口服固體藥物制劑輔料的研究論文〔共2篇〕第1篇：關(guān)于口服固體藥物制劑輔料的研究當(dāng)前口服固體藥物制劑輔料按其自己性質(zhì)重要可分為五大類：糖類、淀粉類、纖維素類、無機物和高分子聚合物。國外糖類輔料發(fā)展的特點是歷史久、品種多、規(guī)格全、?系列化和質(zhì)量好。隨著制藥機械設(shè)備的不斷更新與發(fā)展〔如高速壓片機、超高速壓片機和壓片機的片重自動控制系統(tǒng)〕、制劑新工藝的應(yīng)用〔如一步制粒和直接壓片等〕以及給藥系統(tǒng)和給藥部位的開發(fā)，促進了藥用新輔料的開發(fā)與使用；并為前者的發(fā)展鋪平了道路。近年來糖類輔料發(fā)展的趨勢是向局質(zhì)量、多功用的方向發(fā)展，新品種的類型重要有含糖預(yù)制顆粒、直接壓片用輔料和混合輔料。1.乳糖本品最廣泛用作片劑的稀釋劑。含乳糖的藥物處方通?？色@得良好的釋放度、容易枯燥、易通過調(diào)節(jié)壓片機的壓力改變片劑的硬度等優(yōu)點。但制備含氨基的堿性藥物或其鹽類藥物以及使用堿性潤滑劑時，含乳糖處方的制劑容易變色。2.無水乳糖本品1964年上市，性能優(yōu)于普通乳糖、不易變?yōu)樽厣?。采取它制備的片劑崩解快、機械強度大、重量差別小、，不會發(fā)生粘沖和裂片等，但在濕度大的環(huán)境下易吸潮。3.噴霧枯燥乳糖本品是一混合物，含^?乳糖一水合物的結(jié)晶與結(jié)晶的球形凝聚物和無定形乳糖。1962年首先由美國Mcfcesson化學(xué)公司投放市場，可作為直接壓片用的輔料，：|制依的片劑光潔美觀，！a能制備含藥量達總片重20?25‘％的片劑*缺點是容易變色。-Flo(速流〕乳糖本品1973年上市，是美國Foremost-Mckes-s〇n公司生產(chǎn)的改進乳糖。?此種乳糖在原來制備乳糖的基礎(chǔ)上改良，即控制乳糖不從母液中析出，同時除去促使乳糖變色的雜質(zhì)，然后噴霧枯燥使之成球狀的聚集體。速流乳糖的流動性1可壓性均較好，可用于直接壓片等。tose本品是西德GAF等公司生產(chǎn)的片劑賦形劑純〔X—乳糖一水合物的商品名。采取該品為輔料生產(chǎn)的片劑硬度大、藥物含量均勻性好，片重差別小，還具有抗脆碎性和崩解時間短的特點。采取該品為輔料壓片時不會出現(xiàn)裂片和疊片等問題，制備的片劑長期儲存質(zhì)量穩(wěn)定。Table?ttose不只是直接壓片用很好的輔料，而且由于它與其它的物質(zhì)混合后性質(zhì)穩(wěn)定以及流動性好，因此還可用作膠囊劑的處方成分，順利地填充硬膠囊。e30本品系荷蘭DMV公司新開發(fā)的賦形劑無水a(chǎn)-乳糖的商品名。該品由x-乳糖一水合物脫水而成的，是直接壓片非常有效的填充劑和粘合劑，其可壓性與無水P—乳糖類似，a-乳糖一水合物〔100目細粉〕的流動性非常好，無水乳糖的流動性比它還好。采取無水x-乳糖直接壓片的片重差別小、硬度大、脆碎性小、崩解快及所制備的藥物制劑的溶出度很好。在—般條件下或在潮濕的環(huán)境中蘊藏后均不影響片劑的硬度。in^本品是IGI生物技術(shù)公司新近提供的蛋白質(zhì)一乳糖一無機物復(fù)告物的龠品名，可作為直接壓的轱合剤戎填充劑、該復(fù)合物是由天然乳清制得的微晶畫體部分，約含68%碳水化合物、8%蛋白質(zhì)、0.4%脂肪和25%無機物〔重要為鉀、鈉、磷、鎂和鈣〕。