復習1.氟喹諾酮類抗菌藥物的共同特點？2.流腦首選？磺胺類為什么能引起(yǐnqǐ)腎臟損害？如何預防？3.復方新諾明由哪些藥物組成？其組方意義是什么？4.甲硝唑的臨床用途有哪些？廣譜(ɡuǎnɡpǔ)，殺菌劑。DNA回旋酶、拓撲異構酶Ⅳ。臨床應用廣泛。（泌尿、呼吸、腸道、骨、關節(jié)、軟組織感染）不良反應少（中樞興奮、光敏反應、軟骨損傷）SD+PG.代謝產(chǎn)物在酸性(suānxìnɡ)尿液中易結晶。飲水、同服碳酸氫鈉，監(jiān)測尿液。第一頁，共四十四頁。1第39章

抗結核病藥第二頁，共四十四頁。2結核病“癆病”、“白色瘟疫(wēnyì)”1882年，德國科學家科赫發(fā)現(xiàn)了結核分枝桿菌（TB），一類細長彎曲的桿菌，因有分枝生長的趨勢而命名。結核?。航Y核桿菌感染所致的慢性傳染性疾病；以肺結核最常見（占80％），其他部位也可繼發(fā)感染（無傳染性），如：結核性腦膜炎，腎、腸、骨結核。第三頁，共四十四頁。31.細胞壁富含脂質（分枝菌酸），藥物不易穿透；2.細菌繁殖特點：快速繁殖菌：空洞(kōngdòng)損害組織間斷緩慢繁殖菌：干酪樣病灶組織緩慢繁殖菌：巨噬細胞或單核細胞TB第四頁，共四十四頁。4肺結核病的傳播(chuánbō)途徑---呼吸道第五頁，共四十四頁。5肺結核患者排菌。抵抗力低下時方始發(fā)病。一年四季都可以發(fā)病，15歲到35歲的青壯年是結核病的高發(fā)峰年齡。病理特點：結核結節(jié)和干酪(gānlào)樣壞死，易形成空洞。除少數(shù)可急起發(fā)病外，臨床上多呈慢性過程。第六頁，共四十四頁。6結核病的典型癥狀(zhèngzhuàng)及危害咳嗽(késòu)

胸痛(xiōnɡtònɡ)

咯血低熱咳痰5大癥狀盜汗、疲乏、食欲減退等居傳染病死亡的首位，其死亡人數(shù)超過其他傳染病死亡人數(shù)的總和。第七頁，共四十四頁。7治療(zhìliáo)1924年，“卡介苗”推廣使用自1945年，鏈霉素的問世，使結核病不再是不治之癥。此后，異煙肼、利福平等一線藥物的相繼合成，更令全球肺結核患者的人數(shù)大幅減少(jiǎnshǎo)。為此，美國在20世紀80年代初甚至認為20世紀末即可消滅肺結核。第八頁，共四十四頁。8近20年來,結核病疫情回升(huíshēng),1993年WHO發(fā)布<<全球結核病緊急狀態(tài)宣言>>,1998年指出“發(fā)動阻止結核病的運動已刻不容緩”.是當前一個突出的公共衛(wèi)生問題.原因:1.人口增長及遷移;2.愛滋病的流行;3.多藥耐藥病例增加;4.器官的移植及免疫抑制劑的廣泛應用；5.政府的忽視第九頁，共四十四頁。9我國是世界上22個結核病高負擔國家之一，現(xiàn)有結核患者(huànzhě)約500萬人，結核病患者(huànzhě)數(shù)量居世界第二位，其中80%的患者(huànzhě)在農(nóng)村。死亡率在傳染性疾病中高居第一位。目前，我國已經(jīng)實行對傳染性肺結核病人進行免費檢查和免費抗結核藥物治療?！胺乐?fángzhì)結核，堅持不懈”

第十頁，共四十四頁。10抗結核病藥（antituberculosisdrugs)20世紀30年代：休息、營養(yǎng)飲食、自身抵抗力30-50s：療養(yǎng)(liáoyǎng)+物理方法，壓縮肺組織1944年：鏈霉素--結核桿菌1945年：鏈霉素用于臨床1950s`：異煙肼等化療藥--新時代1970s`：利福平，短程化療1980s`：異煙肼+利福平第十一頁，共四十四頁。11藥物(yàowù)分類第一線抗結核藥：

