藥物對腎臟的毒性作用藥物對腎臟的毒性作用1學(xué)習(xí)目標(biāo)

1、掌握引起腎臟毒性的常見藥物及損傷機制2、熟悉腎臟結(jié)構(gòu)功能與藥物腎毒性的關(guān)系3、了解腎臟毒性的評價與檢測方法2學(xué)習(xí)目標(biāo)2第一節(jié)腎臟的結(jié)構(gòu)、功能及與腎毒性的關(guān)系第一節(jié)腎臟的結(jié)構(gòu)、功能及與腎毒性的關(guān)系3一、腎臟的結(jié)構(gòu)與功能（一）腎臟的生理結(jié)構(gòu)4一、腎臟的結(jié)構(gòu)與功能（一）腎臟的生理結(jié)構(gòu)4藥物對腎臟的毒性作用課件5有效濾過壓示意圖有效濾過壓示意圖6正常情況下，血液中的蛋白質(zhì)維持著血液的膠體滲透壓，而血液中的葡萄糖等晶體物質(zhì)則維持血液的晶體滲透壓。當(dāng)血液流過腎小球的時候，血管直徑比較小，血液勢必要對血管產(chǎn)生一個壓力使血管保持一定的擴張狀態(tài)，從而利于血液的流動，再加上血液具有一定的晶體滲透壓，所以，這種流體靜壓有使血漿流出血管流向腎小囊的趨勢。而血漿膠體滲透壓的功能，則是盡量保全血管中的水分，不讓血管中的水分流出，換言之，蛋白質(zhì)就是個保水的物質(zhì)，所以毛細(xì)血管內(nèi)的蛋白質(zhì)于血漿過濾是阻礙因素。腎小囊內(nèi)已有的濾液（濾液中含葡萄糖等晶體物質(zhì)）給腎小囊造成一定的壓力，這個壓力的存在則限制了血漿進一步往腎小囊的過濾，是濾過的不利因素。正常情況下，血液中的蛋白質(zhì)維持著血液的膠體滲透壓，而血液中的7腎小球的有效濾過壓，就是指促進血漿濾過的因素和阻礙血漿濾過的因素的差值：

腎小球有效濾過壓=（腎小球毛細(xì)血管壓+腎小囊內(nèi)膠體滲透壓）-（腎小球毛細(xì)血管內(nèi)膠體滲透壓+腎小囊囊內(nèi)壓）=（腎小球毛細(xì)血管壓+0）-（腎小球毛細(xì)血管內(nèi)膠體滲透壓+腎小囊囊內(nèi)壓）腎小球的有效濾過壓，就是指促進血漿濾過的因素和阻礙血漿濾過的8藥物對腎臟的毒性作用課件9藥物對腎臟的毒性作用課件10（二）腎臟的生理功能尿液形成過程：

（1）腎小球的濾過作用。血液流經(jīng)腎小球時，血漿中的水分和其它物質(zhì)(電解質(zhì)和小分子有機物)從腎小球濾過，而形成腎小球濾過液，即原尿。即除了血細(xì)胞、大分子蛋白質(zhì)外，血漿中部分水分、葡萄糖、無機鹽、氨基酸、尿酸、尿素都可以通過腎小球過濾到腎小囊腔內(nèi)形成原尿。

（2）首先是腎小管的重吸收作用；原尿經(jīng)過腎小管，99%的水分被重吸收，還有葡萄糖和蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)也全部被重吸收到血液中；鈉離子、氯離子、水和尿素主要是在近曲小管重吸收。其次是腎小管和集合管的分泌作用；尿中有相當(dāng)一部分物質(zhì)是由腎小管和集合管上皮細(xì)胞將它們周圍毛細(xì)血管血液中的一些成分，以及這些細(xì)胞本身產(chǎn)生的一些物質(zhì)分泌或排泄到管腔中的。11（二）腎臟的生理功能尿液形成過程：11二、腎臟的結(jié)構(gòu)功能與藥物腎毒性的關(guān)系腎臟容易受到藥物損傷的原因：1、藥物代謝方面2、血液供應(yīng)方面3、解剖結(jié)構(gòu)及物質(zhì)成分構(gòu)成方面4、生理功能方面二、腎臟的結(jié)構(gòu)功能與藥物腎毒性的關(guān)系腎臟容易受到藥物損傷的原121、腎臟的血流十分豐富，腎臟每分鐘的血流量占心輸出量的1／4，流經(jīng)腎小球的血漿約有1／3被濾過。（入球動脈與出球動脈差異）

2、經(jīng)腎小球濾過的藥物，因腎小管對鹽和水的重吸收，在腎小管管腔中被濃縮。

3、腎小管經(jīng)常會暴露于較高濃度的藥物中。1、腎臟的血流十分豐富，腎臟每分鐘的血流量占心輸出量的1／4134、腎臟通過近端和遠(yuǎn)端小管分泌氫離子作用維持正常酸堿平衡和糾正代謝性酸中度，從而導(dǎo)致腎單位中尿的pH發(fā)生改變。。5、腎臟對藥物也具有一定的生物轉(zhuǎn)化能力，雖然生物轉(zhuǎn)化的能力和容量低于肝臟，但有些藥物在腎臟的轉(zhuǎn)化，具有毒理學(xué)意義。

6、藥物對腎臟除了可造成直接損害外，還可造成間接的損害。如去甲腎上腺素7、腎組織結(jié)構(gòu)內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)及表面積大，易致免疫復(fù)合物沉積。4、腎臟通過近端和遠(yuǎn)端小管分泌氫離子作用維持正常酸堿平衡和14三、藥物對腎臟毒性作用的類型（一）按損傷部位分類1、腎小球損傷2、腎小管和集合管損傷3、腎乳頭損傷4、腎間質(zhì)損傷5、腎血管損傷三、藥物對腎臟毒性作用的類型（一）按損傷部位分類15多柔比星可使腎小球濾過膜帶負(fù)電荷的部位減少以及足細(xì)胞從腎小球基底膜上脫落下來，改變腎小球濾過膜的電荷選擇性和濾過孔大小，從而增加了腎小球?qū)ш庪x子的蛋白質(zhì)的通透性。兩性霉素B通過引起腎臟血管收縮，最終降低腎小球過濾率。