白色粉末〔粉粒粒度為20?50pm)，堆積密度為0.217g/cc，一般含水量為10?20%。用該品直接壓片增長片劑的硬度和可壓性均比微晶纖維素好。se(結(jié)晶型〕本品是美國Hoffman—LaRoche公司生產(chǎn)的直接樂片用輔料的商品名，1978年上市。該品薛流動性很好的結(jié)晶糖，有可能替代咀嚼片處方中的糖精。(Celutab)本品是美國EdwardMendell公司生產(chǎn)的直接壓片用輔料的商品名。該品系由葡萄糖〔90?92%)、麥芽糖〔2?5%)和一些分子量較大的多聚葡萄糖構(gòu)成的流動性很好的多孔圓形微晶麥芽糖一葡萄糖。Emdex含有一分子結(jié)合水，雖然它含水量高達8?10%，但不具有吸濕性，其結(jié)合水也不影響大多數(shù)藥物的穩(wěn)定性。Emdex的流動性和可壓性均很好，用于直接壓片可增長片劑的硬度，但不明顯影響藥物的溶出速率。—Rex本品是美國玉米制品〔CornProducts)公司生產(chǎn)的直接壓片用含糖賦必劑商品名。該品系白色、無味和吸濕性比玉米糖漿小的低密度麥芽糖一糊精，含水量約為5%。Mor-Rex含有82%的己糖、4%的二糖和1%的單糖，總的復(fù)原糖為10～13%。該品具有良好的粘性，，無化學(xué)活性俚具有抗?jié)裥缘刃再|(zhì)。MOr-Rex十分適用于制備吸濕性、易潮解或粘性藥物的片劑制備，由于MOr-Rex具有粘性，在濕法制粒處方中的用量不可太大，.資刺所制備的片劑太硬或呈膠狀稠度。MOr可提升片劑的質(zhì)量，還可制.備崩解緩糧而藥物溶出快的片劑。-T葡萄糖本品是美國CPC國際公司生產(chǎn)的含糖片劑賦形劑的商品名。該品系含MOr-Rex的特制葡萄糖團圓物，含水量為8.5%。Royal-T既適用于直接壓片，又適用于濕法制粒后壓片。該品因含葡萄糖使所制備的片劑口感好，又由于還含有麥芽糖-糊精可提升片劑的可壓性。ab本品是美國Edwa·rdMendell公司生產(chǎn)的直接壓片用含糖賦形劑的商品名。該品系白色、流動性很好的凝聚糖，約含7?10%的轉(zhuǎn)化糖和90?93%的蔗糖，含水量小于1%。Sugartab幾乎是祖顆粒〔3%可通過80目篩，30%不能通過20目篩〕。該品用于直接壓片時，硬脂酸鎂或硬脂酸的添加量須比普通制劑處方增長一倍。-Pac本品是美國制糖〔A-mericanSugar)公司70年代生產(chǎn)的直接壓片用輔料的商品名，該品系含97%的蔗糖和3%的改性糊精，每一Di-Pac顆粒由糊精粘著數(shù)以百計的小蔗糖晶體，其流動性很好。僅在相對濕度大于50%時才需添加助流劑。Di-Pac的可壓性好，用于直接壓片可減少片重(適于制備咀嚼片〕，所制備的片劑在貯藏期間表觀色澤非常穩(wěn)定，可能優(yōu)于其它糖類。Di-Pac的含水量小于1%，且具有抗吸濕性，還適用于制備對濕敏感的藥物。l本品是美國Desmo等公司新近生產(chǎn)的片輔料的商品名。該品系含蔗糖、淀粉和轉(zhuǎn)化詰等混合物的白色無內(nèi)芯小球〔味甜〕，可作為調(diào)節(jié)釋藥速率藥物制劑的片心組分。ab(Nu-Tab)本品是美國Sucrese制藥分公司生產(chǎn)的直接壓片用輔枓的商品名。該品由加工過的蔗糖、轉(zhuǎn)化糖〔等克分子量的左旋糖和右旋糖的混會物〕、0.1%的玉米淀粉和0.2%的硬脂酸鎂構(gòu)成。的顆粒較大，其流動性和可壓性等均比單獨使用蔗糖好，用于直接壓片可使所制備的制劑藥物含量高達3(%而不降低片劑的質(zhì)量。