異煙肼、利福平、乙胺丁醇吡嗪酰胺、鏈霉素等第二線抗結核藥：

對氨水楊酸（PAS）、乙硫異煙胺丙硫異煙胺、卡那霉素、阿米卡星、氧氟沙星等療效(liáoxiào)好，不良反應少，但單用易耐藥療效(liáoxiào)差/毒性大，但不易耐藥第十二頁，共四十四頁。12異煙肼（INH，雷米封）迄今為止最強的抗結核藥物之一優(yōu)點：作用強、療效高、毒性小、性質穩(wěn)定、價廉、口服(kǒufú)方便，是抗結核病的首選藥

第十三頁，共四十四頁。13【體內(nèi)(tǐnèi)過程】1.給藥途徑廣：po、im、v、腔內(nèi)。2.穿透力強，體內(nèi)分布廣。①可透入細胞(xìbāo)內(nèi)，殺死巨噬細胞(xìbāo)內(nèi)TB菌②透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨組織③腦脊液、胸水中藥濃度與血濃度相仿3.主經(jīng)肝乙酰轉移酶水解為乙酰異煙肼、異煙酸等失活。大部分代謝物及小量原形經(jīng)腎排泄.第十四頁，共四十四頁。14異煙肼的生物轉化(shēnɡwùzhuǎnhuà)快代謝型慢代謝型人種差異中國人中49.3%白種人中50~60%乙?；覆蝗狈θ狈ρ帩舛鹊透唢@效慢快t1/20.5~1.5h2~3h尿中排泄乙?；悷熾戮佣嘤坞x異煙肼居多間歇用藥加大劑量常規(guī)劑量第十五頁，共四十四頁。15【抗菌作用(zuòyòng)】僅對結核分枝桿菌有高度選擇性?？咕?，繁殖期殺菌，靜止期抑菌。高濃度殺菌，低濃度抑菌。單用時易致耐藥性，與其他抗結核藥無交叉耐藥性。與其他抗結核藥聯(lián)用，能延緩(yánhuǎn)耐藥性發(fā)生，增強療效。第十六頁，共四十四頁。16【抗菌機制(jīzhì)】（尚未完全闡明）

1.抑制(yìzhì)TB細胞壁分枝菌酸合成。2.抑制結核桿菌DNA的合成。3.抑制膜磷脂的合成→↑結核菌膜通透性。4.影響糖酵解。第十七頁，共四十四頁。17異煙肼＋

細菌的β酮脂酰載體蛋白合成酶

↓

復合體

↓

抑制(yìzhì)分枝菌酸酶活性

↓

抑制分枝菌酸合成

分枝菌酸是結核桿菌細胞壁特有的重要成分，故異煙肼對其他細菌無作用第十八頁，共四十四頁。18【臨床(línchuánɡ)應用】

全身各個部位、各種類型結核病首選(shǒuxuǎn)藥聯(lián)合用藥單用：早期、輕癥或預防治療第十九頁，共四十四頁。191.神經(jīng)系統(tǒng)毒性：

⑴周圍神經(jīng)炎：常見(chánɡjiàn)，多見于劑量大、VB6缺乏者及慢乙酰化型患者。表現(xiàn)四肢感覺麻木，反射遲鈍，共濟失調，隨后出現(xiàn)肌肉萎縮。⑵中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性：用藥過量所致，表現(xiàn)頭痛、頭暈、興奮甚至驚厥，嚴重可致中毒性腦病或精神病?！静涣挤磻可?，與用藥劑量和療程(liáochéng)有關第二十頁，共四十四頁。20機制：異煙肼與Vit.B6結構相似，競爭同一酶系；或兩者結合成異煙腙，從尿排泄增多，Vit.B6缺乏。導致GABA生成減少，神經(jīng)系統(tǒng)興奮性提高。防治：同服Vit.B6

