重點傳染病防治知識

第四十二講授課老師：王暉上海交通大學醫(yī)學院1念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第1頁!第十四節(jié)深部真菌感染2念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第2頁!內容提要淺部真菌深部真菌感染

根據侵犯部位分為:3念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第3頁!隨著骨髓移植、實體器官移植、腫瘤化療、大劑量廣譜抗菌藥物的長期應用，以及糖皮質激素、免疫抑制劑的廣泛應用等因素，侵襲性真菌感染的患病率和病死率顯著上升。4念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第4頁!2.新型抗真菌藥物的不斷問世

兩性霉素B的脂質制劑、伊曲康唑的水溶制劑、伏立康唑、泊沙康唑、卡泊芬凈等，為真菌感染的有效治療帶來了希望。

5念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第5頁!

以下著重介紹臨床較為常見的3種深部真菌病：念珠菌病曲霉病隱球菌病6念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第6頁!

念珠菌病是由各種致病性念珠菌引起的念珠菌病。發(fā)病率呈明顯上升趨勢，為目前最常見的深部真菌病。念珠菌血癥已成為最常見血流感染之一，該病早期診斷、早期治療，預后較好，延誤治療或播散性感染預后不佳。7念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第7頁!

念珠菌菌體呈圓形或卵圓形，直徑約2～6μm，在血瓊脂及沙氏瓊脂上生長均良好，最適溫度為25°C～37°C。以出芽方式繁殖，又稱芽生孢子。多數芽生孢子伸長成芽管，不與母細胞脫離，形成比較大的假菌絲，少數形成厚膜孢子和真菌絲，但光滑念珠菌不形成菌絲。8念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第8頁!（二）流行病學

1.傳染源

念珠菌病患者、帶菌者以及被念珠菌污染的食物、水、醫(yī)院等環(huán)境貯源是本病的傳染源。9念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第9頁!3.人群易感性好發(fā)于嚴重基礎疾病及機體免疫低下患者，主要包括以下幾種情況：有嚴重基礎疾病的患者應用免疫抑制劑治療者廣譜抗菌藥物的不合理應用長期留置導管患者10念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第10頁!（三）發(fā)病機制

念珠菌是人體的正常菌群，通常寄生于正常人的皮膚、口腔、胃腸道及泌尿生殖道等部位粘膜上，在正常情況下，機體對念珠菌有完善的防御系統，包括完整的粘膜屏障、非特異性免疫(補體C3a、C3b的調理趨化作用，中性粒細胞、巨噬細胞的吞噬作用)、特異性細胞免疫(細胞因子、干擾素等)和體液免疫（產生胞質抗體、抗芽管抗體等）。11念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第11頁!念珠菌能產生水解酶、磷脂酶、蛋白酶等多種酶類，促進病原菌的粘附、侵襲作用，造成細胞變性、壞死及血管通透性增強，導致組織器官的損傷。其中以分泌型天冬氨酸蛋白酶(SAP)的研究最多，白念珠菌、熱帶念珠菌和近平滑念珠菌均分泌SAP，白念珠菌SAP毒力最強。12念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第12頁!念珠菌侵入血循環(huán)并在血液中生長繁殖后，引起各器官內播散。其中以肺、腎最為常見。13念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第13頁!（四）臨床表現

根據侵犯部位不同，深部念珠菌病可分為以下幾種臨床類型：1.粘膜念珠菌病2.系統念珠菌病14念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第14頁!

