第一頁，共49頁。慢性乙型與病毒基礎(chǔ)梳理及抗病藥物名正（ADV）產(chǎn)品經(jīng)理：謝文學(xué)Tel：第二頁，共49頁。1慢性乙型肝炎病毒2抗慢性乙型肝炎病毒藥物簡介3名正（阿德福韋酯膠囊）介紹第三頁，共49頁。1慢性乙型肝炎病毒2抗慢性乙型肝炎病毒藥物簡介3名正（阿德福韋酯膠囊）介紹第四頁，共49頁。1、乙肝病毒基因組基因組結(jié)構(gòu)3.2kb的部分雙鏈DNA.正負(fù)鏈,負(fù)鏈L鏈有四個(gè)開放讀碼框（ORF）。

S基因：前S1區(qū).前S2區(qū).S區(qū)。

C基因：由前C基因和C基因組成。

X基因：調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄水平（cP）。

P基因：編碼末端蛋白，包括逆

轉(zhuǎn)錄酶和RNA酶HcccDNA:合成病毒RNA的模板;慢性

HBV感染根源。5第五頁，共49頁。2、病原學(xué)檢查中文名字英文名字單項(xiàng)陽性有什么意義乙肝表面抗原HBsAg陽性表示感染了乙肝病毒

并不反映病毒有無復(fù)制、復(fù)制程度、傳染性強(qiáng)弱乙肝表面抗體HBsAb（抗HBs）陽性表示對乙肝病毒的感染具有保護(hù)性免疫作用乙肝疫苗接種者，若僅此項(xiàng)陽性，應(yīng)視為乙肝疫苗接種成功，獲得免疫力乙肝e抗原HBeAg陽性說明傳染性強(qiáng)，持續(xù)陽性3個(gè)月以上則有慢性化傾向乙肝e抗體HBeAb（抗Hbe）陽性說明病毒復(fù)制減少，傳染性弱，但并非沒有傳染性乙肝核心抗體HBcAb（抗HBc）陽性說明既往感染過乙肝病毒6解讀結(jié)果未感染過乙肝病毒需接種乙肝疫苗—————解讀大三陽乙肝病毒感染，病毒復(fù)制活躍，有傳染性并不能提示病情是否嚴(yán)重不接種乙肝疫苗+—+—+解讀小三陽大多數(shù)情況下表示乙肝病毒復(fù)制減少。仍然有傳染性由“大三陽”轉(zhuǎn)向“小三陽”，并不意味著乙肝病毒復(fù)制完全停止，少數(shù)“小三陽”病人其血清HBV-DNA持續(xù)陽性，病毒復(fù)制活躍，病情較嚴(yán)重，病情進(jìn)展迅速，見于病毒變異不接種乙肝疫苗+——++解讀三抗陽約99%的人均為曾感染過乙肝病毒，現(xiàn)已痊愈，且已對乙肝獲得免疫力不接種乙肝疫苗—+—++第六頁，共49頁。1慢性乙型肝炎病毒2抗慢性乙型肝炎病毒藥物簡介3名正（阿德福韋酯膠囊）介紹第七頁，共49頁。8應(yīng)答不佳的定義

EASL指南關(guān)于NUC治療應(yīng)答的定義原發(fā)無應(yīng)答核苷（酸）類似物治療依從性良好的患者，治療12周時(shí)HBVDNA較基線下降幅度<1log10IU/ml或24周時(shí)HBVDNA較基線下降幅度<2log10IU/ml。部分病毒學(xué)應(yīng)答Nas抗病毒治療中依從性良好的患者，治療24周時(shí)HBVDNV較基線下降幅度>2log10IU/ml，但仍然可以檢測到。EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.8第八頁，共49頁。9乙型肝炎治療的目的

慢性乙型肝炎治療的主要是持續(xù)抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制、緩解肝臟疾病和改善臨床預(yù)后要點(diǎn)乙型肝炎治療的目的持續(xù)抑制乙型肝炎病毒的復(fù)制清除或最大限度持續(xù)抑制血清中HBVDNA至檢測不到的水平HBeAg向HBeAg抗體的血清轉(zhuǎn)化HBsAg向HBsAg抗體的血清轉(zhuǎn)化緩解肝臟疾病ALT水平正常肝活檢顯示炎癥減輕肝臟組織學(xué)改善改善臨床預(yù)后降低肝硬化、肝功能衰竭、肝癌及需要肝移植的的危險(xiǎn)提高生存率9第九頁，共49頁。慢乙肝治療起點(diǎn)、終點(diǎn)？10第十頁，共49頁。何時(shí)開始抗病毒治療？HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者對于HBVDNA定量≥1×105拷貝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT＜2×ULN，但肝組織學(xué)檢查顯示KnodellHAI≥4，或≥G2炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療組織學(xué)活動(dòng)指數(shù)

HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者對于HBVDNA定量≥1×104拷貝/ml，ALT水平≥2×ULN者，或ALT＜2ULN，但肝組織學(xué)檢查顯示KnodellHAI≥4，或≥G2炎癥壞死者，應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療Ref：慢乙肝指南11第十一頁，共49頁。代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg陽性者的治療指征為HBVDNA≥104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBVDNA≥103拷貝/mL，ALT正?；蛏摺Ｖ委熌繕?biāo)是延緩和降低肝功能失代償和HCC的發(fā)生失代償期乙型肝炎肝硬化患者治療指征為HBVDNA陽性，ALT正?；蛏咧委熌繕?biāo)是通過抑制病毒復(fù)制，改善肝功能，以延緩或減少肝移植的需求，抗病毒治療只能延緩疾病進(jìn)展，但本身不能改變終末期肝硬化的最終結(jié)局。何時(shí)開始抗病毒治療？12第十二頁，共49頁。病毒治療的終點(diǎn)？13《2015年慢性乙型肝炎指南》第十三頁，共49頁。慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問世IFN被批準(zhǔn)CHB治療119921998LVD22003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10*核準(zhǔn)上市的首年

1.ZoulimF,etal.JHepatol2008;48(Suppl.1):S2–S19.2.GSK.Zeffix?(lamivudine)EUSPC.Feb2007.3.Gilead.Hepsera?(adefovir)EUSPC.2008.4.LiawYF,etal.NEnglJMed2004;351:1521–1531.5Roche.Pegasys?(pegylatedinterferonalfa-2a)EUSPC.Jun2007.6.BMS.Baraclude?(entecavir)SPC.Jan2008.7.ChenCJ,etal.JAMA2006;295:65–73.8.IloejeU,etal.Gastroenterology2006;130:678–686.9.Novartis.Sebivo?(telbivudine)EUSPC.Feb2007.10.Gilead.Viread?(tenofovir)EUSPC.Feb2007.2010國產(chǎn)恩替卡韋國產(chǎn)阿德福韋14第十四頁，共49頁。ReverseTrancription核苷類藥物抗乙肝病毒機(jī)制——干擾HBVDNA復(fù)制XX第十五頁，共49頁。拉米夫定恩曲它濱替比夫定克拉夫定阿德福韋替諾福韋恩替卡韋L-核苷無環(huán)磷酸鹽化合物環(huán)戊烷/烯核苷類藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)分類Locarninietal.JournalofHepatology44(2006)593-606由于化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，抑制HBV復(fù)制環(huán)節(jié)不同，導(dǎo)致抗病毒能力、耐藥發(fā)生率及安全性等方面存在較大的差異第十六頁，共49頁。17Marcellinetal. NEnglJMed.

2003 Laietal. NEnglJMed.2006Hadziyannisetal. NEnglJMed.2003 Changetal. NEnglJMed.2006Marcellinetal. NEnglJMed.2004 Laietal. NEnglJMed.2007Lauetal. NEnglJMed.2005 Marcellinetal. NEnglJMed.2008PEG-IFNLAMADVETVLdTTDF72%51%90%88%92%1年HBVDNA檢測不到率LAMADVETVLdTTDF39%21%67%60%74%HBeAg(+)HBeAg(-)核苷類藥物1年抗病毒能力比較第十七頁，共49頁。181.LocarniniS.HepatolInt.2008;2:147-51.2.LaiCL,etal.NEnglJMed,2007;357:2576-8;3.LiawYF,etal.Gastroenterology2009;136:486-95.4.Snow-LVDpartA,etal.AASLDOct31–Nov4,2008,SanFrancisco,USA.OralPresentation977Hepatology2008;48:745A.5.D.J.Tenney,etal恩替卡韋MAINTAINSAHIGHGENETICBARRIERTOHBVRESISTANCETHROUGH6YEARSINNAIVEPATIENTSEASL2009annualmeetingAbstract#20.6.Tenneyetal.EASLApril22–26,2009,Copenhagen,Denmark,OralPresentation1761.LAM1ETV*5LdT?2,3ADV?1TDF§4§第72周時(shí)HBVDNA≥400copies/mL的患者可以在TDF的方案中增加FTC；因此，72周后就無法完全確定對TDF單藥治療的耐藥性。5,6*耐藥的累積概率;?

