臨床隨訪研究及分析生存分析(survivalanalysis)實(shí)際問題觀察、比較兩組腎移植病人手術(shù)后的生存時(shí)間和結(jié)局，在該研究中除考慮隨訪對(duì)象的結(jié)局(生存或死亡)外，還應(yīng)考慮隨訪對(duì)象的“生存時(shí)間”，因?yàn)榧词菇Y(jié)局相同，而發(fā)生結(jié)局的快慢不同，仍可提示兩組間存在差異隨訪研究過程中研究對(duì)象可能會(huì)失訪，或死于其他疾病，或因研究經(jīng)費(fèi)和時(shí)間的限制不可能等到所有的觀察對(duì)象都出現(xiàn)結(jié)果才中止試驗(yàn)，這種現(xiàn)象稱為截尾(censoring)或終檢，截尾數(shù)據(jù)所提供的信息是不完全的(incomplete)，但不考慮或不利用這類數(shù)據(jù)又是信息的損失生存分析（survivalanalysis）是將事件的結(jié)果（終點(diǎn)事件）和出現(xiàn)這一結(jié)果所經(jīng)歷的時(shí)間結(jié)合起來分析的一種統(tǒng)計(jì)分析方法。生存分析不同于其它多因素分析的主要區(qū)別點(diǎn)就是生存分析考慮了每個(gè)觀測(cè)出現(xiàn)某一結(jié)局的時(shí)間長(zhǎng)短。前言生存時(shí)間舉例起始事件終點(diǎn)事件服藥痊愈手術(shù)切除死亡染毒死亡化療緩解緩解復(fù)發(fā)終點(diǎn)事件和起始事件是相對(duì)而言的，它們都由研究目的決定，須在設(shè)計(jì)時(shí)明確規(guī)定，并在研究期間嚴(yán)格遵守，不能隨意改變。4.1.2觀察結(jié)果(outcome)所謂觀察結(jié)果就是我們關(guān)心的終點(diǎn)事件在生存分析中稱終檢變量(censoredvariable)或死亡變量(deadvariable)當(dāng)被觀察對(duì)象出現(xiàn)終點(diǎn)事件記為1，否則記為0(統(tǒng)稱為截尾)4.1.3生存時(shí)間的類型1.完全數(shù)據(jù)（completedata）從起點(diǎn)至死亡（死于所研究疾?。┧?jīng)歷的時(shí)間。出現(xiàn)結(jié)局事件2.截尾數(shù)據(jù)（刪失數(shù)據(jù)，censoreddata）從起點(diǎn)至截尾點(diǎn)所經(jīng)歷的時(shí)間。截尾原因：失訪、死于其它疾病、觀察結(jié)束時(shí)病人尚存活等。

大腸癌患者的隨訪記錄編號(hào)

性別

年齡…手術(shù)日期

隨訪終止日期

隨訪結(jié)局

生存時(shí)間(天)1男45…1991.05.201995.06.04死亡1476

2男50…1992.01.121998.08.25死亡24173女36…1991.10.241994.03.18失訪876+

4男52…1994.11.022000.12.30存活2250+

5女56…1994.06.251995.03.17死亡2656女60…1993.12.051996.08.16死于其它985+

…

例15.5102名黑色素瘤患者的生存時(shí)間(月)如下0.00.00.00.20.40.90.91.11.21.21.31.51.61.61.71.92.12.52.52.72.83.53.83.93.93.94.04.14.24.24.34.44.54.64.74.95.25.85.85.96.06.06.16.26.36.76.76.97.07.37.47.47.77.77.88.08.08.38.48.58.79.39.810.110.510.511.011.111.412.513.313.313.513.813.813.814.615.916.116.116.518.019.320.020.520.621.221.521.822.223.624.324.425.425.826.528.028.729.336.436.542.04.2常用觀察指標(biāo)及其估計(jì)半數(shù)生存時(shí)間(mediansurvivaltime)表示50％的個(gè)體存活且有50％的個(gè)體死亡的時(shí)間102名黑色素瘤患者的中位生存時(shí)間為M＝7.4(月)死亡概率(deadprobability)死亡概率指在某時(shí)間段內(nèi)受試者死亡的可能性，記為q.與觀察時(shí)間有關(guān)生存概率(survivalprobability)生存概率是指在某時(shí)間段內(nèi)受試者生存的可能性，記為p