Nu-Tab具有一定的抗?jié)裥裕虼丝捎盟苽湟恍褫^敏感的藥物制劑，但在濕度過大的環(huán)境下的性能則和普通糖一樣。ex本品是美國Eewa-rdMendell公司生產(chǎn)的直接壓片用含糖賦形劑的商品名。Sweetrex含有葡萄糖、果糖、麥芽糖、異麥芽糖和其他分子量較大的多糖。用其為輔料，制劑中藥物含量可高達50%。該品有一定的吸漣性，重要缺點是溫度升高〔37至45eC)有變黒的趨勢，長時間陽光照耀后使該輔料與某些藥物結(jié)合。17.木聚為〔Xylau)本品是芬蘭KemiOY公司生產(chǎn)的片劑崩解劑。該品系五碳木糖的聚合物。木聚糖用作崩解劑的性能比商品PrimojelSTD的羧甲基淀粉差些，但與商品STA-RX150C的改性淀玢接近，但顯著地比商品AvicelPH101的微晶纖維素和商品ElcemaG25G的纖錐素細粉好。處方中加有木聚糖使所制備的片劑易于親水〔水分容易滲入片心內(nèi)〕。木聚糖崩解作用的重要機制是遇水膨脹。b60本品是法國R〇-quetteFrdrcs公司生產(chǎn)的片劑賦形劑Y-山梨醇的商品名。其它晶型的山梨醇非常容易吸濕，而丫型晶型的山梨醇非常穩(wěn)定，這與融點有很大的關(guān)系〔無定形玻璃狀山梨醇從75°C開始熔解。A型或cc型從85X：開始熔解，丫型晶型的熔點為92?94.50。以丫-山梨醇為輔料壓片劑崩解時間比采取其它晶型的山梨醇為輔料制劑的崩解時間長些，藥物溶出時間亦略延緩，但丫-山梨醇的可壓性很好，而且壓成的片劑硬度大。e系列產(chǎn)品本系列產(chǎn)品是Finns，ugar公司開萬的含糖賦凈劑，.可用作制備普通片劑、，姐嚼片及充墀i膠囊藥物處方中的輔料，：該品呈惰性、色島，對一濕、熱穩(wěn)定，可壓性和流動性均很好。由于Tap-fitie系列產(chǎn)品的溶解度很好，十分適用于制備干糖漿。re系列產(chǎn)品本系列產(chǎn)品是法國Gattefosse公司開發(fā)的含糖賦形劑，可用作充填硬膠囊藥物制劑處方中的輔料。Gelucire系列產(chǎn)品無化學(xué)活性，不與藥物起化學(xué)反應(yīng)，不會軟化膠殼即不會造成膠殼變形。以往某些液體藥物制劑需制成成本較大的軟膠囊劑，應(yīng)用該新賦形劑系列產(chǎn)品就可將這些藥物制成硬膠囊劑。Gatt-efosse公司聲稱只要對現(xiàn)有硬設(shè)?裹充填機設(shè)備稍加改造，就可采取該新輔料將液狀、油狀、糊狀或干粉狀藥劑充填入硬膠囊內(nèi)。還可利用該輔料制備控釋硬膠囊剤、提升給藥劑量和所充填含藥混合物的均勻性，且可充填液狀親水性藥物，以至還可充填疏水性、光敏或易氧化的藥物。21.殼多糖〔Chitin)本品以甲殼類動物、蟹、大螯懷、烏賊和河蝦等骨架組織為原料加工制成的，具有1，000～3，000基本單元的2—乙?；?—氨基2—去氧D-葡萄糖的線k聚合物，不溶于水、稀酸、稀堿、濃堿、乙醇及其他有機溶劑，而溶于濃鹽酸、硫酸、78～97%磷酸及無水甲酸中。該品系無毒性、有熒光的可生物降解產(chǎn)品，早就在化工、紡織、醫(yī)療和生物技術(shù)等行業(yè)或?qū)W科上得到廣泛應(yīng)用。近年來日本等國家將殼多糖和脫乙酰殼多糖應(yīng)用于制藥工業(yè)，十分是對制備各種控釋制劑進行了廣泛的研究。殼多糖用作片劑輔料可加快所制備的片劑崩解速度。22.脫乙丑殼多糖〔Chitosan)本品以殼多糖為原料進行部分或完全乙?