1、腎小球損傷多柔比星可使腎小球濾過膜帶負(fù)電荷的部位減少以及足16變態(tài)反應(yīng)性損傷也是腎小球損傷的重要機制。被阻滯在腎小球的濾過部位抗原抗體復(fù)合物

→吸引多形核白細(xì)胞→釋放細(xì)胞因子腎病綜合征：典型表現(xiàn)為大量蛋白尿、低白蛋白血癥、水腫伴或不伴有高脂血癥變態(tài)反應(yīng)性損傷也是腎小球損傷的重要機制。17上皮細(xì)胞下基膜內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞下系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積部位(模式圖)上皮細(xì)胞下基膜內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞下系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積部位(模式圖)18藥物對腎臟的毒性作用課件19IgA呈團塊沉積于系膜區(qū)，+++，異硫氰熒光素顯綠色IgA呈團塊沉積于系膜區(qū)，+++，異硫氰熒光素顯綠色20IgA腎病，IgA呈團塊狀沉積于系膜區(qū)(ABC，DAB顯色)IgA腎病，IgA呈團塊狀沉積于系膜區(qū)(ABC，DAB顯色21如青霉胺、巰甲丙脯酸、苯氧苯丙酸、消炎痛、雙氯滅痛、三甲雙酮等通過免疫介導(dǎo)引起腎小球腎炎。如青霉胺、巰甲丙脯酸、苯氧苯丙酸、消炎痛、雙氯滅痛、三甲雙酮222、腎小管的損害近端小管是藥物致腎損傷的最常見損傷部位。①近端小管的上皮可以漏過化學(xué)物質(zhì)使其進入近端腎小管上皮細(xì)胞。②腎小管對有機陰離子和陽離子、多肽、低分子量蛋白和GSH結(jié)合物轉(zhuǎn)運主要在近端小管進行，容易造成毒物在此累積和產(chǎn)生毒性。③細(xì)胞色素P450酶和半胱氨酸結(jié)合物β-裂解酶集中存在于近端小管，在腎單位其他部位的活性很低，需要P450和β-裂解酶介導(dǎo)進行生物活化的腎臟毒性大多數(shù)損傷近端小管。

2、腎小管的損害近端小管是藥物致腎損傷的最常見損傷部位。23病理特征：

近曲小管壞死，伴有血尿素氮和血清肌酐增高，腎小球濾過率和腎血流量降低，水、鈉和鉀分級排泄增加，尿中葡萄糖、蛋白和刷狀緣酶系增高；病理特征：24

腎小管和集合管損傷

遠(yuǎn)端小管和集合管也可以發(fā)生損傷，此處功能受損主要表現(xiàn)為尿濃縮能力受破壞和/或酸化功能缺陷。臨床表現(xiàn)有多尿、低比重尿及尿滲透壓下降等。

腎小管和集合管損傷253、腎乳頭損傷和腎腫瘤解熱鎮(zhèn)痛消炎藥可引起腎臟乳頭壞死，其最先作用環(huán)節(jié)是髓質(zhì)部的間質(zhì)細(xì)胞，然后是髓質(zhì)部毛細(xì)血管、髓袢和集合管的退行性病變。長期大量應(yīng)用非那西丁與腎盂的移行細(xì)胞癌有關(guān)。3、腎乳頭損傷和腎腫瘤解熱鎮(zhèn)痛消炎藥可引起腎臟乳頭壞死，其最26三、藥物對腎臟毒性作用的類型（二）按臨床表現(xiàn)分類1、急性腎功能衰竭2、慢性腎功能衰竭3、急性間質(zhì)性腎炎4、慢性間質(zhì)性腎炎5、梗阻性腎病6、腎性尿崩癥7、其他三、藥物對腎臟毒性作用的類型（二）按臨床表現(xiàn)分類27（一）急性腎功能衰竭（acuterenalfailure，ARF）概念一種可逆的腎小球和腎小管排泄功能不全。其特征為GFR突然減少引起氮質(zhì)血癥。是腎臟對藥物毒性最常見的反應(yīng)。機制

（一）急性腎功能衰竭（acuterenalfailur28急性腎損傷血管效應(yīng)腎小管效應(yīng)超濾系數(shù)腎血流量梗阻回漏濾過壓腎小球濾過率急性腎功能衰竭降低腎小球濾過率的機制急性腎損傷血管效應(yīng)腎小管效應(yīng)超濾系數(shù)腎血流量梗阻回漏濾過壓腎29***毒性刺激的適應(yīng)性（adaptationfollowingtoxicinsult）腎單位對腎毒性刺激的反應(yīng)機制：

***毒性刺激的適應(yīng)性30對腎單位的損傷未受損細(xì)胞受損細(xì)胞細(xì)胞死亡代償性增生細(xì)胞適應(yīng)細(xì)胞增殖細(xì)胞修復(fù)上皮重新生成分化腎單位結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)細(xì)胞適應(yīng)腎單位對腎毒性刺激的反應(yīng)對腎單位的損傷未受損細(xì)胞受損細(xì)胞細(xì)胞死亡代償性增生細(xì)胞適應(yīng)細(xì)31細(xì)胞適應(yīng)反應(yīng)：

