復發(fā)/難治性DLBCL的治療策略徐衛(wèi)南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院血液科2015-7-9合肥DLBCL一線治療策略

專業(yè)資料，僅供醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)人士參考上海羅氏制藥有限公司地址：上海市浦東新區(qū)龍東大道1100號P-MAR-2014.12-077ValidUntil2016.12徐衛(wèi)南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院江蘇省人民醫(yī)院血液科2015-7-9合肥3免疫化療時代的治療瓶頸67%治愈33%難治復發(fā)免疫化療提高一線治療療效但無法解決所有問題難治DLBCL的定義1.CultreraJL,DaliaSM.CancerControl2012;19(3):204-213.2.NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?)Non-Hodgkin'sLymphomas,Version1.2014.難治DLBCL誘導治療中腫瘤縮小不足50%或出現(xiàn)新的病灶1緩解后六個月內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)；治療過程中沒有反應2復發(fā)DLBCL的定義Progressiveorrelapseddiseasereflectstheappearanceofnewlesionsafterattainmentofcompleteremission.

復發(fā)：完全緩解后出現(xiàn)新發(fā)病灶7復發(fā)的診斷及處理再次活檢其他腫瘤感染或其他非腫瘤病因病理類型的改變重新分期及IPI評分復發(fā)難治性DLBCL的治療策略NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?)Non-Hodgkin'sLymphomas,Version2.2015.新非交叉耐藥藥物化療±美羅華個體化治療干細胞移植±局部RT(30~40Gy)臨床試驗最佳支持治療獲CR或PR有移植條件復發(fā)/

難治性DLBCL是否2015.V2NCCN指南推薦NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?)Non-Hodgkin'sLymphomas,Version2.2015.復發(fā)/難治性DLBCL的治療適合接受干細胞移植患者的二線方案美羅華在復發(fā)/難治DLBCL患者中的應用干細胞移植的療效不適合干細胞移植患者的二線方案未來的方向：新機制與新靶點2015.V2NCCN指南推薦的二線方案NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?)Non-Hodgkin'sLymphomas,Version3.2014.挽救方案的選擇目前尚無標準二線解救方案，可供選擇的常用方案包括DHAP、ESHAP、GDP、GemOx、ICE、MINE等，應選擇與之前方案無交叉耐藥的方案；挽救方案的不良反應可能比一線方案重，盡量避免輕率作出減量的決定；治療前評估患者進行造血干細胞移植的可行性，對適合移植患者避免選用對造血干細胞損傷大的藥物；有效率多在50%-60%,

CR20%-30%,

長期生存不超過10%-15%，絕大多數(shù)患者最終復發(fā)。復發(fā)/難治性DLBCL的治療適合接受干細胞移植患者的二線方案美羅華在復發(fā)/難治DLBCL患者中的應用干細胞移植的療效不適合干細胞移植患者的二線方案未來的方向：新機制與新靶點HOVON：研究設計SD/PD患者退出研究R-DHAP：美羅華、地塞米松、大劑量阿糖胞苷、順鉑DHAP：地塞米松、大劑量阿糖胞苷、順鉑ASCT：自體造血干細胞移植BEAM：預處理方案，卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、馬法蘭復發(fā)/難治性CD20+侵襲性淋巴瘤18-65歲n=239隨機分組R-DHAP

x2DHAP

x2ASCTBEAMCR/PRVellengaE,etal.Blood2008;111:537-543.HOVON：移植前用美羅華使更多患者獲得移植機會緩解率接受移植患者比例P=0.01P=0.03P=0.01VellengaE,etal.Blood2008;111:537-543.CORAL:研究設計復發(fā)/難治性DLBCLn=396隨機分組R-ICE

x3R-DHAP

x3ASCTBEAM疾病穩(wěn)定或進展的患者退出研究完全緩解部分緩解美羅華375mg/m2

每2個月1次x6觀察隨機分組R-DHAP:美羅華、地塞米松、大劑量阿糖胞苷、順鉑R-ICE:美羅華、異環(huán)磷酰胺、卡鉑、依托泊苷BEAM：預處理方案，卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、馬法蘭GisselbrechtC,etal.JClinOncol2010;28:4184-4190.CORAL:緩解率和生存率

