抗菌藥物臨床合理應(yīng)用的理論與實(shí)踐僅限學(xué)術(shù)交流在抗菌藥物的臨床使用中有很多具體和棘手的問題，總要涉及三個(gè)方面：抗菌藥物、細(xì)菌、疾病（病人）。各級(jí)醫(yī)師和藥師必須在充分考慮權(quán)衡這三個(gè)方面的因素之后，選擇一個(gè)最佳方案。最終目的是以最小的損失（消耗）使病人最大的獲益。

對(duì)抗菌藥物的了解按PK/PD分類

可將抗生素分為三類：1.時(shí)間依賴性藥物：包括大多數(shù)β－內(nèi)酰胺類抗生素、林可霉素類；2.濃度依賴性藥物：包括氨基糖苷類、氟喹諾酮類和二性霉素B等；3.與時(shí)間有關(guān)但抗菌作用持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的抗菌藥物：如阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥等。依據(jù)PK/PD抗菌藥物分類濃度依賴性時(shí)間依賴性與時(shí)間有關(guān)，但抗菌活性持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)對(duì)致病菌的殺菌作用取決于峰濃度抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)時(shí)間依賴且PAE或T1/2較長(zhǎng)氨基糖苷類、氟喹諾酮類、酮內(nèi)酯類、兩性霉素B多數(shù)β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類阿奇霉素、碳青霉烯類、糖肽類、唑類抗真菌藥主要參數(shù)AUC0-24/MICCmax/MIC

主要參數(shù)T>MIC和AUC/MIC主要參數(shù) AUC/MIC

（一）時(shí)間依賴性抗菌藥物

抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)該類藥在大約4-5倍MIC時(shí)殺菌率處于飽和，更高的濃度也不可能產(chǎn)生更高的殺菌作用，且此類藥無PAE或短PAE，故藥物濃度低于MIC時(shí)細(xì)菌即快速恢復(fù)生長(zhǎng)。所以要求給藥間隔時(shí)間中血藥濃度均高于MIC。因而對(duì)于半衰期短的藥物需多次給藥方能達(dá)到要求。最好的療效評(píng)價(jià)參數(shù)是：T>MIC（二）濃度依賴性抗生素

影響其療效的主要是藥物的濃度，而與其作用時(shí)間關(guān)系不密切。對(duì)于此類藥物在一定范圍內(nèi)可通過提高濃度來提高療效，但超出一定范圍可增加對(duì)機(jī)體的毒性反應(yīng)。最好的療效評(píng)價(jià)參數(shù)是：AUC/MIC90和Cmax/MIC90對(duì)于此類藥物可通過提高峰濃度和藥時(shí)曲線下面積與最低抑菌濃度比值來提高臨床療效。對(duì)于革蘭氏陰性菌需AUC/MIC90大于125，而Cmax/MIC90大于8-10，其抗菌效果較好，且也有減緩耐藥性產(chǎn)生的作用(MPC)。（一）天然青霉素類代表青霉素G特點(diǎn)：1．殺菌作用強(qiáng)，毒性??；2．除G+球菌外，對(duì)陽性桿菌、陰性球菌及螺旋體有效；3．窄譜，對(duì)腸道陰性菌無效；4．口服不吸收，對(duì)酸不穩(wěn)定，不耐酶；5．約80%金葡菌對(duì)其不同程度耐藥；6．有過敏反應(yīng)，嚴(yán)重者發(fā)生過敏性休克。（三）廣譜青霉素

1．氨基青霉素主要有氨芐西林、阿莫西林特點(diǎn)：（1）對(duì)青霉素G敏感菌的作用與青霉素G相似；（2）對(duì)G-桿菌作用超過青霉素G（目前耐藥菌多，值得注意）；（3）對(duì)腸球菌有效；（4）不耐酶，對(duì)產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的金葡菌無效；（5）綠膿桿菌和克雷伯桿菌對(duì)其天然耐藥。2．羧基青霉素主要有羧芐西林、替卡西林特點(diǎn)：抗菌譜與氨基青霉素相似，略遜于氨基青霉素，但對(duì)銅綠假単胞菌有一定抗菌作用。頭孢菌素類