其中以鵝口瘡最為多見，好發(fā)于新生兒，常伴有呼吸道、消化道以及播散性念珠菌感染的可能。常見感染部位為頰粘膜、軟腭、舌、齒齦，可見灰白色假膜附著于口腔粘膜上，邊界清楚，周圍有紅暈?？蔁o癥狀，或有燒灼感，口腔干燥、味覺減退和吞咽疼痛。剝除白膜，留下濕潤的鮮紅色糜爛面或輕度出血。嚴重者粘膜可形成潰瘍、壞死。

15念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第15頁!(3)念珠菌性陰道炎較常見，孕婦好發(fā)。外陰部紅腫、劇烈瘙癢和燒灼感是本病的突出癥狀。陰道壁充血、水腫，陰道粘膜上有灰色假膜，形似鵝口瘡。陰道分泌物濃稠，黃色或乳酪樣，有時雜有豆腐渣樣白色小塊，但無惡臭。損害形態(tài)可多種多樣，自紅斑、輕度濕疹樣反應到膿皰、糜爛和潰瘍。皮損可擴展至肛周、外陰和整個會陰部。16念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第16頁!(2)泌尿系統念珠菌病

尿頻、尿急、排尿困難、血尿等膀胱炎癥狀，少數患者也可出現無癥狀性菌尿，常繼發(fā)于尿道管留置后。血行播散侵犯腎臟，形成膿腫、壞死及導致腎功能損害。臨床表現為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、腰痛和腹痛，嬰兒可有少尿或無尿。尿常規(guī)檢查可見紅細胞、白細胞，直接鏡檢可發(fā)現念珠菌菌絲和芽孢，膿腫穿刺培養(yǎng)可獲陽性結果。17念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第17頁!(4)念珠菌血癥(candidemia)

為最常見醫(yī)院獲得性血流感染之一，通常是指血培養(yǎng)一次或數次陽性，白念珠菌最為常見。可以有臨床癥狀如發(fā)熱和皮膚粘膜病變等，嚴重者可發(fā)生多臟器功能障礙或衰竭，但臨床表現多無特異性。對于高?；颊邅碚f，常常會發(fā)生多個系統同時被念珠菌侵犯，形成急性播散性念珠菌病，病死率極高。可累及全身任何組織和器官，其中以腎、脾、肝、視網膜多見。確診有賴于血培養(yǎng)，但陽性率不到50%。18念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第18頁!(6)中樞神經系統念珠菌病少見，主要為血行播散所致，也可感染于顱腦外傷或手術后，預后不佳。常累及腦實質，并有多發(fā)性小膿腫形成。臨床表現為發(fā)熱、頭痛、譫妄、昏迷，腦膜刺激征陽性，但視乳頭水腫及顱內壓增高不明顯。腦脊液中細胞數輕度增多，糖含量正常或偏低，蛋白含量明顯升高。腦脊液早期檢查不易發(fā)現真菌，需多次腦脊液真菌培養(yǎng)。19念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第19頁!(8)其他

尚有念珠菌所致腹膜炎、關節(jié)炎、骨髓炎、膽囊炎、心包炎、眼內炎等全身各部位的感染。20念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第20頁!2.培養(yǎng)

痰培養(yǎng)或糞便標本中分離出念珠菌不能作為確診依據。若采集標本是在無菌條件下獲得的，如來自血液、腦脊液、腹水、胸水或活檢組織，可認為是深部真菌感染的可靠依據。同一部位多次培養(yǎng)陽性或多個部位同時分離到同一病原菌，也常提示為深部真菌感染。所有懷疑深部念珠菌病的患者均應做血真菌培養(yǎng)，以提高血培養(yǎng)的陽性率。21念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第21頁!4.免疫學檢測(1)念珠菌抗原檢測采用酶聯免疫試驗（ELISA）、乳膠凝集試驗、免疫印跡法檢測特異性抗原，如血清真菌特異性抗原[(1→3)-β-D－葡聚糖試驗]，簡稱BG試驗，感染早期即獲陽性，具有較好的早期診斷價值。22念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第22頁!5.核酸檢測特異性DNA探針、聚合酶鏈反應（PCR）等方法，檢測細胞壁羊毛固醇C14-去甲基酶的特異性基因片段，但目前尚未作為常規(guī)應用于臨床。23念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第23頁!（六）診斷及鑒別診斷1、診斷

