高爾基體蛋白73（GP73）

——慢性肝病進程及早期肝癌診斷新標(biāo)志物

北京·熱景生物2目錄原發(fā)性肝癌及現(xiàn)行診斷高爾基體蛋白GP7331、原發(fā)性肝癌及現(xiàn)行診斷5早期中間階段進展期終末期單結(jié)節(jié)/3個結(jié)節(jié)=3cm；無衛(wèi)星灶；無肝外轉(zhuǎn)移Child-PughA多結(jié)節(jié)；無肝外轉(zhuǎn)移門脈受累；肝外轉(zhuǎn)移Child-PughC標(biāo)準(zhǔn)治療方案根治性治療：切除及/或肝移植化療Sorafenib對癥治療預(yù)期生存時間>60個月~20個月~11個月<3個月肝癌所處階段與預(yù)后之間的關(guān)系由于肝癌的早期診斷對于有效治療和長期生存至關(guān)重要,因此,十分強調(diào)肝癌的早期篩查和早期監(jiān)測。強調(diào)肝癌的早期發(fā)現(xiàn)，早診早治67現(xiàn)行診斷1：定位診斷A、超聲檢查B、放射性核素肝掃描C、CT檢查D、選擇性腹腔動脈或肝動脈造影檢查E、X線檢查F、磁共振成像（MRI）G、肝穿刺行針吸細胞學(xué)檢查H、剖腹探查ACBDE<1.0的病灶發(fā)現(xiàn)困難良、惡性結(jié)節(jié)鑒別困難影像學(xué)動態(tài)監(jiān)測的高成本，患者難以承受肝癌發(fā)展至一定階段時,影像學(xué)檢查可有相應(yīng)表現(xiàn),但往往已發(fā)展至疾病中晚期,且對疾病早期診斷概率低8現(xiàn)行診斷2：實驗室輔助診斷實驗室輔助診斷：包括肝癌標(biāo)志物、肝功能檢測、病毒性肝炎（乙型與丙型）有關(guān)指標(biāo)、免疫指標(biāo)、其他細胞因子等。肝癌標(biāo)志物：甲胎蛋白（AFP）測定血清酶等其他腫瘤標(biāo)記物檢查由于缺乏特異性，只作輔助診斷，如堿性磷酸酶、γ-谷胺酰轉(zhuǎn)肽酶、乳酸脫氫酶的某些同工異構(gòu)酶谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）及其同工酶、α-L-巖藻苷酶(AFU)、異常凝血酶原（DCP）、高爾基體蛋白73(GP73)，5－核苷酸磷酸二酯酶(5'NPD)同工酶、醛縮酶同工酶A（ALD-A）和胎盤型谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST）等，還有異常凝血酶原（DCP）、鐵蛋白(FT)和酸性鐵蛋白(AIF)等。部分HCC患者，可有癌胚抗原（CEA）和糖類抗原CA19-9等異常增高。10通過AFP診斷HCC的臨床標(biāo)準(zhǔn)《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011版）》：對于AFP≥400μg/L超過1個月，或≥200μg/L持續(xù)2個月，排除妊娠、生殖腺胚胎癌和活動性肝病，應(yīng)該高度懷疑肝癌中國抗癌協(xié)會肝癌專委會：2001年提出了原發(fā)性肝癌的臨床與分期標(biāo)準(zhǔn)，AFP對原發(fā)性肝癌的診斷值定為400μg/L。122、高爾基體蛋白GP7314GP73的臨床意義GP73是慢性肝病病程發(fā)展的指標(biāo)GP73能預(yù)測肝硬化患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險肝癌早期診斷標(biāo)志物肝癌術(shù)后評估及復(fù)發(fā)監(jiān)測指標(biāo)1515一、GP73與慢性肝病病程發(fā)展密切相關(guān)RienerMO,etal.Hepatology.2009;49(5):1602-9HuJS,etal.MedOncol.2010;27(2):339-45..

（1）急性肝炎時，GP73迅速上升，在病情緩解后又迅速下降；（2）GP73隨慢性肝病的進程逐漸增加，在慢性肝病緩解后會回降。1616GP73與肝病病程發(fā)展密切相關(guān)在慢性肝病發(fā)展過程中，GP73隨著肝病嚴(yán)重程度的不同（普通肝病、肝纖維化、肝硬化、肝癌），呈現(xiàn)由低到高的濃度變化17二、GP73是肝硬化患者發(fā)生肝癌強預(yù)測因子944例肝硬化患者中，GP73>150ng/ml的患者338例（35.8%），GP73<150ng/ml的患者606例（64.2%）。以GP73>150ng/ml，AFP>400ng/ml作為診斷肝癌的臨界值時，GP73的敏感性要遠好于AFP，但特異性要差于AFP。1-11個月的隨訪發(fā)現(xiàn)，GP73>150ng/ml的患者發(fā)生肝癌的比例是GP73<150ng/ml患者的3.21倍（相對危險度的精確估計值，oddsratio）。YongQiao,JinglongChen,etal.ClinicalBiochemistry,/10.1016/j.clinbiochem.2014.08.010GP73和AFP在肝硬化患者中診斷肝癌的預(yù)測價值不同GP73的水平，發(fā)生肝癌的風(fēng)險比