初治HBeAg(+);?初治HBeAg(-);N/A無法獲得第3年1.2%–55%11%第4年1.2%––71%18%第2年<1%0%§46%3%25%第1年<1%0%23%0%5%第5年––80%29%1.2%第6年––––

–1.2%核苷類藥物耐藥比較第十八頁，共49頁。核苷類藥物耐藥機(jī)理拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）、阿德福韋（ADV）：僅一個(gè)耐藥位點(diǎn)變異就發(fā)生耐藥恩替卡韋（ETV）：需同時(shí)出現(xiàn)3個(gè)耐藥位點(diǎn)變異才表現(xiàn)耐藥第十九頁，共49頁。病毒耐藥的臨床后果病毒耐藥的出現(xiàn)使后續(xù)治療的療效降低病毒耐藥的出現(xiàn)抵消了之前獲得的臨床效果病毒反彈,血清轉(zhuǎn)氨酶升高,HBeAg血清轉(zhuǎn)換率降低肝臟病理進(jìn)展肝癌病人出現(xiàn)肝功能失代償，甚至死亡肝移植后肝炎復(fù)發(fā)率增高公共衛(wèi)生危害耐藥病毒株的傳播免疫逃逸？Liawetal.1999.Hepatology30:567第二十頁，共49頁。1慢性乙型肝炎病毒2抗慢性乙型肝炎病毒藥物簡介3名正（阿德福韋酯膠囊）介紹第二十一頁，共49頁。

產(chǎn)品介紹第二十二頁，共49頁。阿德福韋酯2002年9月首次在美國批準(zhǔn)用于一線治療CHB2005年4月在中國批準(zhǔn)作用機(jī)制：是阿德福韋的口服前體藥物阿德福韋二磷酸鹽是活性形式

HBVDNA聚合酶的競爭性抑制劑與dATP競爭性和HBVDNA聚合酶結(jié)合，插入正在延長的DNA鏈中，使其合成終止不抑制cccDNA不僅對野生型HBV有抗病毒活性，對拉米夫定抗藥性HBV也有抗病毒活性第二十三頁，共49頁。阿德福韋酯與其他抗病毒藥無交叉耐藥ManagementofantiviralresistanceinpatientswithchronichepatitisB.AntiviralTherapy9:679-693拉米夫定阿德福韋恩替卡韋特比夫定

恩曲他濱

除ADV外，其他核苷類藥物都存在交叉耐藥現(xiàn)象第二十四頁，共49頁。名正TM

___活性更高的E晶型阿德福韋酯膠囊第二十五頁，共49頁。E晶型優(yōu)勢之一：活性更高名正TM和賀維力?人體生物等效性

試驗(yàn)研究研究單位：南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院中國藥科大學(xué)藥物分析室試驗(yàn)時(shí)間：2006.02~2006.05參比制劑：中國葛蘭素史克（天津）有限公司生產(chǎn)的阿德福韋酯片（批號：）受試制劑：名正（批號：051208）第二十六頁，共49頁。名正TM的平均相對生物利用度＊為：

104.7±14.8%圖20名健康男性受試者口服參比制劑和受試制劑后阿德福韋的平均血藥濃度-時(shí)間曲線＊以指定劑型為100%被利用，測定藥物其他劑型相同條件下的百分利用率第二十七頁，共49頁。E晶型優(yōu)勢之二：工藝創(chuàng)新

名正TME晶型制備工藝先進(jìn)，不含形態(tài)Ⅰ晶型制備過程中使用的對人體有害的有機(jī)溶劑，如二正丁基醚、乙酸異丙酯等Ref：中國專利，公開號CN1251592A

中國專利，公開號CN1396170A第二十八頁，共49頁。E晶型優(yōu)勢之三：質(zhì)量穩(wěn)定名正TM濕熱加速試驗(yàn)（40℃，相對濕度75%）