迄今已有四代頭孢菌素I代特點(diǎn)：1．G+抗菌作用強(qiáng)：Ⅰ代>Ⅱ代>III代2．對(duì)金葡菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性：Ⅰ代〉Ⅱ代>III代3．對(duì)陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定4．對(duì)綠膿桿菌與厭氧菌無效5．有不同程度的腎毒性其中，頭孢唑林（先鋒霉素V號(hào)）的應(yīng)用價(jià)值最高。優(yōu)點(diǎn)：（1）對(duì)G-均抗菌活性相對(duì)最高；（2）等克分子濃度時(shí)血清濃度最高；（3）半衰期較長(zhǎng)，約2小時(shí)，每日兩次應(yīng)用即可。（其他藥物約1/2小時(shí)）；（4）劑量相對(duì)應(yīng)用較少。缺點(diǎn)：腎毒性相對(duì)較高，但較頭孢II號(hào)為低。

Ⅱ代特點(diǎn)：1．提高了對(duì)陰性桿菌β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性2．抗陰性桿菌的活性加強(qiáng)，但不如第三代3．對(duì)陽性球菌包括產(chǎn)酶耐藥金葡菌仍保留抗菌活性，作用比III代頭孢菌素強(qiáng)，但不如第一代4．對(duì)厭氧菌有一定作用，個(gè)別品種有較強(qiáng)作用5．對(duì)綠膿桿菌，腸球菌無效6．腎毒性比Ⅰ代頭孢菌素低第三代頭孢菌素

Ⅲ代特點(diǎn)：1.對(duì)G陰性桿菌的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定2.有強(qiáng)大抗陰性桿菌作用，明顯＞Ⅱ代＞Ⅰ代3.抗菌譜擴(kuò)大，對(duì)銅綠假単胞與厭氧菌有不同程度作用4．對(duì)Ｇ+球菌抗菌作用不如Ⅰ代和Ⅱ代5．體內(nèi)分布廣，組織通透較好β-內(nèi)酰胺類與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)方制劑

羥氨芐青霉素+棒酸（2：1）Augmentine安美汀氨芐青霉素+青霉烷砜（2：1）unasyn優(yōu)立新替卡西林/棒酸t(yī)imentin特美汀頭孢哌酮（先鋒必）+青霉烷砜舒普深哌拉西林+三唑巴坦特治星第1類碳青霉烯類適用于剛?cè)朐焊腥净颊叩脑缙谥委熆辜賳伟锾m陰性桿菌活性低第2類碳青霉烯類適用于院內(nèi)獲得性感染具有抗假單胞菌和不動(dòng)桿菌活性第3類碳青霉烯類具有抗MRSA的活性厄他培南亞胺培南美羅培南帕尼培南比阿培南多利培南

(研究階段)CS-023

(研究階段)碳青霉烯類抗生素的分類

MRSA=耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，（methicillin-resistantS.aureus）摘自ShahPM,IsaacsRDJAntimicrobChemother2003;52:538–542;ThomsonKS,SmithMolandEJAntimicrobChemother2004;54:557–562;

MoutonJWetalClinPharmacokinet2000;39:185–201.高效低耐藥氟喹諾酮類

抗菌作用機(jī)制抑制細(xì)菌的DNA螺旋酶，從而影響DNA的正常形態(tài)與功能達(dá)到抗菌目的。特點(diǎn)：1.菌譜廣，尤其G-桿菌，包括許多耐藥菌；2.某些品種對(duì)細(xì)胞內(nèi)生長(zhǎng)的病原體（軍團(tuán)菌、分支桿菌、衣原體等）也有良好作用；3.細(xì)菌突變耐藥發(fā)生率低；4.體內(nèi)分布廣，組織內(nèi)，體液內(nèi)可達(dá)有效濃度；5.口服吸收好，半衰期長(zhǎng)，應(yīng)用方便；6.部分品種具有抗結(jié)核菌作用；

大環(huán)內(nèi)脂類抗菌藥物特點(diǎn)：1.屬窄譜抗生素；2.本屬內(nèi)存在不完全交叉耐藥性；3.堿性環(huán)境內(nèi)作用強(qiáng)；4.組織內(nèi)濃度高，但不易透過血腦屏障；部分品種具有很強(qiáng)的細(xì)胞內(nèi)穿透作用；5.多由膽汁排泄；6.毒性低，胃腸道反應(yīng)，靜脈炎。

其中，阿奇霉素有較為廣譜的抗菌活性，對(duì)下列病原菌具有體外抗菌活性：G+呼吸道病原菌G-呼吸道病原菌呼吸道非典型病原菌性傳播疾病的病原菌其他腸道病原菌細(xì)胞內(nèi)微生物糖肽類萬古霉素1.作用機(jī)制：抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽合成2.特點(diǎn)①對(duì)耐藥金葡菌高度有效；②有較強(qiáng)的抗厭氧菌的作用；③血清半衰期較長(zhǎng)（6小時(shí)）,以原形自腎臟排出；④有一定的腎毒性，特別是與氨基糖苷類聯(lián)合用藥時(shí)容易出現(xiàn)腎毒性

