第五章制藥用水系統(tǒng)驗(yàn)證第五章制藥用水系統(tǒng)驗(yàn)證2不同類型水標(biāo)準(zhǔn)及用途純化水：標(biāo)準(zhǔn)：中國(guó)藥典用途：制備注射用水（純蒸汽）的水源非無(wú)菌藥品直接接觸藥品的設(shè)備、器具、包材的最后洗滌用水注射劑、無(wú)菌藥品瓶子的初洗非無(wú)菌制劑的配料非無(wú)菌原料藥的精制2不同類型水標(biāo)準(zhǔn)及用途3不同類型水標(biāo)準(zhǔn)及用途注射用水：標(biāo)準(zhǔn)：中國(guó)藥典用途：無(wú)菌產(chǎn)品直接接觸藥品的包材最后洗滌用水

注射劑、無(wú)菌沖洗劑配料無(wú)菌原料藥精制無(wú)菌原料藥直接接觸的包材的最后洗滌用水3不同類型水標(biāo)準(zhǔn)及用途4（二）、制藥用水工藝要求：在制水工藝中除去水中的各種雜質(zhì)：1）水中的懸浮物藻類與懸浮物2）機(jī)械雜質(zhì)3）不溶性物質(zhì)4）各種鹽類和離子5）細(xì)菌6）內(nèi)毒素4（二）、制藥用水工藝要求：5

PH調(diào)整源水過(guò)濾軟化去離子反滲透

UV殺菌超濾

蒸餾或反滲透注射用水飲用水

純化水（三）、水處理的基本流程5PH調(diào)整飲用水純化水（三）、水處6（一）、制藥用水系統(tǒng)對(duì)設(shè)備的基本要求：（1）純化水、注射用水的制備、貯存和分配，應(yīng)能防止微生物污染。（2）貯罐和輸送管道所使用的材料應(yīng)無(wú)毒、耐腐蝕，能經(jīng)受消毒或滅菌的溫度。（3）管路應(yīng)循環(huán)回路并避免盲管、死角。6（一）、制藥用水系統(tǒng)對(duì)設(shè)備的基本要求：7（4）存儲(chǔ)和配水管道應(yīng)能定期滅菌、清洗；（5）貯罐的通氣口要安裝不易脫落纖維的疏水性除菌呼吸器。（6）注射用水的貯儲(chǔ)采用80度以上保溫、65度以上保溫循環(huán)或4度以下存放的要求。（7）設(shè)備要考慮到方便取樣和驗(yàn)證。7（4）存儲(chǔ)和配水管道應(yīng)能定期滅菌、清洗；8

（二）、管道的安裝及要求：1.連接方法：

焊接：

TIG（inert-gastungstenarcwelding，鎢極惰性氣體保護(hù)電弧焊）自動(dòng)軌跡焊接。

快裝卡箍衛(wèi)生連接：方便拆卸清洗，但存在雜質(zhì)、微生物滯留可能。

8（二）、管道的安裝及要求：92.坡度：管道要保證一定的坡度，以利于管內(nèi)存水的排空。一般坡度取1%。在配管存在無(wú)法避免的存水部分時(shí)，必須加裝放空排水口。但系統(tǒng)中的排空口的數(shù)量一定要嚴(yán)格控制，盡量減少。3.湍流：目的是為了控制管路中微生物的滯留，減少微生物膜生長(zhǎng)的可能性。美國(guó)藥典明確提出工藝用水因處于湍流狀態(tài)。92.坡度：10

純化水制備設(shè)備確認(rèn)及驗(yàn)證10純化水制備設(shè)備11質(zhì)量11質(zhì)量12編制一個(gè)完善的URS

URS一般由用戶自行編寫，也可能由設(shè)備或系統(tǒng)供應(yīng)商編寫，或者由第三方的咨詢機(jī)構(gòu)編寫。之后由供需雙方項(xiàng)目經(jīng)理、質(zhì)控人員、驗(yàn)證人員、生產(chǎn)人員、設(shè)備或系統(tǒng)維護(hù)人員、質(zhì)保部門共同討論審批下面是一般制藥用水設(shè)備或系統(tǒng)的URS的主要內(nèi)容項(xiàng)目的概況

認(rèn)證的種類對(duì)水質(zhì)的要求和標(biāo)準(zhǔn)

生產(chǎn)能力及公用系統(tǒng)消耗消毒方式

安全方面的要求材料方面的要求

機(jī)械設(shè)備部分管道部分

儀器儀表部分控制部分及軟件

加工制造及質(zhì)量保證措施方面的要求操作和維護(hù)