黏膜念珠菌感染的診斷相對較易，都有明顯的臨床癥狀，通過涂片和培養(yǎng)即可確診。2、鑒別呼吸道、腸道、泌尿道，以及血流念珠菌感染的臨床表現有時難與細菌性感染相鑒別。24念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第24頁!（八）治療1.病原治療(1)治療原則

首先應在感染部位留取標本，進行真菌涂片、培養(yǎng)，一旦明確病原菌即可根據感染部位、感染嚴重程度、患者基礎情況及病原菌種類等情況選擇用藥。25念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第25頁!(2)常見念珠菌病的治療抗真菌藥物治療，包括只有一次血培養(yǎng)念珠菌陽性和管腔內導管末端培養(yǎng)陽性的患者。多種抗真菌藥物可用于治療念珠菌血癥，包括氟康唑、卡泊芬凈、米卡芬凈、阿尼芬凈、伏立康唑、兩性霉素B以及兩性霉素B脂質體。26念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第26頁!感染性心內膜炎：兩性霉素B或兩性霉素B脂質體聯合氟胞嘧啶、卡泊芬凈治療，多數患者需聯合瓣膜置換術治療，通常在瓣膜置換術后繼續(xù)抗真菌治療6周以上。慢性播散性念珠菌病：需要治療數月。開始予兩性霉素B脂質體治療，后改為氟康唑治療，直到病灶消失。高危人群：如對于伴粒細胞減少癥的危重患者或行復雜肝臟移植術患者，常應用抗真菌藥物預防念珠菌的感染?？蛇x用氟康唑或伊曲康唑口服溶液等預防。27念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第27頁!(2)去除誘因(3)清除局部感染灶(4)基礎疾病的治療(5)手術治療28念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第28頁!二、肺曲霉病

(aspergillosis)29念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第29頁!（一）病原學

曲霉屬是一種腐生絲狀真菌，廣泛存在于自然環(huán)境中，易在土壤、水、食物、植物和空氣中生存。目前已知曲霉屬有300余種，其中致病性曲霉至少有20余種，臨床菌株主要為煙曲霉、土曲霉、黃曲霉、構巢曲霉、黑曲霉等。30念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第30頁!

曲霉最適生長溫度為25℃～30℃，而致病性曲霉能在35℃～37℃生長。多數致病性曲霉繁殖力強，培養(yǎng)僅需36～48小時。在培養(yǎng)基中均形成絲狀菌落，菌落和分生孢子的形態(tài)、顏色，以及有性孢子的形態(tài)各不相同，常以此進行菌種的鑒定。曲霉在組織內常見為無色分隔的菌絲，典型者呈45°分枝，菌絲分隔有助于與接合菌相鑒別。31念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第31頁!淺部真菌病由皮膚癬菌侵犯皮膚、毛發(fā)和指（趾）甲，寄生或腐生于表皮角質、毛發(fā)和甲板的角蛋白組織中所引起的一類疾病，簡稱為癬。深部真菌病指侵犯角質層以下的皮膚、皮下組織或全身各系統組織器官的真菌感染。32念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第32頁!進展1.診斷方面肺部高分辨CT(HRCT):早期診斷肺曲霉病的特征性改變血清曲霉特異性抗原檢測(半乳甘露聚糖試驗,GM試驗)血清真菌特異性抗原檢測[(1→3)-β-D－葡聚糖試驗，BG試驗]為真菌感染的早期診斷和治療提供了可能。

33念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第33頁!3、出臺并更新真菌感染治療指南提高對真菌感染的認識與交流，降低其患病率和病死率起到關鍵性作用。34念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第34頁!一、念珠菌病