替考拉寧特點(diǎn)①對(duì)多重耐藥革蘭陽性菌顯著的抗菌活性；②具有抗厭氧菌活性；③良好的組織滲透性；④90-95%與血漿蛋白結(jié)合，血清半衰期長(zhǎng)，在組織中分布緩慢，需要給與負(fù)荷劑量；⑤良好的耐受性和安全性；⑥靈活簡(jiǎn)單的給藥方案（靜推、靜滴、肌注均可，每天只需給藥1次）利奈唑胺臨床應(yīng)用中需要

注意的主要問題需要特別注意的不良反應(yīng)--骨髓抑制--神經(jīng)病變：視神經(jīng)炎--乳酸酸中毒與腎上腺素能和5-羥色胺能藥物的相互作用出現(xiàn)耐藥對(duì)細(xì)菌的了解細(xì)菌學(xué)資料在抗菌藥物的使用過程中應(yīng)該千方百計(jì)地查找病原體；對(duì)于住院病人抗菌藥物使用前，努力做到三種“第一份”標(biāo)本送檢病原體；臨床藥師和藥師應(yīng)懂得如何留取，并能夠指導(dǎo)相關(guān)人員取得“合格標(biāo)本”。耐藥情況臨床醫(yī)師和藥師應(yīng)有相當(dāng)?shù)募?xì)菌學(xué)知識(shí)，應(yīng)及時(shí)掌握本地區(qū)、本院及各科室的細(xì)菌耐藥情況。