驗(yàn)收測(cè)試方面的要求培訓(xùn)的要求

確認(rèn)和驗(yàn)證方面的確認(rèn)對(duì)技術(shù)支持文件

對(duì)項(xiàng)目具體實(shí)施過(guò)程中的特殊要求等12編制一個(gè)完善的URS

URS一般由用戶自行編寫，也可13設(shè)計(jì)審核或DQ

制藥用水系統(tǒng)，由于都屬于定制系統(tǒng)，因此設(shè)計(jì)審核或稱DQ應(yīng)該是必有內(nèi)容基本方法是收集設(shè)計(jì)文件和設(shè)計(jì)基準(zhǔn)文件（主要是URS，GMP以及供需雙方歷次會(huì)談紀(jì)要），然后按上述的檢查內(nèi)容逐項(xiàng)檢查與設(shè)計(jì)基準(zhǔn)文件的符合性。如出現(xiàn)不符合，需要分析其產(chǎn)生的原因和風(fēng)險(xiǎn)水平，做出相應(yīng)改進(jìn)與否或者改進(jìn)的方案。對(duì)于不能確定的問(wèn)題，需要召集相關(guān)專業(yè)人員研究決定。13設(shè)計(jì)審核或DQ制藥用水系統(tǒng)，由于都屬于14當(dāng)研究決定的改進(jìn)都已經(jīng)被批準(zhǔn)并得到落實(shí)，則DQ通過(guò)，可以進(jìn)入建造階段。DQ之后關(guān)于設(shè)計(jì)文件的任何變更都應(yīng)經(jīng)過(guò)需方的確認(rèn)，尤其是需方質(zhì)量管理部門的批準(zhǔn)。14當(dāng)研究決定的改進(jìn)都已經(jīng)被批準(zhǔn)并得到落實(shí)，則DQ通過(guò)，可以15測(cè)試要求編寫設(shè)備的FAT/SAT方案，經(jīng)用戶確認(rèn)后實(shí)施工廠驗(yàn)收測(cè)試。當(dāng)制水系統(tǒng)設(shè)備由設(shè)備制造商制造完成后，需要在制造商的工廠按已獲得需方批準(zhǔn)的工廠驗(yàn)收測(cè)試方案進(jìn)行驗(yàn)收測(cè)試，此為FAT

SAT

現(xiàn)場(chǎng)驗(yàn)收測(cè)試，當(dāng)制水設(shè)備安裝到使用位置，或制藥用水系統(tǒng)建造完成后，在工作現(xiàn)場(chǎng)進(jìn)行的驗(yàn)收測(cè)試。其內(nèi)容大致與FAT相似。經(jīng)過(guò)仔細(xì)策劃的SAT結(jié)論和報(bào)告通?？梢宰鳛镮Q，OQ的附件，是比FAT更好的證明文件。15測(cè)試要求編寫設(shè)備的FAT/SAT方案，經(jīng)用戶確認(rèn)后實(shí)施16IQ（安裝確認(rèn)）

安裝確認(rèn)的方案也應(yīng)事前策劃并經(jīng)質(zhì)量部門批準(zhǔn)，通常其編制由設(shè)備制造商或系統(tǒng)服務(wù)商編制，也可由需方或第三方的咨詢機(jī)構(gòu)編制安裝確認(rèn)過(guò)程可能發(fā)現(xiàn)一些偏差，應(yīng)記錄這些偏差，并分析其原因和風(fēng)險(xiǎn)水平，決定是否予以改進(jìn)或編制改進(jìn)策略16IQ（安裝確認(rèn)）