結(jié)局R-ICE

(n=197)R-DHAP

(n=191)總緩解率

(%)63.562.8

完全緩解

未確定的完全緩解

部分緩解24.412.226.927.711.523.63年無事件生存率

(%)3年無進展生存率

(%)3年總生存率(%)26314735

4251GisselbrechtC,etal.JClinOncol2010;28:4184-4190.R-DHAP與R-ICE的生存獲益類似GisselbrechtC,etal.JClinOncol2010;28:4184-4190.0.000.250.500.751.00012345時間(年)R-DHAP：3年51%R-ICE：3年47%P=0.4899OS(%)R-DHAP與R-ICE在控制進展方面療效類似GisselbrechtC,etal.JClinOncol2010;28:4184-4190.時間(年)R-DHAP：3年42%R-ICE：3年31%P=0.4416PFS(%)0.000.250.500.751.00012345不同患者亞組的2年P(guān)FS(ITT)CR/uCR/PR

(%)P值自診斷<0.0001>12個月(n=140)88<12個月

(n=106)46既往美羅華治療<0.0001否

(n=122)83是

(n=124)51亞組分析：基于既往治療情況GisselbrechtC,etal.2009ASCOAnnualMeetingAbstract8509.GisselbrechtC,etal.JClinOncol2010;28:4184-4190.1對于沒有接受過利妥昔單抗治療的復發(fā)患者，解救化療加利妥昔單抗可提高有效率1.000.750.500.2500123451.000.750.500.250012345時間(年)無事件生存率無事件生存率p=0.001p=0.1124單獨化療后復發(fā)(n=41)單獨化療后復發(fā)(n=106)美羅華+化療后復發(fā)(n=54)美羅華+化療后復發(fā)

(n=187)≥12月后復發(fā)12個月內(nèi)復發(fā)GisselbrechtC,etal.2009ASCOAnnualMeetingAbstract8509.GisselbrechtC,etal.JClinOncol2010;28:4184-4190.先前美羅華是否使用對預后影響4-YrSurvivalAfterMaintenanceTherapyRituximabMaintenance(n=122)Observation(n=120)EFS,%5553MedianEFS,mos57.658.2PFS,%5557MedianPFS,mos57.658.2OS,%6467MedianOS,mosNotreached62.9美羅華維持治療vs.觀察的結(jié)果GisselbrechtC,etal.2009ASCOAnnualMeetingAbstract8509.GisselbrechtC,etal.JClinOncol2010;28:4184-4190.細胞起源亞組分子(IHC,Hans)R-DHAPR-ICEGisselbrechtC,etal.2009ASCOAnnualMeetingAbstract8509.GisselbrechtC,etal.JClinOncol2010;28:4184-4190.1細胞起源亞組分子(GEP)R-DHAPR-ICEGisselbrechtC,etal.2009ASCOAnnualMeetingAbstract8509.GisselbrechtC,etal.JClinOncol2010;28:4184-4190.1R-DHAP和R-ICE作為ASCT前的挽救治療，它們在生存獲益和延緩進展方面的療效類似；復發(fā)越早，治療效果越差；對一線R-CHOP耐藥或緩解12個月內(nèi)復發(fā)的患者，挽救方案加美羅華是否還必要存在爭議；GCB患者建議選擇R-DHAP方案作為挽救治療。GisselbrechtC,etal.2009ASCOAnnualMeetingAbstract8509.GisselbrechtC,etal.JClinOncol2010;28:4184-4190.1NCICstudyCrumpM,etal.JClinOncol2014;32:3490緩解者進行ASCT結(jié)果619復發(fā)/難治侵襲性淋巴瘤（DLBCL419例，聯(lián)合美羅華）ORR：GDP45.2%;DHAP44.0%ASCT率：GDP52.1%;DHAP49.3(P=0.44).中位隨訪53月，兩方案的PFS(P=0.95)、OS(P=0.78)無差異毒副反應：GDP明顯少(P<0.001)CrumpM,etal.JClinOncol2014;32:3490PFS和OSCrumpM,etal.JClinOncol2014;32:3490毒副反應CrumpM,etal.JClinOncol2014;32:3490美羅華在移植動員中的凈化作用：大劑量美羅華+BEAM移植動員方案利妥昔單抗：動員化療前1天，375mg/m2靜脈給藥，化療后7天，1000mg/m2靜脈給藥，移植后d1和d8，1000mg/m2靜脈給藥。BEAM：預處理方案，卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、馬法蘭G-CSF：10μg/kg皮下給藥。GM-CSF：250μg/m2皮下給藥HD-R+BEAM+ASCT(n=67)BEAM+ASCT歷史對照(n=30)復發(fā)性CD20+侵襲性B細胞淋巴瘤18-65歲KhouriIF,etal.JClinOncol2005;23:2240-2247移植動員中加用大劑量美羅華改善生存DFSOSKhouriIF,etal.JClinOncol2005;23:2240-2247與歷史對照相比在動員方案中加用大劑量美羅華顯著改善DFS和OS復發(fā)/難治性DLBCL的治療適合接受干細胞移植患者的二線方案美羅華在復發(fā)/難治DLBCL患者中的應用干細胞移植的療效不適合干細胞移植患者的二線方案未來的方向：新機制與新靶點PRAMA研究：