我國(guó)細(xì)菌耐藥的最新監(jiān)測(cè)資料

（2009）

菌種分布共收集臨床分離208,208株細(xì)菌其中：

革蘭陽性菌63,085株，占30.3%

革蘭陰性菌145,123株，占69.7%革蘭陽性菌分布（63,085株）革蘭陰性菌分布（145,123株）金黃色葡萄球菌（18,588株）

對(duì)抗菌藥物的耐藥率（%）MRSA和MSSA耐藥率（%）糞腸球菌（7,045株）

對(duì)抗菌藥物耐藥率（%）肺炎鏈球菌（1,609株）

對(duì)抗菌藥物耐藥率（%）*顱內(nèi)感染折點(diǎn)；**非顱內(nèi)感染折點(diǎn)大腸埃希菌（33,844株）

對(duì)抗菌藥物耐藥率（%）ESBL(+)和ESBL(－)大腸埃希菌

對(duì)抗菌藥物的耐藥率（％）ESBLs產(chǎn)生率66.2%陰溝腸桿菌（7,310株）

對(duì)抗菌藥物的耐藥率（％）銅綠假單胞菌（23,525株）

對(duì)抗菌藥物的耐藥率（％）亞胺培南敏感和不敏感銅綠假單胞菌

對(duì)抗菌藥物的耐藥率（%）鮑曼不動(dòng)桿菌（19,801株）

對(duì)抗菌藥物的耐藥率（%）亞胺培南敏感和不敏感鮑曼不動(dòng)桿菌

對(duì)抗菌藥物的耐藥率（%）嗜麥芽窄食單胞菌（5879株）

對(duì)抗菌藥物的耐藥率（%）流感嗜血桿菌（1,413株）

對(duì)抗菌藥物的耐藥率（%）2006-2009年金黃色葡萄球菌

對(duì)抗菌藥物的耐藥率（%）2006-2009年大腸埃希菌

對(duì)抗菌藥物的耐藥率（%）2006-2009年銅綠假單胞菌

對(duì)抗菌藥物的耐藥率（%）2006-2009年鮑曼不動(dòng)桿菌

對(duì)抗菌藥物的耐藥率（%）結(jié)論1.細(xì)菌耐藥整體較為嚴(yán)重MRSA:平均高達(dá)60%，歐洲大部分國(guó)家在5%－40%；產(chǎn)ESBL的腸桿菌科細(xì)菌發(fā)生率：大腸桿菌和肺炎克雷伯桿菌分別為65.6%和45.9%，國(guó)外在10%－20%；大腸桿菌喹諾酮類耐藥率50%以上，高于國(guó)外；鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)所有監(jiān)測(cè)藥物耐藥率均接近50%；2.細(xì)菌對(duì)各類抗菌藥物均存在耐藥，對(duì)細(xì)菌保持高度抗菌活性的藥物較少萬古霉素和利奈唑胺對(duì)革蘭陽性菌較好。無LRSA和LRE，VRE<4%碳青霉烯類：對(duì)腸肝菌科細(xì)菌仍保持良好活性；多粘菌素和頭孢哌酮/舒巴坦：對(duì)銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌抗菌作用好結(jié)論3.不同地區(qū)分離主要菌種耐藥狀況差別不大，只是某些菌在不同省市間耐藥率有一定差別，說明細(xì)菌耐藥性較普遍。4.三年細(xì)菌耐藥率比較，耐藥率較高，但變化不大。5.監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)：一些長(zhǎng)期使用較少的藥物，如磷霉素、米諾環(huán)素、多西環(huán)素、氯霉素、呋喃妥因?qū)Σ糠旨?xì)菌的抗菌作用較強(qiáng)。磷霉素和呋喃妥因：MRSA耐藥率24.5%和7.7%；呋喃妥因?qū)SBL陰性大腸桿菌耐藥率6%磷霉素和呋喃妥因在國(guó)外長(zhǎng)期使用，耐藥率無明顯升高。

對(duì)疾?。ú∪耍┑牧私獬Ｒ娕R床感染性疾病呼吸系統(tǒng)感染泌尿系統(tǒng)感染消化系統(tǒng)感染皮膚感染呼吸系統(tǒng)感染常見CAP和HAPCAP常見病原體肺炎鏈球菌、肺炎衣原體、肺炎支原體、流感嗜血桿菌、腸桿菌科、金葡菌、卡他莫拉菌、嗜肺軍團(tuán)菌、其他HAP常見病原體肺炎克雷伯桿菌、大腸埃希氏桿菌、不動(dòng)桿菌、銅綠假單孢菌、MRSA

CAP的抗菌藥物治療呼吸奎諾酮－內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類HAP抗菌藥物選擇耐甲氧西林金葡菌(MRSA)感染治療MRSA感染時(shí)常用糖肽類如萬古霉素、替考拉寧、去甲萬古霉素；利奈唑胺。體外抗菌試驗(yàn)有效，但抗MRSA作用尚不肯定的藥物有：利福平、氟喹諾酮類等。

銅綠假單胞菌感染的抗菌藥物選擇考慮選用藥物：青霉素族（羧基青霉素）：如羧芐西林、替卡西林、特美??；（酰脲基青霉素）：如：哌拉西林、美洛西林及其酶抑制劑的復(fù)合制劑；頭孢菌素族Ⅲ，IV代頭孢：如頭孢他啶、頭孢哌酮、頭孢哌酮/舒巴坦納、頭孢吡肟等；不典型β-內(nèi)酰胺類（單環(huán)類），如氨曲南；碳青霉烯類：如泰能、美平等；氨基糖苷類：慶大霉素、妥布霉素、丁胺卡那等氟喹諾酮類：環(huán)丙沙星、氧氟沙星、左氧沙星；產(chǎn)生ESBLs細(xì)菌感染抗菌藥物選用

最常見于大腸埃希氏菌和肺炎克雷白桿菌碳青霉烯類；β–內(nèi)酰胺類抗生素/酶抑制劑，其中哌拉西林/他唑巴坦和頭孢哌酮/舒巴坦活性較好；根據(jù)藥敏選擇β–內(nèi)酰胺以外的抗生素；替加環(huán)素

產(chǎn)AmpC酶（頭孢菌素酶）

主要為腸桿菌科（如陰溝腸桿菌），不動(dòng)桿菌屬及銅綠假單孢菌等。1.第四代頭孢菌素；2.碳青霉烯；3.非β–內(nèi)酰胺類抗菌藥物也是一種可能有效的途徑；4.同時(shí)產(chǎn)AmpC和ESBLs的陰溝腸桿菌僅對(duì)碳青霉烯敏感。