安裝確認(rèn)的方案也應(yīng)事前策劃并經(jīng)質(zhì)量部17OQ(運(yùn)行確認(rèn))OQ方案與IQ方案類似，由設(shè)備制造商或系統(tǒng)服務(wù)商或需方或第三方咨詢機(jī)構(gòu)編制，經(jīng)過(guò)質(zhì)量部門批準(zhǔn)。運(yùn)行確認(rèn)過(guò)程可能發(fā)現(xiàn)一些偏差，應(yīng)記錄這些偏差，并分析其原因和風(fēng)險(xiǎn)水平，決定是否予以改進(jìn)或編制改進(jìn)策略。如果運(yùn)行確認(rèn)過(guò)程中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)偏差或所有偏差都得到解決時(shí)，則OQ結(jié)論為通過(guò)；當(dāng)發(fā)現(xiàn)偏差，并且這些偏差不處理就會(huì)影響PQ執(zhí)行時(shí)，OQ的結(jié)論為不通過(guò)，需要偏差得到解決時(shí)重新進(jìn)行測(cè)試和確認(rèn)。17OQ(運(yùn)行確認(rèn))OQ方案與IQ方案類似，由設(shè)備制造商或18PQ（性能確認(rèn)）當(dāng)OQ結(jié)論為圓滿通過(guò)時(shí)，經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)臏?zhǔn)備即可以進(jìn)入PQ階段，對(duì)于制藥用水系統(tǒng)的PQ，與其他制藥設(shè)備或系統(tǒng)有一些區(qū)別，通常其持續(xù)時(shí)間會(huì)很長(zhǎng)。一般的階段劃分情況如下18PQ（性能確認(rèn)）當(dāng)OQ結(jié)論為圓滿通過(guò)時(shí)，經(jīng)過(guò)適當(dāng)?shù)臏?zhǔn)備19驗(yàn)證階段主要目的典型持續(xù)時(shí)間正式生產(chǎn)

水質(zhì)取樣頻率PQ-1確定參數(shù)

2-4WeekNoPWWFI每天每個(gè)監(jiān)控點(diǎn)均應(yīng)取樣，尤其是制備過(guò)程中的水。PQ-2持續(xù)證明2-4WeekYesPWWFI每天，所有監(jiān)控點(diǎn)在一周內(nèi)至少取樣一次PQ-3確保1yearYesPW每周，所有點(diǎn)在一個(gè)月內(nèi)至少取樣一次WFI每天，所有點(diǎn)在一周內(nèi)至少取樣一次19驗(yàn)證階段主要目的典型持續(xù)時(shí)間正式生產(chǎn)水質(zhì)取樣頻率20至此，新建制藥用水系統(tǒng)的測(cè)試和確認(rèn)工作即已經(jīng)結(jié)束，余下來(lái)的是要維持驗(yàn)證狀態(tài)，并在生產(chǎn)過(guò)程中持續(xù)改進(jìn)并控制變更，直至設(shè)備或系統(tǒng)退役。20至此，新建制藥用水系統(tǒng)的測(cè)試和確認(rèn)工作即已經(jīng)結(jié)束，余下來(lái)21（一）設(shè)備確認(rèn)要點(diǎn)：1、加藥液系統(tǒng)：計(jì)量泵、計(jì)量箱：功能

計(jì)量正確性2、多介質(zhì)過(guò)濾器：介質(zhì)：石英砂功能：過(guò)濾顆粒、膠體物降低進(jìn)入反滲透器水的污染指數(shù)SD1≤4確認(rèn)要點(diǎn)：正常流速下：SD1≤4反沖洗功能：壓差增加到規(guī)定值

SD1＞421（一）設(shè)備確認(rèn)要點(diǎn)：223、活性炭過(guò)濾器介質(zhì)：石英砂，活性炭功能：去除游離氯和有機(jī)物保護(hù)離子交換樹脂或反滲透膜確認(rèn)要點(diǎn)：正常流速下：氯離子檢測(cè)反沖洗功能：壓差增加到規(guī)定值223、活性炭過(guò)濾器234、微孔過(guò)濾器規(guī)格：5μm,1μm等功能：去除活性炭等機(jī)械顆粒保護(hù)反滲透膜5、軟水器介質(zhì)：鈉型樹脂功能：去除鈣、鎂離子降低水的硬度保護(hù)離子交換柱或反滲透膜確認(rèn)要點(diǎn)：鈣、鎂離子測(cè)試再生周期微生物污染及消毒周期234、微孔過(guò)濾器24反滲透系統(tǒng)結(jié)構(gòu)：高壓泵、反滲透膜裝置除鹽率： 95％～99％有機(jī)物去除率： 100％(相對(duì)分子量＞300)