金屬硫蛋白熱休克蛋白后果：

短期代償——腎功能恢復(fù)長期代償——慢性腎功能衰竭細(xì)胞適應(yīng)反應(yīng)：32（三）慢性腎功能衰竭（chronicrenalfailure,CRF）概念其特征為腎小球濾過率漸進性、不可逆性下降。機制是腎小球?qū)δI損傷的血流動力學(xué)反應(yīng)的結(jié)果，是一種繼發(fā)性的病理生理損傷。（三）慢性腎功能衰竭33殘余腎小球的腎小球壓力和流速持久代償性的增加,導(dǎo)致對毛細(xì)血管機械性損傷。原因：1）對內(nèi)皮細(xì)胞剪切力的增加；2）對腎小球毛細(xì)血管壁的損傷，使通透性改變；3）穿過毛細(xì)血管漏出增加、局部大分子沉積，使腎小球系膜增厚。殘余腎小球的腎小球壓力和流速持久代償性的增加,導(dǎo)致對毛細(xì)血管34較為少見；病理特征：彌漫性間質(zhì)水腫伴炎癥細(xì)胞浸潤；患者通常血清肌酐升高伴蛋白尿；停藥后，1-3個月內(nèi)改善。3、間質(zhì)性腎炎較為少見；3、間質(zhì)性腎炎35急性損傷通常為腎間質(zhì)的變態(tài)反應(yīng)性炎癥，表現(xiàn)為間質(zhì)高度水腫、伴有嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤，腎小管基底膜呈線性樣變，組織化學(xué)檢查表現(xiàn)為IgG和C3沉積。常由于青霉素及頭孢菌素類藥物的過敏反應(yīng)所致。

可引起過敏的藥物在使用的過程中均可伴發(fā)急性間質(zhì)性腎炎。

急性損傷通常為腎間質(zhì)的變態(tài)反應(yīng)性炎癥，表現(xiàn)36藥物對腎臟的毒性作用課件37

急性間質(zhì)性腎炎

臨床上出現(xiàn)腰痛和腎功能減退的表現(xiàn)、直至腎功能衰竭。同時伴有全身過敏反應(yīng)，主要是藥物熱、藥疹和嗜酸細(xì)胞增多。

常見的藥物是抗生素及非甾體抗炎類藥物，以β內(nèi)酰胺類抗生素引起者最為常見。其它如青霉胺、利福平、卡托普利、別嘌呤醇、甲氰咪胍、喹諾酮類等也可引起急性間質(zhì)性腎炎。

急性間質(zhì)性腎炎38

慢性間質(zhì)性腎炎慢性損傷表現(xiàn)為腎間質(zhì)纖維化，腎小管萎縮和局灶性單核及淋巴細(xì)胞浸潤，嚴(yán)重者可伴有局灶性或完全性腎小球硬化。常見藥物為非甾體類抗炎藥、環(huán)孢素、甲氨喋呤等。

藥物引起的慢性間質(zhì)性腎炎的臨床癥狀不典型，往往通過實驗檢查才發(fā)現(xiàn)慢性腎功能衰竭。其腎臟病理變化主要表現(xiàn)為慢性間質(zhì)性損傷。由非甾體類抗炎藥和順鉑引起的最為常見。

慢性間質(zhì)性腎炎39藥物對腎臟的毒性作用課件40長期過量使用水楊酸鹽類鎮(zhèn)痛劑，如水楊酸類、保泰松、消炎痛、非那西汀等，可導(dǎo)致慢性間質(zhì)性腎炎——鎮(zhèn)痛劑腎炎，或稱鎮(zhèn)痛劑腎?。╝nalgesicnephropathy）

*機制尚未闡明，可能與髓袢或乳頭部慢性缺血激發(fā)腎血管收縮有關(guān)；也可能為細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)性介質(zhì)形成，繼而激發(fā)氧化應(yīng)激機制或與關(guān)鍵性細(xì)胞大分子共價結(jié)合。長期過量使用水楊酸鹽類鎮(zhèn)痛劑，如水楊酸類、保泰41

長期（>3年）服用NSAIDS（如對乙酰氨基酚）引起；不可逆；機制：

對乙酰氨基酚在腎皮質(zhì)被微粒體細(xì)胞色素P450氧化酶系氧化為有毒代謝物（乙酰對苯醌）所致。

42由尿液流動障礙而引起腎功能障礙甚至腎實質(zhì)發(fā)生損害的一種腎損害類型。本病病變常為單側(cè)性，但不少情況也可以是雙側(cè)性。尿路梗阻通常是造成梗阻性腎病的重要原因，但如果該梗阻并未影響到腎實質(zhì)時一般并不稱為梗阻性腎病，而稱為阻塞性尿路病。

相關(guān)藥物：

磺胺、催吐藥硫酸銅、造影劑、二甲麥角胺新堿、阿昔洛韋、甲氨喋呤及馬利蘭、阿昔洛韋4、梗阻性腎臟損害由尿液流動障礙而引起腎功能障礙甚至腎實質(zhì)發(fā)43腎小管管腔阻塞A、結(jié)石:噻嗪類利尿藥可引起尿酸結(jié)石乙二醇轉(zhuǎn)變?yōu)椴菟徕}，可堵塞腎小管，B、結(jié)晶：白血病和惡性腫瘤化療時，引起尿酸濃度增高，形成結(jié)晶。C、磺胺類的磺胺嘧啶和磺胺噻唑，由于它們?nèi)芙舛鹊?，排泄時容易在腎小管中析出結(jié)晶D、直接損傷：右旋糖酐E、鈣化性腎功能不全：乙酰唑胺、維生素D和AF、堵塞：砷化氫腎小管管腔阻塞A、結(jié)石:噻嗪類利尿藥可引起尿酸結(jié)石44

腎性尿崩癥

腎性尿崩癥腎小管部分或全部產(chǎn)生耐抗利尿激素的作用，導(dǎo)致尿濃縮功能減退。表現(xiàn)有多尿、口干、多飲等臨床癥狀。常見的藥物有兩性菌素B、順鉑等。