與觀察時(shí)間有關(guān)關(guān)系同一時(shí)刻有：p=1-q

一般手術(shù)(A組):391520202630414664+64135223365450596+680+900+900+改進(jìn)手術(shù)(B組):1070+70+120225366390+475+518+647+801+1001+1045+1045+某醫(yī)院泌尿外科于1979-1982年間作了19例腎移植手術(shù)，擬了解腎移植后病人的生存時(shí)間(天)。規(guī)定隨訪開始時(shí)間為病人術(shù)后一天，死亡事件為該病人因與腎移植有關(guān)的各種原因而死亡。后改進(jìn)手術(shù)方式，于1983-1986年又作了14例，資料如下(有+的數(shù)據(jù)表示該病人截尾)。一般手術(shù)組患者，在20天前死亡3人，尚有16人活。20天時(shí)有2名死亡，故20天時(shí)的死亡概率為2/16=0.125，生存概率為1-0.125=0.875。在64天前死亡9人，尚有10人存活，64天時(shí)失訪1人，死亡1人，故64天時(shí)的死亡概率為1/10=0.1，生存概率為0.9。到135天前，已死亡10人，失訪1人，尚有8人確知存活。135天時(shí)，死亡1人，故135天時(shí)的死亡概率為1/8=0.125，生存概率為0.875102名黑色素瘤患者中的生存時(shí)間小于12個(gè)月的有69人，大于12個(gè)月的有33人，故其1年生存率為：。由于不同時(shí)間的生存人數(shù)不同，故不同時(shí)間的生存率不同由例子可看出，生存率與生存概率不同，生存概率是單個(gè)時(shí)段的結(jié)果，而生存率實(shí)質(zhì)上是累積生存概率（cumulativeprobabilityofsurvival），是多個(gè)時(shí)段的累積結(jié)果。例如，3年生存率是第1年存活，第2年也存活，第3年還存活的可能性。生存率圖15.8102名黑色素瘤患者的生存率(Kaplan-Meier)估計(jì)編號(hào)生存時(shí)間outcome死亡概率生存概率生存率1311/1918/190.9473682911/1817/180.89473731511/1716/170.8421054,52012/1614/160.73684262611/1413/140.68421173011/1312/130.63157984111/1211/120.57894794611/1110/110.526316106411/109/100.47368411640010.4736841213511/87/80.4144741322311/76/70.3552631436511/65/60.2960531545011/54/50.236842165960010.236842176800010.23684218,199000010.236842圖15.9兩組手術(shù)方式生存概率(Kaplan-Meier)曲線生存率的標(biāo)準(zhǔn)誤用Greenwood法估計(jì)nj表示時(shí)刻tj的期初觀察人數(shù)，dj表示tj時(shí)刻的死亡人數(shù)生存率的可信區(qū)間用正態(tài)近似法，即100(1-)％可信區(qū)間為：生存曲線的log-rank檢驗(yàn)log-rank檢驗(yàn)（對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)、時(shí)序檢驗(yàn)）該檢驗(yàn)屬非參數(shù)檢驗(yàn)，用于比較兩組或多組生存曲線或生存時(shí)間是否相同。檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為卡方。自由度=組數(shù)-1。P≤0.05，兩組或多組生存曲線不同。P＞0.05，兩組或多組生存曲線差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。例15.7對(duì)例15.2中兩種手術(shù)方式下的腎移植病人的生存過程進(jìn)行比較建立檢驗(yàn)假設(shè)：H0：兩組腎移植病人的生存過程相同；H1：兩組腎移植病人的生存過程不同。=0.05。排秩次計(jì)算各組在各觀察時(shí)間的期初病例數(shù)計(jì)算各組在各觀察時(shí)間的理論死亡人數(shù)組別生存人數(shù)死亡人數(shù)合計(jì)＝期初觀察人數(shù)A組18119B組14014合計(jì)32133觀察時(shí)間為3時(shí)各組各時(shí)點(diǎn)期初生存人數(shù)和死亡人數(shù)四格表各組理論死亡人數(shù)的計(jì)算與四格表中的理論數(shù)計(jì)算相同，組別group生存時(shí)間死亡數(shù)期初病例數(shù)理論死亡數(shù)合計(jì)A組B組A組B組TimedNNAnBd*nA/nd*nB/n(1)(2)(3)(4)(5)(6)(7)(8)A313319140.57580.4242A913218140.56250.4375B1013117140.54840.4516A1513017130.56670.4333A2022916131.10340.8966A2612714130.51850.4815A3012613130.50000.5000A4112512130.48000.5200A4612411130.45830.5417A6412310130.43480.5652A64+022913──B70+(2)021813──B1201198110.42110.5789A1351188100.44440.5556A2231177100.41180.5882B2251166100.37500.6250A365115690.40000.6000B366114590.35710.6429B390+01358──A450112570.41670.5833B475+01147B518+010A596+09B647+08A680+07B801+06A900+(2)05B1001+03B1045+(2)02合計(jì)188.5745TA9.4255TB