95％～99％(相對(duì)分子量＜300)細(xì)菌隔除率： ＞99％熱原去除率： ＞99％顆粒去除率： ＞99％功能：24反滲透系統(tǒng)功能：25進(jìn)水水質(zhì)要求：余氯 ＜0.1mg/LpH 5~8水溫 4～40℃污染指數(shù)： SD1＜4確認(rèn)要點(diǎn)：流量、壓力、溫度、Cl－pH、濃水排放率電導(dǎo)率、TOC25進(jìn)水水質(zhì)要求：26混合床去離子系統(tǒng)結(jié)構(gòu)：軟水器再生罐混合床泵貯罐紫外燈微過(guò)濾器確認(rèn)要點(diǎn)：流量、電導(dǎo)率監(jiān)測(cè)再生HCl，NaOH濃度、體積再生時(shí)間和周期26混合床去離子系統(tǒng)27水系統(tǒng)的消毒系統(tǒng)目的：控制制水設(shè)備及分配系管道的微生物方法：（1）巴氏消毒消毒介質(zhì)：純化水本身?xiàng)l件：80℃以上方法：用水泵循環(huán)沖洗設(shè)備和管道（2）臭氧消毒消毒介質(zhì)：臭氧氣體條件：常溫方法：臭氧發(fā)生器產(chǎn)生臭氧注入水系統(tǒng)中附加要求：用紫外線分解溶于水中的臭氧27水系統(tǒng)的消毒系統(tǒng)28（二）安裝確認(rèn)制水裝置安裝確認(rèn)按設(shè)計(jì)圖紙、技術(shù)資料安裝、連接能源供應(yīng)儀表、過(guò)濾器安裝管道分配系統(tǒng)安裝確認(rèn)材質(zhì)：316不銹鋼管道連接：自動(dòng)氬弧熱熔焊接，大循環(huán)回路管道清洗、鈍化、消毒循環(huán)管道預(yù)沖洗堿液循環(huán)清洗純化水沖洗鈍化純化水沖洗純蒸汽消毒28（二）安裝確認(rèn)29過(guò)濾器完整性試驗(yàn)

——起泡點(diǎn)試驗(yàn)概念：在充分浸濕的過(guò)濾膜上，氣體能從其中最大的毛孔束中穿透形成氣流時(shí)，其壓力即為起泡點(diǎn)。不同孔徑、不同材質(zhì)的過(guò)濾器起泡點(diǎn)壓力各不相同起泡點(diǎn)壓力參見(jiàn)制造商產(chǎn)品說(shuō)明書起泡點(diǎn)與細(xì)菌截留相關(guān)聯(lián)起泡點(diǎn)壓力小于規(guī)定值——破損或安裝不嚴(yán)密29過(guò)濾器完整性試驗(yàn)30儀器儀表校正主要儀器儀表有：電導(dǎo)儀流量計(jì)溫度控制儀/記錄儀時(shí)間控制器壓力表紫外燈30儀器儀表校正31安裝確認(rèn)文件系統(tǒng)描述設(shè)計(jì)參數(shù)流程圖各單體設(shè)備確認(rèn)及安裝確認(rèn)文件管道分配系統(tǒng)安裝及處理確認(rèn)文件過(guò)濾器完整性試驗(yàn)記錄及結(jié)論儀器儀表校正記錄及結(jié)論31安裝確認(rèn)文件32（三）運(yùn)行確認(rèn)確認(rèn)達(dá)到設(shè)計(jì)要求系統(tǒng)運(yùn)行連貫性符合生產(chǎn)要求安裝確認(rèn)報(bào)告批準(zhǔn)系統(tǒng)操作SOP操作系統(tǒng)參數(shù)檢測(cè)：檢查各單體設(shè)備運(yùn)行情況運(yùn)行參數(shù)記錄設(shè)備功能及參數(shù)檢測(cè)目的：要求：32（三）運(yùn)行確認(rèn)目的：要求：33管路及使用點(diǎn)檢查泄漏點(diǎn)檢查使用點(diǎn)檢查內(nèi)循環(huán)檢查外循環(huán)檢查33管路及使用點(diǎn)檢查34水質(zhì)分析最終目的取樣點(diǎn)制水總出口——制水系統(tǒng)質(zhì)量能力貯罐出口——貯存條件各使用點(diǎn)——管網(wǎng)內(nèi)水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)：純化水標(biāo)準(zhǔn)34水質(zhì)分析35運(yùn)行確認(rèn)周期

——至少一周確認(rèn)系統(tǒng)運(yùn)行正常確認(rèn)各單體設(shè)備功能正常確認(rèn)各單體設(shè)備出水質(zhì)量符合設(shè)計(jì)要求確認(rèn)純化水質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)35運(yùn)行確認(rèn)周期36（四）純化水系統(tǒng)驗(yàn)證前提：運(yùn)行確認(rèn)完成系統(tǒng)投入正常運(yùn)行驗(yàn)證周期