HDC/ASCT治療化療敏感的復發(fā)DLBCL復發(fā)/難治DLBCL2周期DHAPn=215疾病穩(wěn)定或進展的患者退出研究4周期DHAP+放療n=54BEAC+ASCT+放療n=55隨機分組DHAP:地塞米松、大劑量阿糖胞苷、順鉑BEAC：預處理方案，卡莫司汀、依托泊苷、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺Philip,T，etal.NEnglJMed1999;133:1540&ASCO1998;1716a完全緩解部分緩解

n=109隨機對照了單純大劑量解救化療與大劑量解救化療聯(lián)合ASCT治療化療敏感復發(fā)病例PARMA研究：結(jié)果有效率(%)5年OS(%)5年EFS(%)8年OS(%)8年EFS

(%)DHAP4432122711ASCT8453464736P值0.0380.0010.042<0.002PhilipT,etal.NEnglJMed1999;133:1540&ASCO1998;1716aPARMA研究表明：與傳統(tǒng)化療相比，高劑量化療和自體骨髓移植顯著改善化療敏感DLBCL患者的EFS和OS

PARMA研究：

ASCT改善復發(fā)患者的EFS和OSASCT傳統(tǒng)化療P=.001020406080100EFS(%)0153045609075時間（月）P=.038020406080100OS(%)0153045609075時間（月）在前美羅華時代，ASCT較傳統(tǒng)化療顯著改善復發(fā)患者的EFS和OSPhilipT,etal.NEnglJMed1999;133:1540&ASCO1998;1716aHDT-ASCT的回顧性分析數(shù)據(jù)來源：歐洲血液及骨髓移植登記數(shù)據(jù)庫(EBMT)由主要分布在歐洲的525家移植中心自發(fā)組建分析對象：DLBCL患者，初治達到完全緩解(CR1)復發(fā)后接受挽救化療后再次達到完全緩解(CR2)在CR2期間首次接受自體干細胞移植(ASCT)主要終點及分析方法：回顧性自身對照比較CR1階段DFS與接受ASCT后的CR2階段的DFS其他終點：OS、復發(fā)率(RR)、非復發(fā)死亡(NRM)MounierN,etal.BiolBloodMarrowTransplant2012;18(5):788-793.ASCT后CR2較CR1持續(xù)時間顯著更長MounierN,etal.BiolBloodMarrowTransplant2012;18(5):788-793.0.00.20.40.61.00244872961200.8時間(月)接受ASCT后的CR2持續(xù)時間自身CR1持續(xù)時間對照P<0.0001DFS(%)異基因移植治療淋巴瘤的基礎有移植物抗淋巴瘤（GVL）作用；供體淋巴細胞輸注（DLI）治療移植后復發(fā)等；可使常規(guī)方法無效的淋巴瘤患者獲得長期生存的可能是否存在足夠的GVL效應？療效/風險的平衡？歐洲歷年異基因移植治療NHL的數(shù)量SchmitzN,etal.Haematologica2007;92:1533.近十年來，減低劑量移植在NHL有逐漸增加趨勢，減低TRM，保留GVL，改善PFS及OS異基因預處理方案在DLBCL中的選擇一項回顧性研究入組了CIBMTR的396接受allo-HSCT的DLBCL患者比較預處理方案對移植結(jié)果的影響，其中清髓性預處理(MAC，n=165)，減低強度預處理(RIC，n=143)以及非清髓性預處理(NMAC，n=88)BacherU,etal.Blood2012;120(20):4256-62.患者特征MAC(n=165)RIC(n=143)NMAC(n=88)P值中位年齡(歲)

(范圍)48(18-56)54(20-69)54(16-69)<0.001allo-HCT時年齡(%)18-29歲/30-39歲/40-49歲/50-59歲/60-64歲13/16/30/35/410/14/17/38/168/15/13/40/180.001男性(%)5961500.248allo-HCT時卡氏評分<90(%)3839410.977淋巴瘤診斷時分期：I-II期/III-IV期/缺失(%)25/72/331/59/1039/51/100.007診斷時骨髓侵犯(%)2624160.039診斷時B癥狀(%)452725allo-HCT前化療線數(shù)：1/2/3/4/5/缺失(%)2/25/23/20/24/63/17/17/31/24/82/7/20/36/34/00.002allo-HCT前放療(%)3248500.005allo-HCT前利妥昔單抗(%)6467730.392既往自體干細胞移植(%)183651<0.001移植前疾病狀態(tài)(%)PIF敏感/PIF耐藥/復發(fā)敏感/復發(fā)耐藥/CR2+/未治療復發(fā)或未知/缺失21/25/19/17/12/1/510/15/25/15/24/2/98/7/27/19/34/1/3<0.001中位自診斷至alloHCT間隔(月)(范圍)17(4-238)27(5-309)36(8-198)<0.001OS、PFS無顯著差異BacherU,etal.Blood2012;120(20):4256-62.nMAC(n=165)