，異煙肼中毒可用等量的Vit.B6對抗(duìkàng)。有癲癇、嗜酒、精神病史者慎用第二十一頁，共四十四頁。212.肝毒性：35歲以上或快代謝型患者多見。機制：可能(kěnéng)與異煙肼的毒性乙?；x產(chǎn)物有關。表現(xiàn)：轉氨酶升高，黃疸，肝小葉壞死等。防治：用藥期間應定期檢查肝功能，肝病患者慎用。用藥期間禁飲酒。3.過敏反應：發(fā)熱、皮疹、狼瘡樣綜合征等。4.血液系統(tǒng)反應：貧血、粒細胞減少，血小板減少。第二十二頁，共四十四頁。22【藥物(yàowù)相互作用】1.異煙肼是肝藥酶抑制劑，可抑制苯妥英鈉、香豆素及交感胺等的代謝→血藥濃度↑→作用↑2.與皮質激素合用(héyòng)，可降低異煙肼藥效3.飲酒會增加異煙肼的肝炎發(fā)病率；異煙肼與利福平合用，能增加肝毒性第二十三頁，共四十四頁。23利福平（RFP，甲哌利福霉素）人工(réngōng)半合成為橘紅色結晶性粉末，對光、潮濕不穩(wěn)定優(yōu)點：高效低毒、口服方便等，短程化療的關鍵藥物。第二十四頁，共四十四頁。24【體內(nèi)(tǐnèi)過程】1.p.o吸收(xīshōu)好。食物和PAS影響吸收。2.分布廣泛，穿透力強，可進入巨噬細胞、結核空洞、痰液及胎兒體內(nèi)；腦膜炎時，腦脊液可達治療濃度。3.肝臟代謝，主要代謝物為去乙酰基利福平，仍具抗菌活性（為利福平的1/10）。4.主要經(jīng)膽汁排泄，形成腸肝循環(huán)，膽汁中濃度高。藥物及其代謝物能使尿、糞、唾液、痰、淚和汗呈桔紅色?？崭狗玫诙屙?，共四十四頁。25【抗菌作用(zuòyòng)】廣譜(ɡuǎnɡpǔ)，殺菌。1.對結核桿菌、麻風桿菌：殺滅。（抗結核作用≈異煙肼，﹥鏈霉素）2.對多種G＋菌（特別是金葡菌）G－球菌（如腦膜炎奈瑟菌）G－桿菌（大腸、變形、流感桿菌）：強大抗菌3.沙眼衣原體和某些病毒：抑制第二十六頁，共四十四頁。26抗菌作用(zuòyòng)機制特異性地抑制敏感菌依賴DNA的RNA多聚酶（β-亞單位）→阻礙mRNA合成對人和動物細胞的RNA多聚酶則無影響，選擇性高繁殖期、靜止(jìngzhǐ)期均有殺菌作用，高濃度殺菌，低濃度抑菌第二十七頁，共四十四頁。27【耐藥性】單用易耐藥性與其它(qítā)抗結核藥之間無交叉耐藥性耐藥機制：RNA多聚酶的β-亞單位基因突變→利福平不能與之結合第二十八頁，共四十四頁。28【臨床(línchuánɡ)應用】1.結核病：聯(lián)用治療各種結核病及重癥患者2.麻風病3.耐藥性金葡菌及其他敏感(mǐngǎn)細菌感染：重癥膽道感染、腦膜炎4.眼科感染：沙眼、急性結膜炎及病毒性角膜炎第二十九頁，共四十四頁。291.胃腸道反應：常見。2.肝臟損害：少數(shù)人長期、大量使用出現(xiàn)黃疸、肝大，嚴重可致死。慢性肝病、嗜酒者或與異煙肼聯(lián)用時，易發(fā)生。機制(jīzhì)不明。用藥期間應檢查肝功能。肝功能嚴重不全、膽道阻塞者禁用?！静涣挤磻?/p>