6、其他腎性尿崩癥6、其他45藥源性狼瘡性腎炎可因藥物引起，如普魯卡因酰胺、肼苯噠嗪、他巴唑、苯妥英鈉等。

抗利尿激素過多綜合征是由藥物引起抗利尿激素增多，致遠(yuǎn)端小管水重吸收過多引起水腫、低鈉血癥等表現(xiàn)，可由苯妥英鈉、巴比妥、環(huán)磷酰胺、長春新堿和某些麻醉藥等引起。

藥源性溶血性尿毒癥綜合征由腎微動脈和腎小球中微血管血栓形成所致，臨床表現(xiàn)為溶血性貧血、血小板減少和急性腎衰。常見的藥物有環(huán)孢素、絲裂霉素、口服避孕藥、奎寧和兒童使用甲硝唑等。

藥源性狼瘡性腎炎可因藥物引起，如普魯卡因酰胺、肼苯46第二節(jié)常見引起腎臟毒性的藥物及腎損傷機制（一）抗生素類（二）非甾體類抗炎藥

（三）環(huán)孢素（四）順鉑（五）造影劑（六）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（七）利尿藥和脫水藥（八）生物制劑（九）中藥（十）其他第二節(jié)常見引起腎臟毒性的藥物及腎損傷機制（一）抗生素類47β-內(nèi)酰胺類抗生素

代表性的藥物是第一代頭孢菌素，如頭孢唑啉、頭孢噻吩等，可引起腎小管壞死。

機制為近曲小管有機離子轉(zhuǎn)運體將藥物分泌入腎小管，達(dá)到較高濃度產(chǎn)生毒性所致。

其他β-內(nèi)酰胺抗生素包括青霉素也能引起過敏性間質(zhì)性腎炎。

β-內(nèi)酰胺類抗生素48

兩性霉素B

兩性霉素B也可與腎小管上皮細(xì)胞膜上的類固醇結(jié)合并形成水性孔道，影響腎單位的功能完整性。目前認(rèn)為腎血流動力學(xué)改變是兩性霉素B引起慢性腎衰的重要原因。兩性霉素B49

非甾體類抗炎藥

當(dāng)給予大劑量NSAIDS時，幾小時內(nèi)就會出現(xiàn)急性腎衰竭，可能機制是NSAIDS抑制了有舒血管性PG的產(chǎn)生，血循環(huán)中的兒茶酚胺和血管緊張素Ⅱ等的收縮血管作用得以發(fā)揮，從而導(dǎo)致腎血流量減少和缺血。停藥后通常可逆轉(zhuǎn)。另一方面，長期服用NSAID（3年以上），則會引發(fā)以腎乳頭壞死為特征的鎮(zhèn)痛劑腎病。非甾體類抗炎藥50

免疫抑制劑-環(huán)孢素

主要表現(xiàn)為急性可逆性腎功能障礙、急性血管病和慢性間質(zhì)纖維化。急性腎功能障礙是由于環(huán)孢素使腎血管收縮、腎血流下降、腎小球濾過率降低所致。急性血管病是一種比較少見的小動脈和腎小球小動脈的毒性損傷。慢性間質(zhì)纖維化的組織學(xué)特征性改變包括小動脈病變、完全或階段性腎小球硬化、斑點樣間質(zhì)纖維化以及腎小管萎縮。環(huán)孢素由細(xì)胞色素P450酶所代謝，CYP450酶抑制劑可使環(huán)孢素所致腎損傷增加。免疫抑制劑-環(huán)孢素51

抗腫瘤藥-順鉑

病理學(xué)上主要表現(xiàn)為腎小管損傷

順鉑給藥后以腎臟濃度最高，腎臟中又以腎小管濃度最高。順鉑在體內(nèi)無生物轉(zhuǎn)化，絕大部分以原形或鉑-DNA加合物的形式經(jīng)腎臟排出，在經(jīng)腎小球濾過的同時，也可在腎小管分泌和再吸收，以被動擴散的方式通過細(xì)胞的漿膜而進入細(xì)胞。順鉑在腎臟組織中的高濃度分布和長時間蓄積是順鉑腎毒性作用的基礎(chǔ)?？鼓[瘤藥-順鉑52

對比劑（造影劑）

毒性機制：

（1）腎小管上皮細(xì)胞空泡樣變性；

（2）當(dāng)高滲性的造影劑到達(dá)腎臟后，一方面可引起腎血管收縮，腎血流量減少，導(dǎo)致腎缺血；另一方面可使腎血流中紅細(xì)胞皺縮、變形、血黏度增高，使腎血流減慢、淤滯，發(fā)生腎缺氧性損傷；（3）堵塞腎小管；

（4）使用造影劑時，脂質(zhì)過氧化增強。對比劑（造影劑）53

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

卡托普利在藥應(yīng)用過程中可出現(xiàn)腎小球濾過率下降，血鉀及血肌酐上升，甚至出現(xiàn)急性腎衰竭。

原因主要是ACEI能優(yōu)先擴張腎小球出球小動脈而致，但一般情況下這種改變不明顯。但在腎動脈狹窄、

血容量不足、使用NSAIDS以及原來已有腎功能減退者則會產(chǎn)生腎小球濾過率下降、血鉀增高、伴有腎衰竭。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑54

噻嗪類利尿藥由于噻嗪類藥降低腎小球濾過率，減少血容量，

加重氮質(zhì)血癥，對于腎功能嚴(yán)重?fù)p害者，會誘發(fā)

腎衰竭。噻嗪類利尿藥55一、腎損傷的體內(nèi)試驗評價非特異性指標(biāo)：尿量、滲透性、pH值尿液成分（包括電解質(zhì)、尿糖、尿蛋白、紅細(xì)胞）

