yōu)化途徑

延長單次給H2受體拮抗劑（餐后服藥?。。。┪鬟涮娑±啄崽娑》娑∮梅ㄓ昧?00mgq8h50mgq8h20mgq12h生物利用度805040相對效價15-1032T1/21.5-2.31.6-2.42.5-4持續(xù)時間6812P450++++-其他間質腎炎、血肌酐轉氨酶升高、男性乳房女性化、骨骼抑制、精神錯亂、譫妄、幻覺、粒細胞減少…….不透過血腦屏障，不影響茶堿、華法林代謝能提高胃黏膜內前列腺素水平與血流量。偶見皮疹、頭疼、頭暈、腹瀉等第38頁/共56頁H2受體拮抗劑（餐后服藥！?。。┪鬟涮娑±啄崽娑》娑∮梅≒PI與H2RA的區(qū)別

PPIH2RA不可逆性抑制PP與活性PP接觸的機會一定濃度的持續(xù)時間競爭性拮抗H2受體在受體處與His的濃度比濃度作用方式?jīng)Q定因素效應依賴于AUC(AreaUnderCurve)=濃度時間與藥物—PP的接觸機率呈正比第39頁/共56頁PPI與H2RA的區(qū)別PPIH2R濃度－效應－時間三維圖第40頁/共56頁H2R濃度－效應－時間三維圖第40頁/共56頁02040608001002003004000.51.0time(h)inhibitionconcentration(ng/ml)PPI濃度－效應－時間三維圖第41頁/共56頁02040608001002003004000.51.0tiH2RA產(chǎn)生快速耐受性的機理G細胞胃泌素ECL細胞合成與釋放組胺壁細胞H+H2受體迷走神經(jīng)Ach胃酸分泌抑制H+高胃泌素血癥質子泵

劑量越大耐受性產(chǎn)生越快第42頁/共56頁H2RA產(chǎn)生快速耐受性的機理G細胞胃泌素ECL細胞合成與釋放PPI用藥無耐受現(xiàn)象MerkiHSetal.Gastroenterology1994;106:60-64.MedianTime(%)pH>4P<0.001第43頁/共56頁PPI用藥無耐受現(xiàn)象MedianTime(%)P<0.0治療目的--pH值--維持時間酸相關性消化不良——pH>312h以上/天十二指潰瘍————pH>318h以上/天反流性食管炎————pH>418h以上/天根除幽門螺桿菌———pH>518h以上/天上消化道出血———pH>620h以上/天