(95%CI)nRIC(n=143)

(95%CI)nNMAC(n=88)

(95%CI)P值至ANC≥0.5×109/L時間28天16486(80-90)14396(90-98)8892(83-96)0.012100天88(82-92)99(94-100)97(90-99)<0.001aGCHD(II-IV)100天16443(36-51)14343(35-51)8844(34-55)0.97cGVHD1年16335(28-43)13739(31-47)8833(24-43)0.6413年37(30-45)41(32-49)37(27-47)0.7945年37(30-45)42(34-51)37(27-47)0.605NRM100天16332(25-39)14224(17-31)8617(10-26)0.0291年47(39-54)31(24-39)29(20-39)0.0043年55(47-63)42(34-50)34(24-45)0.0035年56(48-64)47(38-56)36(26-46)0.007復發(fā)/進展1年16323(17-30)14232(25-40)8637(27-48)0.0433年26(19-33)35(27-43)38(28-49)0.0785年26(19-33)38(30-46)40(30-50)0.031PFS1年16330(23-38)14237(29-45)8634(24-44)0.4873年19(13-25)23(16-31)27(18-37)0.3095年18(12-24)15(9-23)25(16-34)0.309OS1年16538(31-45)14346(37-54)8845(35-56)0.3153年21(15-28)27(20-35)29(20-)390.3025年18(12-25)20(13-29)26(17-36)0.365

PET在復發(fā)/難治DLBCL患者自體移植前評估的價值CraigS,etal.Blood.2015Mar10.pii:blood-2014-10-606939.[Epubaheadofprint]R/RDLBCL基于挽救化療后CT評估療效的結(jié)果，CR/PR的患者才考慮進行ASCT治療PET為挽救化療后的療效評估提供更精確的標準，但圍繞PET在復發(fā)難治DLBCL挽救化療后評估的作用仍有不同的意見以Deauville標準分層的PET結(jié)果在挽救化療后、自體移植前對患者預后判斷的價值回顧分析MSKCC2002至2012年間129例ITT患者資料。結(jié)果：PFS&OS3YsPFS77%vs49%3YsOS86%vs54%CraigS,etal.Blood.2015Mar10.pii:blood-2014-10-606939.[Epubaheadofprint挽救化療后PET評估結(jié)果Deauville4分以上為主要不良預后因素aaIPI、12個月內(nèi)復發(fā)、原發(fā)難治或者挽救化療的方案對患者PFS/OS均無影響復發(fā)/難治性DLBCL的治療適合接受干細胞移植患者的二線方案美羅華在復發(fā)/難治DLBCL患者中的應用干細胞移植的療效不適合干細胞移植患者的二線方案未來的方向：新機制與新靶點2015.V2NCCN指南推薦的二線方案NCCNClinicalPracticeGuidelinesinOncology(NCCNGuidelines?)Non-Hodgkin'sLymphomas,Version1.2014.R-GemOX方案的臨床研究：研究背景入組標準：復發(fā)或難治性CD20陽性B細胞淋巴瘤(DLBCL占82%)不備選大劑量治療(HDT)治療方案：美羅華：375mg/m2，每療程第1天吉西他濱：1000mg/m2，滴注速度10mg/m2/分鐘，每療程第2天奧沙利鉑：100mg/m2

，2h滴注，每療程第2天，吉西他濱滴注完成后14天一療程，最高8療程ElGnaouiT,etal.AnnOncol2007;18(8):1363-1368.R-GemOX的生存和控制進展獲益ElGnaouiT,etal.AnnOncol2007;18(8):1363-1368.結(jié)論：R-GemOX方案是不備選大劑量治療(HDT)的復發(fā)/難治DLBCL患者的有效二線治療方案0.00.20.6.0.81.0012340.4時間(年)OS：2年66%EPS：2年43%患者(%)R-GemOx治療不適合大劑量治療的

復發(fā)/難治DLBCL較GemOx顯著改善FFS和OS前瞻性研究比較R-GEMOX與GEMOX治療62例不適合高劑量治療的復發(fā)/難治性B細胞淋巴瘤的療效和安全性主要終點：ORR次要終點：FFS、OS、DFSCorazzelliG,etal.CancerChemotherPharmacol2009;64(5):907-16.中位FFS：9vs18.5月(P=0.0014)42月FFS率：7%vs28%(P=0.0014)42月OS率：7%vs37%(P=0.016)NHL003—DLBCL亞組Ⅱ期單臂國際多中心研究，驗證NHL002結(jié)果；目的：評估來那度胺單藥在復發(fā)/難治DLBCL中的療效及安全性治療持續(xù)直至PD疾病進展或患者無法耐受給藥方案：*?informationonrefractorinesstolastchemotherapywasavailablefor101patients.