(candidiasis)35念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第35頁!（一）病原學

念珠菌廣泛存在于自然界，為條件致病菌。以白念珠菌臨床上最為常見，占念珠菌感染的50%～70%，毒力也最強；非白念珠菌中以熱帶念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌最為常見，在有些骨髓移植、重癥監(jiān)護病房，其比例甚至已超過白念珠菌；其他如克柔滑念珠菌、季也蒙念珠菌、葡萄牙念珠菌、都柏林念珠菌等均具致病性。36念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第36頁!白念珠菌30℃培養(yǎng)2～5d，在培養(yǎng)基表面形成乳酪樣菌落。在沙氏瓊脂培養(yǎng)基呈酵母樣生長，在米粉吐溫瓊脂培養(yǎng)基中可形成大量假菌絲和具有特征性的頂端厚壁孢子。在念珠菌顯色培養(yǎng)基上，絕大多數白念珠菌呈綠色或翠綠色，克柔念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌分別呈粉紅色、紫色、藍色，其他念珠菌均呈白色，有助于臨床念珠菌分離株的快速鑒別。37念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第37頁!2.傳播途徑

①內源性：多見，

主要是由于定植體內的念珠菌，在一定的條件下大量增殖并侵襲周圍組織引起自身感染，常見部位為消化道。②外源性：直接接觸感染:性傳播、母嬰垂直傳播、親水性作業(yè)等；醫(yī)院環(huán)境獲得感染:通過醫(yī)護人員的手、醫(yī)療器械等間接接觸感染；飲水、食物等方式傳播。38念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第38頁!4.流行特征

遍及全球，全年均可患病。免疫正常患者，系皮膚粘膜屏障功能受損所致，常見于嬰幼兒，以淺表性感染為主，治療效果好。系統性念珠菌病則多見于細胞免疫低下或缺陷患者。39念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第39頁!當各種原因引起的正常菌群失調、正常生理屏障破壞以及人體免疫力低下時，念珠菌就會大量生長繁殖，首先形成芽管，并借助于胞壁最外層的粘附素等結構粘附于宿主細胞表面，其中以白念珠菌和熱帶念珠菌粘附性最強。隨后芽管逐漸向芽生菌絲或菌絲相轉變，并穿入宿主細胞內，在宿主細胞內菌絲又可直接形成新的菌絲，導致致病菌的進一步擴散而發(fā)生感染。40念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第40頁!菌絲侵入機體后產生連鎖炎癥反應，可激發(fā)血清補體的活化、抗原抗體反應的發(fā)生，導致炎癥介質的大量釋放和特異性免疫反應發(fā)生。白念珠菌能激活抑制性T細胞，可非特異地抑制IL-1、IL-2和α干擾素的產生，及自然殺傷細胞的分化，而且對細胞毒性細胞的活性也有抑制作用，此外，還能抑制中性粒細胞的趨化、吸附及吞噬作用，因而導致機體防御功能減弱。白念珠菌表面的補體受體(CR3)是白念珠菌的毒力因子，可與補體片段iC3b結合，介導其粘附到血管內皮細胞，對念珠菌的粘附性具有重要作用。而CR3與吞噬細胞上的整合素，由于在抗原性、結構、功能上的同源性，可抑制補體的調理趨化作用，有利于念珠菌逃避吞噬作用。白念珠菌在宿主體內呈雙相型，既可產生酵母相又可產生菌絲相，彼此間可以相互轉化。酵母相有利于念珠菌在宿主體內寄生、繁殖，菌絲相則有利于侵襲和躲避宿主的防御功能。41念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第41頁!

組織病理改變可：炎癥性（如皮膚、肺）化膿性（如腎、肺、腦）肉芽腫性（如皮膚）42念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第42頁!1.粘膜念珠菌病(1)口腔念珠菌病為最常見的淺表性念珠菌病。包括急性假膜性念珠菌?。Z口瘡）、念珠菌性口角炎、急慢性萎縮性口炎、慢性增生性念珠菌病等臨床類型。

43念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第43頁!(2)念珠菌性食管炎好發(fā)于艾滋病、長期臥床、賁門失弛緩癥、食管狹窄、或食管腫瘤等患者。最常見癥狀：吞咽疼痛、吞咽困難，吞咽食物時胸骨后疼痛或燒灼感，還常伴有鵝口瘡，惡心、嘔吐、食欲減退，體重減輕，而全身毒血癥狀相對較輕。內鏡檢查見：管壁下段局部黏膜充血水腫，假性白斑或表淺潰瘍。不及時治療可致壞死性食管炎。44念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第44頁!2.系統性念珠菌病(1)呼吸系統念珠菌病