6個(gè)月后質(zhì)量穩(wěn)定時(shí)間（月）考察項(xiàng)目外觀阿德福韋酯含量（%）熔點(diǎn)（℃）0白色結(jié)晶性粉末98.791.4~92.81白色結(jié)晶性粉末98.891.4~93.22白色結(jié)晶性粉末98.791.1~92.83白色結(jié)晶性粉末98.791.3~92.86白色結(jié)晶性粉末98.691.4~93.0加速試驗(yàn)是通過加速藥物的化學(xué)或者物理變化，來預(yù)測藥物的穩(wěn)定性。是藥物穩(wěn)定性測試的主要手段之一。第二十九頁，共49頁。名正TM膠囊制劑藥物穩(wěn)定第二重保障——膠囊劑制備時(shí)不加粘合劑和壓力，能保持E晶型的穩(wěn)定，在胃腸道中崩解快，呈效快，吸收好——膠囊劑可防護(hù)藥物不受濕氣、氧、光線的作用，穩(wěn)定性增強(qiáng)第三十頁，共49頁。名正TM臨床研究HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者拉米夫定治療后YMDD突變耐藥的慢性乙型肝炎患者23例病理組織學(xué)研究——結(jié)果整理中名正TM和賀維力?人體生物等效性試驗(yàn)研究

-----目前國內(nèi)臨床研究最齊全第三十一頁，共49頁。臨床研究參與單位北京大學(xué)第一醫(yī)院北京佑安醫(yī)院中國醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院西安交通大學(xué)第一醫(yī)院西安交通大學(xué)第二醫(yī)院南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院統(tǒng)計(jì)分析：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系名正TM治療慢性乙型肝炎病人的隨機(jī)、雙盲、多中心的臨床研究結(jié)果北京大學(xué)第一醫(yī)院斯崇文教授第三十二頁，共49頁。48周臨床研究的設(shè)計(jì)HBV野生株HBeAg+60周0周YMDD突變耐藥ADV10mgADV10mgADV10mgPLAA組（n=114）B組（n=116）甲組12周48周LAM+ADV10mg乙組C組（n=29）D組（n=29）LAM+PLAADV10mg。。。。。。。。。。第三十三頁，共49頁。療效評估主要療效指標(biāo)HBVDNA與基線相比，HBVDNA下降的對數(shù)值血清HBVDNA轉(zhuǎn)陰率：HBVDNA<300copies/mlHBVDNA有效抑制率：與基線相比，log10

HBVDNA值下降≥2log10次要療效指標(biāo)ALTALT復(fù)常率ALT（xULN）水平的變化HBeAgHBeAg轉(zhuǎn)陰率HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換第三十四頁，共49頁。48周治療期間HBVDNA降低幅度名正TM治療HBeAg陽性的慢性乙型肝炎患者的療效第三十五頁，共49頁。12周對HBVDNA療效陰轉(zhuǎn)：HBVDNA﹤1×103copies/ml有效：和基線比較，log10HBVDNA值下降≥2總有效：陰轉(zhuǎn)+有效P=0.0000第三十六頁，共49頁。12周對ALT復(fù)常P=0.035第三十七頁，共49頁。名正TM治療HBeAg+患者48周療效總結(jié)轉(zhuǎn)陰：HBVDNA﹤1×103copies/ml第三十八頁，共49頁。48周治療期間HBVDNA降低幅度名正TM治療拉米夫定治療后發(fā)生YMDD突變耐藥的慢性乙型肝炎患者的療效第三十九頁，共49頁。12周對HBVDNA療效陰轉(zhuǎn)：HBVDNA﹤1×103copies/ml有效：和基線比較，log10HBVDNA值下降≥2總有效：陰轉(zhuǎn)+有效P=0.000第四十頁，共49頁。YMDD變異患者治療48周療效總結(jié)轉(zhuǎn)陰：HBVDNA﹤1×103copies/ml第四十一頁，共49頁。名正TM治療慢性乙肝48周綜合療效完全應(yīng)答：HBVDNA陰性、HBeAg血清轉(zhuǎn)換、ALT復(fù)常部分應(yīng)答：血清HBVDNA轉(zhuǎn)陰或其下降≥2log10值無應(yīng)答：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)第四十二頁，共49頁。名正TM——

目前國內(nèi)上市的唯一擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的阿德福韋酯。擁有20年專利保護(hù)。專利情況第四十三頁，共49頁。專利類型發(fā)明專利產(chǎn)品專利