18原發(fā)性肝癌診療規(guī)范（2011版）HCC輔助診斷的標(biāo)志物還有多種血清酶，包括r-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）及其同工酶、α-L-巖藻苷酶(AFU)、異常凝血酶原（DCP）、高爾基體蛋白73(GP73)。三、GP73是早期肝癌診斷的新指標(biāo)20GP73比AFP更早,更靈敏比較肝硬化患者和HCC患者的GP73水平，P<0.0001；比較兩者AFP水平，P=0.03。比較無肝病對照者和HCC患者的GP73水平和AFP水平，均呈P<0.0001。J.Marrero,P.Romano,JournalofHepatology,2005Volume43,Issue6,Pages1007-1012

與AFP相比，GP73能更好的鑒別肝癌與肝硬化21比較肝硬化患者和早期HCC患者GP73和AFP水平，GP73呈P<0.0001，而AFP呈P=0.001。J.Marrero,P.Romano,JournalofHepatology,2005Volume43,Issue6,Pages1007-1012

與AFP相比，GP73能更好的鑒別早期肝癌與肝硬化2323協(xié)和醫(yī)院，毛一雷中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院GP73與AFP診斷肝癌敏感性及特異性的比較國內(nèi)研究24荷蘭伊拉斯莫斯大學(xué)醫(yī)療中心的一項薈萃分析顯示，GP73作為一種新的血清標(biāo)志物，其價值優(yōu)于AFP，可用于肝癌診斷和監(jiān)測。研究人員通過對PubMed、Embase和WebofScience數(shù)據(jù)庫進行系統(tǒng)性檢索，確定了2005年1月～2010年10月間發(fā)表的以尿液、血清或唾液中的HCC生物標(biāo)志物為研究重點的文章。在7項研究中明確了3個具有潛在用途的生物標(biāo)志物，分別為GP73、白介素6（IL-6）和鱗狀細胞癌抗原（SCCA）。與AFP相比，GP73對于肝癌的檢測優(yōu)于AFP（P=0.006），IL-6與AFP相似（P=0.66），而SCCA弱于AFP（P=0.001）。ThesROCwiththesensitivityand1-specificityofGP73,AFP,IL-6,andSCCAHepatolInt2013Mar;7(1):59-64.薈萃分析：GP73診斷HCC的價值優(yōu)于

其它血清標(biāo)志物最新研究26四、GP73可以評估術(shù)后效果，監(jiān)測肝癌復(fù)發(fā)2010協(xié)和醫(yī)院大樣本研究試驗MaoY,YangH,XuH,etal.Gut(2010).doi:10.1136/gut.2010.214916

單一檢測具有局限性：因肝硬化患者AFP的波動可受HBV和HCV復(fù)制的影響，而且只有10％～20％的早期腫瘤表現(xiàn)AFP異常升高，AFP作為監(jiān)測指標(biāo)的價值受到影響。27GP73、AFP及AFP-L3聯(lián)合檢測肝癌的意義《中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版)》2012年第4卷第7期GP73和AFP聯(lián)合檢測肝癌的研究28通過Meta-analysis各標(biāo)志物ROC曲線下面積Meta-Analysis共包括在1999～2012年間發(fā)表的40篇血清標(biāo)志物檢測肝癌的英文文獻顯示：GP73聯(lián)合AFP診斷肝癌的價值最高GP73和

AFP+GP73的診斷肝癌的價值均優(yōu)于AFP。InternationalJournalofMolecularSciences14（2013）23559-23580肝癌診斷的單一標(biāo)志物及組合標(biāo)志物的評價：薈萃分析30目前國內(nèi)唯一獲得SFDA醫(yī)療器械注冊證書的GP73診斷試劑312012：衛(wèi)生部“艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治”專項，“傳染病現(xiàn)場快速診斷試劑的研制”課題2010：“科技部“863”計劃重大項目“體外診斷技術(shù)產(chǎn)品開發(fā)”課題2007,2013：科技部科技型中小企業(yè)創(chuàng)新基金（含北京市配套課題）2012：北京科委“首都十大危險疾病-肝癌早期診斷標(biāo)志物研究”課題產(chǎn)品研發(fā)及產(chǎn)業(yè)化進程中來