好發(fā)于免疫低下患者癥狀：低熱、咳嗽、咳少量白色粘稠痰或膿痰，痰中帶血甚或咯血，嚴重者伴高熱、氣促、胸悶。肺部聽診：可聞及干濕性啰音。影像學：支氣管周圍致密陰影、雙肺多發(fā)結節(jié)性、或間質性改變等，但均無特征性。痰直接鏡檢及真菌培養(yǎng)陽性有助于診斷，肺穿刺或活檢有助于確診。45念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第45頁!(3)消化系統念珠菌病

腹瀉：兒童腹瀉為持續(xù)性黃色水樣或豆渣樣便，泡沫多。成人則表現為輕度腹瀉，初起為泡沫樣或黏液樣便，偶有便中帶血，后期為膿血便。出血多時為暗紅色糊狀粘液便。多數患者伴有腹脹，累及直腸和肛門可引起肛周不適，腹痛及壓痛不明顯。糞便鏡檢：可見大量菌絲、芽孢，培養(yǎng)有念珠菌生長。

46念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第46頁!(5)念珠菌性心內膜炎以白念珠菌和近平滑念珠菌最為常見，患者常有心臟瓣膜病變、人工瓣膜、靜脈藥癮、中央靜脈導管、心臟手術或心導管檢查術后。臨床表現與感染性心內膜炎相似，有發(fā)熱、貧血、心臟雜音及脾腫大等表現，瓣膜贅生物通常較大，栓子脫落易累及大動脈，如髂動脈、股動脈為其特征。預后差。47念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第47頁!(7)慢性播散性念珠菌病

（肝脾念珠菌?。┌l(fā)生在血液系統惡性腫瘤伴粒細胞減少患者中性粒細胞計數恢復后。高熱、右上腹疼痛及惡心、嘔吐等癥狀堿性磷酸酶水平輕度升高，CT檢查可見肝脾、甚至雙腎多發(fā)膿腫。組織病理檢查為微小膿腫，并見出芽的念珠菌。48念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第48頁!（五）實驗室檢查1.直接鏡檢

真菌涂片鏡檢多使用10%氫氧化鉀涂片，標本直接鏡檢可查到菌絲、芽孢或孢子。一旦發(fā)現大量菌絲和成群芽孢有診斷價值，菌絲的存在表示念珠菌處于致病狀態(tài)。49念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第49頁!3.組織病理檢查感染病灶的組織穿刺、活檢對于一些疑難病例的診斷非常重要，切片中找到念珠菌芽孢和假菌絲或真菌絲即可確診，通常HE染色可見，但真菌特殊染色更為特異，如姬姆薩（GMS）、過碘酸希夫（PAS）染色等。50念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第50頁!(2)念珠菌特異性抗體檢測

可采用補體結合試驗、酶聯免疫吸附試驗等方法檢出念珠菌的特異性抗體。51念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第51頁!6.其他

影象學檢查如胸片、B超、CT或MRI等盡管無特異性，但對發(fā)現肺、肝、腎、脾侵襲性損害有一定幫助。52念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第52頁!（七）預后

局部念珠菌感染局限，預后較好。ICU患者、中央靜脈插管、廣譜抗菌藥物的長期應用、糖尿病或血液透析等高危因素存在，一旦發(fā)生侵襲性念珠菌病，其歸因病死率在成人達15%～25%，最高可達47%，新生兒及兒童10%～15%。53念珠菌血癥共60頁，您現在瀏覽的是第53頁!對于嚴重感染病人，在病原菌未明確前，可給予經驗性抗真菌治療。嚴重感染者應選擇靜脈給藥，必要時可聯合用藥。在應用抗真菌藥物的同時，應積極治療可能存在的基礎