第三十頁，共四十四頁。303.流感綜合征表現(xiàn)：發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛等癥狀。常見于大劑量間斷給藥（每日劑量超過1.2g，每周2次以下），應避免此種方式。4.少數(shù)有皮疹(pízhěn)、藥熱等過敏反應，偶見疲乏、頭暈、運動失調等；5.致畸。第三十一頁，共四十四頁。31【藥物(yàowù)相互作用】1.強肝藥酶誘導劑，加速自身和其他藥物代謝：如皮質激素、口服抗凝血藥、女性(nǚxìng)激素、口服避孕藥、口服降糖藥、美沙酮、普荼洛爾、奎尼丁、地高辛、洋地黃毒苷、巴比妥類藥、氟烷（吸入麻醉藥）、茶堿等2.PAS可延緩利福平的吸收3.與異煙肼或PAS合用可增加肝毒性第三十二頁，共四十四頁。32乙胺丁醇1.口服吸收好。分布廣泛。原形經(jīng)腎排泄。2.只對結核分枝桿菌有作用，抗TB活性低于異煙肼、利福平和鏈霉素。對繁殖期TB抑制作用較強。

抗菌機制(jīzhì)：干擾細菌RNA的合成，抑菌。3.單用易產(chǎn)生耐藥性，但形成緩慢。無交叉耐藥。第三十三頁，共四十四頁。334.臨床應用：聯(lián)用治療各型各型肺結核及肺外結核。5.不良反應常用量少，連續(xù)(liánxù)大劑量用2-6個月可致嚴重毒性：球后視神經(jīng)炎：弱視、視野縮小和紅綠色盲。其發(fā)生率與劑量、療程有關，目前所用治療量已很少見，即使出現(xiàn)也很輕微，停藥（補充維生素B6）后可恢復。應定期檢查視力。第三十四頁，共四十四頁。34吡嗪酰胺（PZA）

1.酸性環(huán)境中抑制和殺滅抗菌作用增強。主要殺滅巨噬細胞或單核細胞內(nèi)的緩慢繁殖菌群（被菌體內(nèi)的吡嗪酰胺酶代謝為具抗菌活性的吡嗪酸）。機制不清。2.單獨應用(yìngyòng)易產(chǎn)生耐藥性。3.短程、聯(lián)合用藥的重要成分。4.大劑量、長期可出現(xiàn)肝損害和抑制尿酸排泄誘發(fā)痛風。第三十五頁，共四十四頁。35鏈霉素1.第一個臨床有效的抗結核病藥，體外殺菌，體內(nèi)(tǐnèi)抑菌。2.作用﹤異煙肼和利福平。3.穿透力差，不能進入巨噬細胞，不易滲入纖維化、干酪及厚壁空洞病灶，不能透過血腦屏障，故作用較弱。4.易耐藥，不良反應多。5.現(xiàn)已少用。第三十六頁，共四十四頁。36異煙肼利福平乙胺丁醇吡嗪酰胺鏈霉素抗菌譜窄，TB廣窄，TB窄，TB窄，G-臨床應用聯(lián)用抗結核不良反應神經(jīng)系統(tǒng)毒性（VB6）肝毒性胃腸道反應肝毒性球后視神經(jīng)炎肝損害耳毒性腎毒性神經(jīng)肌肉阻滯作用過敏反應第三十七頁，共四十四頁。37對氨基(ānjī)水楊酸（PAS）1.二線(èrxiàn)藥物，作用弱，但耐藥性產(chǎn)生緩慢。2.與異煙肼和鏈霉素合用，可延緩耐藥性產(chǎn)生。影響利福平的吸收，不同服。第三十八頁，共四十四頁。38抗結核藥的用藥(yònɡyào)原則1、早期用藥早期菌處于繁殖期，藥物敏感。病灶血液循環(huán)好，藥易滲入。病人(bìngrén)體質尚好，抵抗力尚強。

2、聯(lián)合用藥（1）療效 （2）延緩耐藥性產(chǎn)生（3）毒性（適當降低單藥劑量）早期、聯(lián)合(liánhé)、適量、規(guī)律、全程第三十九頁，共四十四頁。393.適量保證療效避免毒性4、堅持全療程規(guī)律(guīlǜ)用藥療程：（1）長療程法（18個月）（2）短程療法（6個月）規(guī)律：不能時用時?；蛑型緭Q藥、更改用量、停藥過早等以免影響療效。標準6個月方案(fāngàn)：強化期2個月：異煙肼（H)+利福平（R)+吡嗪酰胺（Z