；驳粴木酆衔镦湣常肿恿考s為12萬的大分子物質(zhì)一?聚〔2—氨基2—去氧D-葡萄糖〕，系一陽離子聚合物或陽離子聚電介質(zhì)，商品含有80?85%的脫乙?；衔铮?，呈淡奶油色至微紅色粉粒狀〔粒度3mm)，表觀比重為0.15±0.05，含水量為10%，減性可溶物或灰分為5、0%，粘度(在1%乙酸液中的1%)夫2，000～3，000厘泊或〔在0.5%乙酸液中的%；農(nóng)度〕為.200?500厘泊。日本共和油脂等公司已有殼多糖和脫乙酰殼多糖商品上市。聚乙酰殼多糖和殼多糖可用作直接壓片的輔料。以脫乙酰殼多糖為骨架材料可制備水溶性藥物如鹽酸心得安緩釋制劑，又可制備難溶性藥物如消炎痛和鹽詨罌粟堿緩釋片。含有脫乙酰殼多糖和乳糖的心得安骨架型緩釋片經(jīng)體外溶出試驗研究結(jié)果表示清楚，脫乙酰殼多糖的用量越大，藥物溶出則越慢，這重要取決于骨架材料構(gòu)成凝膠的水平。由于心得安可自凝膠內(nèi)釋入胃腸道液中，因此可利用脫乙酰殼多糖在pH值狹小的范圍內(nèi)構(gòu)成凝膠的性質(zhì)制備緩釋制劑，所構(gòu)成的凝膠可減少藥物對胃粘膜的刺激性。含苯妥因-脫乙酰殼多糖混合物的制劑，可提升該藥在小豬、兔、犬體內(nèi)的生物利用度。以聚磷酸鈉-脫乙酰殼多糖的聚電解質(zhì)復(fù)合物包衣制備的控釋茶堿顆粒，可按零級釋放動力學(xué)釋藥。以上討論了國外一部分糖類輔料的品種。國內(nèi)糖類輔料的發(fā)展是非常弱的，重要是品種少、質(zhì)量差。如蔗糖這種固體藥物制劑最基本的輔料，幾十年來制劑廠一直是使用食用砂糖，至今還沒有藥用規(guī)格的蔗糖供給。由于沒有優(yōu)質(zhì)的輔料，經(jīng)常影響藥物制劑的質(zhì)量。報據(jù)國外發(fā)展情況，結(jié)合國情，今提出下面幾點建議：1.盡快采用辦法，定點生產(chǎn)藥用規(guī)格的鹿糖。2.在上海乳品二廠已研制的無水乳糖的基礎(chǔ)上，再開發(fā)一種乳糖的新品種〔如速流乳糖〕。不只可知足中外合資企業(yè)需用高質(zhì)量乳糖的要求，而且國內(nèi)有些藥廠可以在某些新品種處方中少量使用作為改良片劑質(zhì)量的一種手段，提升我們國家藥物制劑在國際市場上的競爭能力。3.開發(fā)一種含糖混合輔料〔如類似美國的Dr-Pac)，以促進直接壓片等新工藝的推廣應(yīng)用。4.設(shè)立一項科研項目，開始研制殼多糖和脫乙酰殼多糖。當(dāng)前，國外此嘗輔斗已廣泛用于藥物制劑〔如作為片劑的粘合劑、薄膜包衣材料、控釋制劑的輔料和透皮制劑的基質(zhì)等〕，而且在化工、紡織、醫(yī)療和生物技術(shù)領(lǐng)域內(nèi)等都得到廣泛應(yīng)用。生產(chǎn)殼多糖和脫乙酰殼多糖的原料在我們國家資源多分布廣，其制備工藝較簡單，產(chǎn)品用處廣和銷路可觀。假如我們制藥行業(yè)先摘取這項科研結(jié)果，不僅可效勞于制劑工亞，而且還為全國其它行業(yè)的發(fā)展和生物技術(shù)的研究作出重大奉獻。上海醫(yī)藥工業(yè)研究院，黃勝炎第2篇：分析新型藥物制劑輔料質(zhì)量的主要性當(dāng)前，新型藥用輔料已成為藥學(xué)的攻關(guān)難題。藥物制劑是由主藥、輔料及工藝組合而成的最終產(chǎn)品，輔料是其中必不可少的主要組分。輔料的質(zhì)量、性能對制劑的質(zhì)量至關(guān)主要，輔料的發(fā)展更是新制劑和新劑型發(fā)展的基礎(chǔ)。