尿酶：（1）反映代謝（LDH、ALP、LAP）

（2）反映溶酶體（LYS、β-GLU、NAG）

（3）反映刷狀緣功能（γ-GT、APP）第三節(jié)藥物腎臟毒性的評價與檢測一、腎損傷的體內(nèi)試驗評價非特異性指標(biāo)：第三節(jié)藥物腎臟毒性56功能性指標(biāo)：（1）腎小球濾過率（glomerularfiltrationratio,GFR）概念：單位時間內(nèi)（每分鐘）兩腎生成的超濾液量。正常值：125ml/min功能性指標(biāo)：57測定方法：菊粉、肌酐意義：不僅反映腎小球的功能，而且還反映腎濃縮能力。臨床常用指標(biāo)：1）血尿素氮（BUN）；2）血肌酐測定方法：菊粉、肌酐58（2）腎血流量（renalplasmaflow,RPF）正常值：650ml/min。測定方法：碘銳特對氨基馬尿酸（2）腎血流量（renalplasmaflow,RPF59（3）排泄比（excretionratio）排泄速率＝腎內(nèi)藥物的血漿清除速率（ml/min）/正常人GFR（ml/min）（3）排泄比（excretionratio）60各種物質(zhì)經(jīng)腎排泄的方式試劑腎小球濾出腎小管吸收腎小管排泌評價菊粉全部不不GFR的理想試劑肌酐全部不很少基本代表GFR葡萄糖全部全部不腎小管最大吸收率測定對氨馬尿酸碘銳特全部大部分（腎小管周圍的毛細(xì)血管）腎血流量測定試劑各種物質(zhì)經(jīng)腎排泄的方式試劑腎小球濾出腎小管吸收腎小管排泌評價61（4）腎組織病理檢查和酶組織化學(xué)檢查1、大體檢查（臟器系數(shù)、光鏡、電鏡）2、酶組織化學(xué)檢查（4）腎組織病理檢查和酶組織化學(xué)檢查62二、腎損傷的體外試驗評價

腎皮質(zhì)薄片培養(yǎng)

離體腎灌流技術(shù)

腎細(xì)胞培養(yǎng)第三節(jié)藥物腎臟毒性的評價與檢測二、腎損傷的體外試驗評價腎皮質(zhì)薄片培養(yǎng)第三節(jié)藥物腎臟毒63Thanks！64Thanks！64藥物對腎臟的毒性作用藥物對腎臟的毒性作用65學(xué)習(xí)目標(biāo)

1、掌握引起腎臟毒性的常見藥物及損傷機制2、熟悉腎臟結(jié)構(gòu)功能與藥物腎毒性的關(guān)系3、了解腎臟毒性的評價與檢測方法66學(xué)習(xí)目標(biāo)2第一節(jié)腎臟的結(jié)構(gòu)、功能及與腎毒性的關(guān)系第一節(jié)腎臟的結(jié)構(gòu)、功能及與腎毒性的關(guān)系67一、腎臟的結(jié)構(gòu)與功能（一）腎臟的生理結(jié)構(gòu)68一、腎臟的結(jié)構(gòu)與功能（一）腎臟的生理結(jié)構(gòu)4藥物對腎臟的毒性作用課件69有效濾過壓示意圖有效濾過壓示意圖70正常情況下，血液中的蛋白質(zhì)維持著血液的膠體滲透壓，而血液中的葡萄糖等晶體物質(zhì)則維持血液的晶體滲透壓。當(dāng)血液流過腎小球的時候，血管直徑比較小，血液勢必要對血管產(chǎn)生一個壓力使血管保持一定的擴張狀態(tài)，從而利于血液的流動，再加上血液具有一定的晶體滲透壓，所以，這種流體靜壓有使血漿流出血管流向腎小囊的趨勢。而血漿膠體滲透壓的功能，則是盡量保全血管中的水分，不讓血管中的水分流出，換言之，蛋白質(zhì)就是個保水的物質(zhì)，所以毛細(xì)血管內(nèi)的蛋白質(zhì)于血漿過濾是阻礙因素。腎小囊內(nèi)已有的濾液（濾液中含葡萄糖等晶體物質(zhì)）給腎小囊造成一定的壓力，這個壓力的存在則限制了血漿進一步往腎小囊的過濾，是濾過的不利因素。正常情況下，血液中的蛋白質(zhì)維持著血液的膠體滲透壓，而血液中的71腎小球的有效濾過壓，就是指促進血漿濾過的因素和阻礙血漿濾過的因素的差值：

腎小球有效濾過壓=（腎小球毛細(xì)血管壓+腎小囊內(nèi)膠體滲透壓）-（腎小球毛細(xì)血管內(nèi)膠體滲透壓+腎小囊囊內(nèi)壓）=（腎小球毛細(xì)血管壓+0）-（腎小球毛細(xì)血管內(nèi)膠體滲透壓+腎小囊囊內(nèi)壓）腎小球的有效濾過壓，就是指促進血漿濾過的因素和阻礙血漿濾過的72藥物對腎臟的毒性作用課件73藥物對腎臟的毒性作用課件74（二）腎臟的生理功能尿液形成過程：

（1）腎小球的濾過作用。血液流經(jīng)腎小球時，血漿中的水分和其它物質(zhì)(電解質(zhì)和小分子有機物)從腎小球濾過，而形成腎小球濾過液，即原尿。即除了血細(xì)胞、大分子蛋白質(zhì)外，血漿中部分水分、葡萄糖、無機鹽、氨基酸、尿酸、尿素都可以通過腎小球過濾到腎小囊腔內(nèi)形成原尿。

（2）首先是腎小管的重吸收作用；原尿經(jīng)過腎小管，99%的水分被重吸收，還有葡萄糖和蛋白質(zhì)等營養(yǎng)物質(zhì)也全部被重吸收到血液中；鈉離子、氯離子、水和尿素主要是在近曲小管重吸收。其次是腎小管和集合管的分泌作用；尿中有相當(dāng)一部分物質(zhì)是由腎小管和集合管上皮細(xì)胞將它們周圍毛細(xì)血管血液中的一些成分，以及這些細(xì)胞本身產(chǎn)生的一些物質(zhì)分泌或排泄到管腔中的。75（二）腎臟的生理功能尿液形成過程：11二、腎臟的結(jié)構(gòu)功能與藥物腎毒性的關(guān)系腎臟容易受到藥物損傷的原因：1、藥物代謝方面2、血液供應(yīng)方面3、解剖結(jié)構(gòu)及物質(zhì)成分構(gòu)成方面4、生理功能方面二、腎臟的結(jié)構(gòu)功能與藥物腎毒性的關(guān)系腎臟容易受到藥物損傷的原761、腎臟的血流十分豐富，腎臟每分鐘的血流量占心輸出量的1／4，流經(jīng)腎小球的血漿約有1／3被濾過。（入球動脈與出球動脈差異）