不動(dòng)桿菌感染的抗菌藥物選擇

碳青霉烯類頭孢菌素或廣譜青霉素及其與酶抑制劑復(fù)合制劑氨基糖苷類甘氨酰四環(huán)素類替加環(huán)素泌尿系統(tǒng)感染常見感染病種——腎盂腎炎，膀胱炎主要致病菌：大腸桿菌和其他腸桿菌科細(xì)菌如副大腸桿菌、變形桿菌；革蘭陽性細(xì)菌如糞鏈球菌、葡萄球菌；產(chǎn)鹼桿菌、銅綠假單孢菌；極少數(shù)為真菌、病毒、原蟲等病原體?？垢腥舅幬锏倪x擇：①SMZ-TMP對(duì)除綠膿桿菌外的革蘭陽性及陰性菌有效。②喹諾酮類藥物抗菌譜廣、作用強(qiáng)、毒性少，除不宜用于兒童及孕婦外，臨床已廣泛應(yīng)用。③青霉素類藥物。④第I、II代頭孢菌素可用于產(chǎn)酶葡萄球菌感染；第II、III代頭孢菌素對(duì)嚴(yán)重G-桿菌感染作用顯著，與氨基糖苷類合用有協(xié)同作用；哌拉西林、頭孢哌酮、頭孢他定、阿米卡星、妥布霉素等對(duì)綠膿桿菌及其他假單胞菌等感染有效；⑤萬古霉素和去甲萬古霉素適用于耐甲氧西林的葡萄球菌、多重耐藥的腸球菌感染及對(duì)青霉素過敏病人的革蘭陽性球菌感染。亞胺培南一西司他丁鈉抗菌譜廣，尤對(duì)革蘭陰性桿菌殺菌活性好。這兩種適用于難治性院內(nèi)感染及免疫缺陷者的腎孟腎炎。消化系統(tǒng)感染胃炎及消化性潰瘍膽系感染細(xì)菌性肝膿腫腹腔感染－急性化膿性腹膜炎

急、慢性胃炎及消化性潰瘍的常見感染病原體——幽門螺桿菌幽門螺桿菌的治療：分為質(zhì)子泵抑制劑（PPI)為基礎(chǔ)和鉍劑為基礎(chǔ)的兩類方案，同時(shí)分別聯(lián)合抗感染藥物療程：一般為7天PPI(如奧美拉唑40mg/d、蘭索拉唑60mg/d）克拉霉素（500-1000mg/d)羥氨芐青霉素（1000-2000mg/d)鉍劑（如膠體次枸櫞酸鉍480mg/d）甲硝唑（800mg/d)選擇一種基礎(chǔ)藥物選擇兩種抗感染藥物膽系感染常見致病菌：大腸桿菌，其次為假單胞菌、腸球菌、變形桿菌，常為兩種以上的混合感染。

膽系感染的抗菌藥物選擇：應(yīng)考慮致病菌種、細(xì)菌耐藥性、抗感染藥物的抗菌譜及其在膽汁中的濃度等因素。1.青霉素類：青霉素G在膽汁中濃度不高，對(duì)膽系感染一般無效。羥氨芐青霉素、羧氨芐青霉素膽汁中濃度低于血藥濃度，效果不理想。而氧哌嗪青霉素對(duì)膽道致病菌有強(qiáng)大的殺菌活性，同時(shí)，膽道濃度高于血清濃度。2.頭孢菌素類：I代頭孢主要對(duì)革蘭氏陽性球菌有效，故腸球菌感染時(shí)可用;II代頭孢對(duì)部分革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽性球菌有效，頭孢呋辛、頭孢羥唑的膽道濃度高于血清濃度，可用于膽系感染，但對(duì)綠膿桿菌無效;III代頭孢對(duì)革蘭氏陰性菌、部分對(duì)綠膿桿菌有強(qiáng)大的殺菌能力，但對(duì)革蘭氏陽性球菌不如第I、II代。

3.喹諾酮類：對(duì)多數(shù)革蘭氏陰性菌及革蘭氏陽性菌均有殺菌活性，在膽汁中可達(dá)有效濃度，但對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝、腎、骨有一定毒性。4.氨基糖苷類：對(duì)革蘭氏陰性菌有強(qiáng)大殺菌作用，但因耳、腎毒性使其在臨床應(yīng)用中受一定限制。5.甲硝唑：對(duì)常見厭氧菌有較強(qiáng)的抗菌活性，且膽汁中濃度大于血清濃度，故常用于膽系感染的治療，與其他藥物聯(lián)合使用有較好的療效。常用的聯(lián)合用藥方案為：甲硝唑加氧哌嗪青霉素，或加II、III代頭孢，或加喹諾酮類藥物。6.大環(huán)內(nèi)酯類：對(duì)革蘭氏陽性菌有一定抗菌活性，膽汁中濃度大于血清濃度，但有一定肝毒性，故肝功能受損者慎用。

細(xì)菌性肝膿腫的常見致病菌以革蘭陰性菌最多見，其中2/3為大腸埃希氏菌，變形桿菌次之；革蘭陽性菌以金葡菌最常見，感染常為混合性。細(xì)菌性肝膿腫的治療