1輔料研制現(xiàn)在狀況在全，十分是發(fā)達國家，投入大量資金和人員，根據(jù)制劑的要求，研宄醫(yī)藥所需要的各種不同規(guī)格、不同性能的輔料。當(dāng)前國外輔料的種類己達近400種。與之相比，我們國家的輔料研宄一直處于低水平，從事輔料研宄的人員少，己有的產(chǎn)品生產(chǎn)規(guī)模小、品種少、規(guī)格不全，或雖有產(chǎn)品但質(zhì)量不穩(wěn)定，這己成為新制劑開發(fā)的重要矛盾之一。2微粉硅膠的應(yīng)用2.1優(yōu)勢微粉硅膠即二氧化硅，別號白炭黑、硅膠、沉淀硅膠、Sili/onGel，PrecipitatedSili/a，WhiteCarbou等。分子式為SiO2?!H2O相對分子量為60.08。微粉硅膠是當(dāng)前發(fā)達國家用作藥品制劑的一種新型輔料，是一種高純度、流動性很好的白色粉末，在片劑制造經(jīng)過中是極好的流動促進劑，能夠極大地改善顆粒流動性，提升松密度，使制得的片劑硬度增長，崩解時限縮短，進而提升藥物溶出速度。由于大多數(shù)中成藥的浸膏有潮濕、吸濕的特性，而微粉硅膠具有吸附水分、促進流動的特性，非常合適中藥企業(yè)使用。與傳統(tǒng)的藥用輔料〔如糊精、淀粉、硬脂酸鎂等〕相比，微粉硅膠具有下面顯著優(yōu)點：〕是單一無機化合物，化學(xué)、物理性能穩(wěn)定，不會與藥品制劑中的重要成分起反應(yīng)，可確保藥物療效；2)具有很好的吸水性，可使藥品的崩解時限縮短而不影響制劑的賦形；3)不含淀粉、蛋白質(zhì)，制劑不會霉變而導(dǎo)致藥物失效；4)在藥品制劑分析時能單獨分離，對慣例容量分析、可見紫外光分光光度及色譜分析，以至離子譜分析均不產(chǎn)生干擾，影響分析的精確性；5)在藥物體內(nèi)代謝經(jīng)過中以原形排出，不被代謝吸收，保證了藥物不良反應(yīng)降至最低。2.2應(yīng)用微粉硅膠在制藥行業(yè)中作為潤滑劑和助流劑。潤滑劑可減少沖模的摩擦，增長顆粒的滑動性，使其填充良好，片劑密度分布均勻，也保證了推出片劑的完好性。助流劑減少了顆粒間的摩擦力，增長了流動性，可知足高速遷移轉(zhuǎn)變的壓片機所需迅速、均勻填充的要求，也能保證片重差別符合要求。除此之外，微粉硅膠還可作為抗結(jié)劑、消泡劑、澄清劑、助濾劑和載體。當(dāng)前，微粉硅膠作為藥品制劑輔料，國家尚未頒布統(tǒng)一標(biāo)準，各制藥企業(yè)都選用食品添加劑級的微粉硅膠。在藥劑制作中，它重要用作崩解劑、抗黏劑(Anti/akingAgemt)、助流劑〔Glidant)。以提升藥物溶出速度。在顆粒劑〔Granular)制作中，可用作內(nèi)枯燥劑(Desi//ant)，以加強藥物的穩(wěn)定性。它也是微囊材料之一，參加囊中能使微囊的密度和比外表積增長，流動性加強，本品還能夠作為助濾劑、澄清劑和消泡劑，以及液體制劑的助懸劑、增稠劑等。2.3應(yīng)用實例2.3.1緩釋/快速釋放的呋喃妥因膠囊緩釋混合物：呋喃妥因161.1mg，Carbopol934p28.32mg，PVPK-93288.17mg，滑石粉3.54mg，二氧化硅23.54mg，Dipa/61.95mg，硬脂酸鎂7.08mg；速釋混合物：呋喃妥因大晶型(Ma/rodantin)50.0mg。滑石粉23.0mg，淀粉38.0mg，無水乳糖214.0mg。將兩種