2、經(jīng)腎小球濾過的藥物，因腎小管對鹽和水的重吸收，在腎小管管腔中被濃縮。

3、腎小管經(jīng)常會暴露于較高濃度的藥物中。1、腎臟的血流十分豐富，腎臟每分鐘的血流量占心輸出量的1／4774、腎臟通過近端和遠(yuǎn)端小管分泌氫離子作用維持正常酸堿平衡和糾正代謝性酸中度，從而導(dǎo)致腎單位中尿的pH發(fā)生改變。。5、腎臟對藥物也具有一定的生物轉(zhuǎn)化能力，雖然生物轉(zhuǎn)化的能力和容量低于肝臟，但有些藥物在腎臟的轉(zhuǎn)化，具有毒理學(xué)意義。

6、藥物對腎臟除了可造成直接損害外，還可造成間接的損害。如去甲腎上腺素7、腎組織結(jié)構(gòu)內(nèi)皮細(xì)胞數(shù)及表面積大，易致免疫復(fù)合物沉積。4、腎臟通過近端和遠(yuǎn)端小管分泌氫離子作用維持正常酸堿平衡和78三、藥物對腎臟毒性作用的類型（一）按損傷部位分類1、腎小球損傷2、腎小管和集合管損傷3、腎乳頭損傷4、腎間質(zhì)損傷5、腎血管損傷三、藥物對腎臟毒性作用的類型（一）按損傷部位分類79多柔比星可使腎小球濾過膜帶負(fù)電荷的部位減少以及足細(xì)胞從腎小球基底膜上脫落下來，改變腎小球濾過膜的電荷選擇性和濾過孔大小，從而增加了腎小球?qū)ш庪x子的蛋白質(zhì)的通透性。兩性霉素B通過引起腎臟血管收縮，最終降低腎小球過濾率。

1、腎小球損傷多柔比星可使腎小球濾過膜帶負(fù)電荷的部位減少以及足80變態(tài)反應(yīng)性損傷也是腎小球損傷的重要機制。被阻滯在腎小球的濾過部位抗原抗體復(fù)合物

→吸引多形核白細(xì)胞→釋放細(xì)胞因子腎病綜合征：典型表現(xiàn)為大量蛋白尿、低白蛋白血癥、水腫伴或不伴有高脂血癥變態(tài)反應(yīng)性損傷也是腎小球損傷的重要機制。81上皮細(xì)胞下基膜內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞下系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積部位(模式圖)上皮細(xì)胞下基膜內(nèi)內(nèi)皮細(xì)胞下系膜區(qū)免疫復(fù)合物沉積部位(模式圖)82藥物對腎臟的毒性作用課件83IgA呈團塊沉積于系膜區(qū)，+++，異硫氰熒光素顯綠色IgA呈團塊沉積于系膜區(qū)，+++，異硫氰熒光素顯綠色84IgA腎病，IgA呈團塊狀沉積于系膜區(qū)(ABC，DAB顯色)IgA腎病，IgA呈團塊狀沉積于系膜區(qū)(ABC，DAB顯色85如青霉胺、巰甲丙脯酸、苯氧苯丙酸、消炎痛、雙氯滅痛、三甲雙酮等通過免疫介導(dǎo)引起腎小球腎炎。如青霉胺、巰甲丙脯酸、苯氧苯丙酸、消炎痛、雙氯滅痛、三甲雙酮862、腎小管的損害近端小管是藥物致腎損傷的最常見損傷部位。①近端小管的上皮可以漏過化學(xué)物質(zhì)使其進入近端腎小管上皮細(xì)胞。②腎小管對有機陰離子和陽離子、多肽、低分子量蛋白和GSH結(jié)合物轉(zhuǎn)運主要在近端小管進行，容易造成毒物在此累積和產(chǎn)生毒性。③細(xì)胞色素P450酶和半胱氨酸結(jié)合物β-裂解酶集中存在于近端小管，在腎單位其他部位的活性很低，需要P450和β-裂解酶介導(dǎo)進行生物活化的腎臟毒性大多數(shù)損傷近端小管。

2、腎小管的損害近端小管是藥物致腎損傷的最常見損傷部位。87病理特征：

近曲小管壞死，伴有血尿素氮和血清肌酐增高，腎小球濾過率和腎血流量降低，水、鈉和鉀分級排泄增加，尿中葡萄糖、蛋白和刷狀緣酶系增高；病理特征：88

腎小管和集合管損傷

遠(yuǎn)端小管和集合管也可以發(fā)生損傷，此處功能受損主要表現(xiàn)為尿濃縮能力受破壞和/或酸化功能缺陷。臨床表現(xiàn)有多尿、低比重尿及尿滲透壓下降等。