Witzigetal.Presentedat:PanPacificLymphomaConference;June22-26,2009NHL-003DLBCL亞組的患者特征

*?informationonrefractorinesstolastchemotherapywasavailablefor101patients.

Witzigetal.Presentedat:PanPacificLymphomaConference;June22-26,2009患者基線特征(N=103)?中位年齡,years(range) 66(21-87) Age65years,n(%) 56(54.4)No.ofmen,n(%) 70(68)Mediantimefromdiagnosis,years(range)2.0(0.0-18.6)IPI評分,n(%)

0-1(lowrisk)22(21.3) 2-3(intermediaterisk)62(60.2) 4-5(highrisk)19(18.4)既往中位治療數(shù),n(range)3(1-10)

先前利妥昔單抗,n(%)81(79) Refractorytolastrituximab,n(%)49(47.6) Refractorytolastchemotherapy?,n(%)37(35.9)

既往移植,n(%)46(44.7)NHL-003DLBCL亞組分析：療效Responses(N=103)?GroupnORRCR/CRuPRSDn(%)n(%)nn(%)DLBCL(ITT) 10331(30)7 (7) 24(23)22(21)DLBCLsubgroup:priorSCT 4614(30)5 (10.8) 9(%)11(24)ITT=Intenttotreat.,?medianfollow-upof9.2months(N=103).NR=notreached

Witzigetal.Presentedat:PanPacificLymphomaConference;June22-26,2009緩解率中位起效時間:1.9mons中位緩解時間：NR?級AEs3/4級粒細胞減少：34%?級血小板減少：18.5%?級貧血：7.8%?級無力：8.7%?級背痛：5.8%?級呼吸困難：6%燃瘤反應：5例（2SD/3PD）NHL-003DLBCL亞組:安全性Witzigetal.Presentedat:PanPacificLymphomaConference;June22-26,2009來那度胺單藥治療復發(fā)/難治DLBCLDLC-001:2/3期,多中心,隨機比較來那度胺單藥和研究者選擇治療復發(fā)/難治DLBCL的研究分層：GCBvsnon-GCB療效終點：主要終點：ORR探索性終點：PFS,OS,基于GEP的亞組分析

試驗終點2期:確定最敏感的DLBCL的亞型

(P<0.15支持來那度胺)3期:前瞻性隨機比較來那度胺和研究者的選擇治療特定亞型的PFSCzuczmanMS,etal.Oralpresentationat:ASH2014;Abstract628.試驗設計發(fā)生疾病進展，研究者選擇（IC）組患者可以跨組接受來那度胺的治療IC組29例患者由于疾病進展接受了來那度胺的治療治療至疾病進展或不可耐受的毒性CzuczmanMS,etal.Oralpresentationat:ASH2014;Abstract628.

所有患者GCB

(IHC)Non-GCB

(IHC)GCB

(GEP)ABC

(GEP)

LEN

(N=51)

IC

(N=51)

LEN

(n=23)

IC

(n=25)

LEN

(n=28)

IC

(n=26)

LEN

(n=14)

IC

(n=16)

LEN

(n=11)

IC

(n=16)

ORR,%28122612291221134619Pvalue0.0790.2790.1790.6420.206中位

PFS,周13.67.910.19.015.17.113.27.182.06.2HR0.640.820.500.770.44Pvalue0.0410.5500.0210.5060.105中位

OS,周31.024.630.024.932.320.430.020.1108.418.6HR0.911.230.701.120.47Pvalue0.6730.5260.2530.7670.144與IC相比，來那度胺可改善DLBCL患者的PFS，這種改善在non-GCB亞型中更顯著29例患者由于疾病進展從IC組跨組接受來那度胺治療1PR(3.4%),5SD(17.2%),22PD/death(75.9%),1unknownCzuczmanMS,etal.APhase2/3Multicenter,RandomizedStudyComparingtheEfficacyandSafetyofLenalidomideVersusInvestigator’sChoice

inRel