將各組理論死亡總數(shù)與實(shí)際死亡總數(shù)作比較=組數(shù)－1＝１，P＝0.0105

可認(rèn)為兩組的生存過程有差別。改進(jìn)手術(shù)組比一般手術(shù)組患者的生存率大第四節(jié)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型Cox’sproportionalhazardsregressionmodel），簡(jiǎn)稱Cox回歸模型。

該模型由英國(guó)統(tǒng)計(jì)學(xué)家D.R.Cox于1972年提出，主要用于腫瘤和其它慢性病的預(yù)后分析，也可用于隊(duì)列研究的病因探索。其優(yōu)點(diǎn)：多因素分析方法不考慮生存時(shí)間分布利用截尾數(shù)據(jù)一、Cox模型的基本形式h(t,X)—t時(shí)刻風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)、風(fēng)險(xiǎn)率或瞬時(shí)死亡率（hazardfunction）。h0(t)—基準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，即所有變量都取0時(shí)t時(shí)刻風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)。X1、X2、…、Xp—協(xié)變量、影響因素、預(yù)后因素。β1、β2、…、βp—回歸系數(shù)。表示時(shí)間ｔ時(shí)個(gè)體暴露于危險(xiǎn)因素狀態(tài)(x1,x2,…,xm)與暴露于危險(xiǎn)因素狀態(tài)(x'1,x'2,…,x'm)下發(fā)病的相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)。β>0，RR>1，說明變量X增加時(shí)，危險(xiǎn)率增加，即X是危險(xiǎn)因素。β<0，RR<1，說明變量X增加時(shí)，危險(xiǎn)率下降，即X是保護(hù)因素。β=0，RR=1，說明變量X增加時(shí)，危險(xiǎn)率不變，即X是危險(xiǎn)無關(guān)因素。二、參數(shù)估計(jì)與假設(shè)檢驗(yàn)（一）參數(shù)估計(jì)最大似然法（二）假設(shè)檢驗(yàn)似然比檢驗(yàn)（likelihoodratiotest）得分檢驗(yàn)（scoretest）Wald檢驗(yàn)（Waldtest）三、因素篩選與最優(yōu)模型的建立變量篩選方法向前引入法（前進(jìn)法）Forward向后剔除法（后退法）Backward逐步引入-剔除法（逐步法）Stepwise檢驗(yàn)水準(zhǔn)初步的、探索性的研究，或變量數(shù)較少時(shí)，可取0.10。設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?、證實(shí)性的研究，或變量數(shù)較多時(shí)，可取0.05或0.01。檢驗(yàn)水準(zhǔn)包括引入的檢驗(yàn)水準(zhǔn)和剔除的檢驗(yàn)水準(zhǔn)。一般地，剔除α≥引入α。分析結(jié)果（結(jié)果解釋）與生存相關(guān)的因素因素作用大小及方向：保護(hù)因素還是危險(xiǎn)因素、相對(duì)危險(xiǎn)度的大小。因素作用大小排序：標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)的絕對(duì)值。分析結(jié)果（結(jié)果解釋）個(gè)體的預(yù)后指數(shù)及預(yù)后分組：預(yù)后指數(shù)（prognosticindex，PI）