腎小管和集合管損傷893、腎乳頭損傷和腎腫瘤解熱鎮(zhèn)痛消炎藥可引起腎臟乳頭壞死，其最先作用環(huán)節(jié)是髓質(zhì)部的間質(zhì)細(xì)胞，然后是髓質(zhì)部毛細(xì)血管、髓袢和集合管的退行性病變。長期大量應(yīng)用非那西丁與腎盂的移行細(xì)胞癌有關(guān)。3、腎乳頭損傷和腎腫瘤解熱鎮(zhèn)痛消炎藥可引起腎臟乳頭壞死，其最90三、藥物對腎臟毒性作用的類型（二）按臨床表現(xiàn)分類1、急性腎功能衰竭2、慢性腎功能衰竭3、急性間質(zhì)性腎炎4、慢性間質(zhì)性腎炎5、梗阻性腎病6、腎性尿崩癥7、其他三、藥物對腎臟毒性作用的類型（二）按臨床表現(xiàn)分類91（一）急性腎功能衰竭（acuterenalfailure，ARF）概念一種可逆的腎小球和腎小管排泄功能不全。其特征為GFR突然減少引起氮質(zhì)血癥。是腎臟對藥物毒性最常見的反應(yīng)。機制

（一）急性腎功能衰竭（acuterenalfailur92急性腎損傷血管效應(yīng)腎小管效應(yīng)超濾系數(shù)腎血流量梗阻回漏濾過壓腎小球濾過率急性腎功能衰竭降低腎小球濾過率的機制急性腎損傷血管效應(yīng)腎小管效應(yīng)超濾系數(shù)腎血流量梗阻回漏濾過壓腎93***毒性刺激的適應(yīng)性（adaptationfollowingtoxicinsult）腎單位對腎毒性刺激的反應(yīng)機制：

***毒性刺激的適應(yīng)性94對腎單位的損傷未受損細(xì)胞受損細(xì)胞細(xì)胞死亡代償性增生細(xì)胞適應(yīng)細(xì)胞增殖細(xì)胞修復(fù)上皮重新生成分化腎單位結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)細(xì)胞適應(yīng)腎單位對腎毒性刺激的反應(yīng)對腎單位的損傷未受損細(xì)胞受損細(xì)胞細(xì)胞死亡代償性增生細(xì)胞適應(yīng)細(xì)95細(xì)胞適應(yīng)反應(yīng)：

金屬硫蛋白熱休克蛋白后果：

短期代償——腎功能恢復(fù)長期代償——慢性腎功能衰竭細(xì)胞適應(yīng)反應(yīng)：96（三）慢性腎功能衰竭（chronicrenalfailure,CRF）概念其特征為腎小球濾過率漸進性、不可逆性下降。機制是腎小球?qū)δI損傷的血流動力學(xué)反應(yīng)的結(jié)果，是一種繼發(fā)性的病理生理損傷。（三）慢性腎功能衰竭97殘余腎小球的腎小球壓力和流速持久代償性的增加,導(dǎo)致對毛細(xì)血管機械性損傷。原因：1）對內(nèi)皮細(xì)胞剪切力的增加；2）對腎小球毛細(xì)血管壁的損傷，使通透性改變；3）穿過毛細(xì)血管漏出增加、局部大分子沉積，使腎小球系膜增厚。殘余腎小球的腎小球壓力和流速持久代償性的增加,導(dǎo)致對毛細(xì)血管98較為少見；病理特征：彌漫性間質(zhì)水腫伴炎癥細(xì)胞浸潤；患者通常血清肌酐升高伴蛋白尿；停藥后，1-3個月內(nèi)改善。3、間質(zhì)性腎炎較為少見；3、間質(zhì)性腎炎99急性損傷通常為腎間質(zhì)的變態(tài)反應(yīng)性炎癥，表現(xiàn)為間質(zhì)高度水腫、伴有嗜酸性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞浸潤，腎小管基底膜呈線性樣變，組織化學(xué)檢查表現(xiàn)為IgG和C3沉積。常由于青霉素及頭孢菌素類藥物的過敏反應(yīng)所致。

可引起過敏的藥物在使用的過程中均可伴發(fā)急性間質(zhì)性腎炎。

急性損傷通常為腎間質(zhì)的變態(tài)反應(yīng)性炎癥，表現(xiàn)100藥物對腎臟的毒性作用課件101

急性間質(zhì)性腎炎

臨床上出現(xiàn)腰痛和腎功能減退的表現(xiàn)、直至腎功能衰竭。同時伴有全身過敏反應(yīng)，主要是藥物熱、藥疹和嗜酸細(xì)胞增多。

常見的藥物是抗生素及非甾體抗炎類藥物，以β內(nèi)酰胺類抗生素引起者最為常見。其它如青霉胺、利福平、卡托普利、別嘌呤醇、甲氰咪胍、喹諾酮類等也可引起急性間質(zhì)性腎炎。

急性間質(zhì)性腎炎102

慢性間質(zhì)性腎炎慢性損傷表現(xiàn)為腎間質(zhì)纖維化，腎小管萎縮和局灶性單核及淋巴細(xì)胞浸潤，嚴(yán)重者可伴有局灶性或完全性腎小球硬化。常見藥物為非甾體類抗炎藥、環(huán)孢素、甲氨喋呤等。

藥物引起的慢性間質(zhì)性腎炎的臨床癥狀不典型，往往通過實驗檢查才發(fā)現(xiàn)慢性腎功能衰竭。其腎臟病理變化主要表現(xiàn)為慢性間質(zhì)性損傷。由非甾體類抗炎藥和順鉑引起的最為常見。

慢性間質(zhì)性腎炎103藥物對腎臟的毒性作用課件104長期過量使用水楊酸鹽類鎮(zhèn)痛劑，如水楊酸類、保泰松、消炎痛、非那西汀等，可導(dǎo)致慢性間質(zhì)性腎炎——鎮(zhèn)痛劑腎炎，或稱鎮(zhèn)痛劑腎?。╝nalgesicnephropathy）

*機制尚未闡明，可能與髓袢或乳頭部慢性缺血激發(fā)腎血管收縮有關(guān)；也可能為細(xì)胞內(nèi)反應(yīng)性介質(zhì)形成，繼而激發(fā)氧化應(yīng)激機制或與關(guān)鍵性細(xì)胞大分子共價結(jié)合。長期過量使用水楊酸鹽類鎮(zhèn)痛劑，如水楊酸類、保泰105