=

預(yù)后指數(shù)越小，預(yù)后越好；預(yù)后指數(shù)越大，預(yù)后越差。表17.1425例某病人用兩種治療方法的生存時(shí)間編號(hào)NO.治療生存觀察腎功能kidney編號(hào)NO.治療生存觀察腎功能kidney方案時(shí)間結(jié)果方案時(shí)間結(jié)果Groupstimecensorgroupstimecensor108111311801020852001416321030521115122400040220101611951050631117176106081018170107019760019113118012960020123119014600021112961010063112212101011013280023170010120365002411811251199000治療方案(group)是研究因素，而腎功能(kidney)是混雜因素。所得Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型如下：表17.15例17.5資料的Cox回歸模型及變量的Walds檢驗(yàn)變量系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤z值P變量系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤z值Pgroup1.2430780.5993182.0740.049kidney4.1054551.1645333.5250.002由此即得Cox比例風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)或分析結(jié)果（結(jié)果解釋）腎功能正常者接受B方案治療比接受A方案在某時(shí)刻死亡的相對(duì)危險(xiǎn)度腎功能不正常者接受B方案治療比接受A方案在某時(shí)刻死亡的相對(duì)危險(xiǎn)度腎功能不正常者接受B方案治療，比腎功能正常者接受A方案在某時(shí)刻死亡的相對(duì)危險(xiǎn)度小結(jié)（論文報(bào)告中應(yīng)寫明）1．材料與方法病例來源、起始事件、終點(diǎn)事件、觀察終止時(shí)間、截尾情況、隨訪結(jié)果的獲得方法，樣本含量、截尾例數(shù)及百分比(%)。建立數(shù)據(jù)庫(kù)方法統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法Kaplan-Meier法估計(jì)生存率log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行組間生存率比較Cox模型進(jìn)行多因素分析2．結(jié)果估計(jì)：Kaplan-Meier生存率及生存曲線。比較：log-rank檢驗(yàn)卡方值及其P值。因素分析及預(yù)測(cè)：變量賦值(數(shù)量化方法)表變量統(tǒng)計(jì)描述：各組病例數(shù)和構(gòu)成比（分類變量）均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差（數(shù)值變量）變量篩選方法及檢驗(yàn)水準(zhǔn)Cox回歸結(jié)果及統(tǒng)計(jì)解釋Cox回歸與多元線性回歸、logistic回歸的比較多元線性回歸logistic回歸Cox回歸數(shù)據(jù)類型Y數(shù)值變量Y分類變量Y二分類變量+時(shí)間X數(shù)值變量、分類變量、等級(jí)變量模型結(jié)構(gòu)變量篩選前進(jìn)法；后退法；逐步法參數(shù)估計(jì)最小二乘法最大似然法最大似然法參數(shù)檢驗(yàn)F-testt-test似然比檢驗(yàn)Wald檢驗(yàn)score檢驗(yàn)似然比檢驗(yàn)Wald檢驗(yàn)score檢驗(yàn)參數(shù)解釋回歸系數(shù)b優(yōu)勢(shì)比ORRR樣本含量至少變量數(shù)的10倍至少變量數(shù)的20倍非截尾例數(shù)至少變量數(shù)的10倍應(yīng)用因素分析預(yù)測(cè)預(yù)報(bào)Y因素分析預(yù)測(cè)、判別P(Y＝1)因素分析生存預(yù)測(cè)S(t)案例分析某研究者觀察了確診后采取同樣方案進(jìn)行化療的26例急性混合型白血病患者，欲了解某種不良染色體是否會(huì)影響患者病情的緩解，將治療后120天內(nèi)癥狀是否緩解作為結(jié)果變量（緩解＝0；未緩解＝1），有無不良染色體作為研究因素。整理資料見下表。

有無不良染色體與緩解的關(guān)系不良染色體緩解未緩解合計(jì)緩解率（％）有5131827.8無35837.5