長期（>3年）服用NSAIDS（如對乙酰氨基酚）引起；不可逆；機制：

對乙酰氨基酚在腎皮質(zhì)被微粒體細(xì)胞色素P450氧化酶系氧化為有毒代謝物（乙酰對苯醌）所致。

106由尿液流動障礙而引起腎功能障礙甚至腎實質(zhì)發(fā)生損害的一種腎損害類型。本病病變常為單側(cè)性，但不少情況也可以是雙側(cè)性。尿路梗阻通常是造成梗阻性腎病的重要原因，但如果該梗阻并未影響到腎實質(zhì)時一般并不稱為梗阻性腎病，而稱為阻塞性尿路病。

相關(guān)藥物：

磺胺、催吐藥硫酸銅、造影劑、二甲麥角胺新堿、阿昔洛韋、甲氨喋呤及馬利蘭、阿昔洛韋4、梗阻性腎臟損害由尿液流動障礙而引起腎功能障礙甚至腎實質(zhì)發(fā)107腎小管管腔阻塞A、結(jié)石:噻嗪類利尿藥可引起尿酸結(jié)石乙二醇轉(zhuǎn)變?yōu)椴菟徕}，可堵塞腎小管，B、結(jié)晶：白血病和惡性腫瘤化療時，引起尿酸濃度增高，形成結(jié)晶。C、磺胺類的磺胺嘧啶和磺胺噻唑，由于它們?nèi)芙舛鹊?，排泄時容易在腎小管中析出結(jié)晶D、直接損傷：右旋糖酐E、鈣化性腎功能不全：乙酰唑胺、維生素D和AF、堵塞：砷化氫腎小管管腔阻塞A、結(jié)石:噻嗪類利尿藥可引起尿酸結(jié)石108

腎性尿崩癥

腎性尿崩癥腎小管部分或全部產(chǎn)生耐抗利尿激素的作用，導(dǎo)致尿濃縮功能減退。表現(xiàn)有多尿、口干、多飲等臨床癥狀。常見的藥物有兩性菌素B、順鉑等。

6、其他腎性尿崩癥6、其他109藥源性狼瘡性腎炎可因藥物引起，如普魯卡因酰胺、肼苯噠嗪、他巴唑、苯妥英鈉等。

抗利尿激素過多綜合征是由藥物引起抗利尿激素增多，致遠(yuǎn)端小管水重吸收過多引起水腫、低鈉血癥等表現(xiàn)，可由苯妥英鈉、巴比妥、環(huán)磷酰胺、長春新堿和某些麻醉藥等引起。

藥源性溶血性尿毒癥綜合征由腎微動脈和腎小球中微血管血栓形成所致，臨床表現(xiàn)為溶血性貧血、血小板減少和急性腎衰。常見的藥物有環(huán)孢素、絲裂霉素、口服避孕藥、奎寧和兒童使用甲硝唑等。

藥源性狼瘡性腎炎可因藥物引起，如普魯卡因酰胺、肼苯110第二節(jié)常見引起腎臟毒性的藥物及腎損傷機制（一）抗生素類（二）非甾體類抗炎藥

（三）環(huán)孢素（四）順鉑（五）造影劑（六）血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（七）利尿藥和脫水藥（八）生物制劑（九）中藥（十）其他第二節(jié)常見引起腎臟毒性的藥物及腎損傷機制（一）抗生素類111β-內(nèi)酰胺類抗生素

代表性的藥物是第一代頭孢菌素，如頭孢唑啉、頭孢噻吩等，可引起腎小管壞死。

機制為近曲小管有機離子轉(zhuǎn)運體將藥物分泌入腎小管，達(dá)到較高濃度產(chǎn)生毒性所致。

其他β-內(nèi)酰胺抗生素包括青霉素也能引起過敏性間質(zhì)性腎炎。

β-內(nèi)酰胺類抗生素112

兩性霉素B

兩性霉素B也可與腎小管上皮細(xì)胞膜上的類固醇結(jié)合并形成水性孔道，影響腎單位的功能完整性。目前認(rèn)為腎血流動力學(xué)改變是兩性霉素B引起慢性腎衰的重要原因。兩性霉素B113

非甾體類抗炎藥

當(dāng)給予大劑量NSAIDS時，幾小時內(nèi)就會出現(xiàn)急性腎衰竭，可能機制是NSAIDS抑制了有舒血管性PG的產(chǎn)生，血循環(huán)中的兒茶酚胺和血管緊張素Ⅱ等的收縮血管作用得以發(fā)揮，從而導(dǎo)致腎血流量減少和缺血。停藥后通?？赡孓D(zhuǎn)。另一方面，長期服用NSAID（3年以上），則會引發(fā)以腎乳頭壞死為特征的鎮(zhèn)痛劑腎病。非甾體類抗炎藥114

免疫抑制劑-環(huán)孢素

主要表現(xiàn)為急性可逆性腎功能障礙、急性血管病和慢性間質(zhì)纖維化。急性腎功能障礙是由于環(huán)孢素使腎血管收縮、腎血流下降、腎小球濾過率降低所致。急性血管病是一種比較少見的小動脈和腎小球小動脈的毒性損傷。慢性間質(zhì)纖維化的組織學(xué)特征性改變包括小動脈病變、完全或階段性腎小球硬化、斑點樣間質(zhì)纖維化以及腎小管萎縮。環(huán)孢素由細(xì)胞色素P450酶所代謝，CYP450酶抑制劑可使環(huán)孢素所致腎損傷增加。免疫抑制劑-環(huán)孢素115

抗腫瘤藥-順鉑

病理學(xué)上主要表現(xiàn)為腎小管損傷

順鉑給藥后以腎臟濃度最高，腎臟中又以腎小管濃度最高。順鉑在體內(nèi)無生物轉(zhuǎn)化，絕大部分以原形或鉑-DNA加合物的形式經(jīng)腎臟排