新藥創(chuàng)制天津大學化工學院制藥工程系趙廣榮2014-03-18新藥創(chuàng)制-課程結(jié)構(gòu)創(chuàng)藥的基本過程制藥新技術(shù)新藥發(fā)現(xiàn)新藥管制與產(chǎn)權(quán)保護新藥創(chuàng)制GLP-實驗室工作質(zhì)量管理規(guī)范GCP-臨床工作質(zhì)量管理規(guī)范GMP-藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GCPGLPGMP注冊發(fā)現(xiàn)臨床前臨床毒理生產(chǎn)劑型開發(fā)過程開發(fā)

工業(yè)制藥技術(shù)開發(fā)

化學生物中藥制藥技術(shù)：從發(fā)現(xiàn)-藥物上市“反應?！?沙利度胺，thalidomide)事件致畸劑鎮(zhèn)靜劑1979年，德國Bonn大學研究人員20世紀50~60年代，德國ChemieGrlinenThal公司沙利度胺事件1956年德國上市，妊娠止吐臨床效果顯著，暢銷歐亞拉17個國家到60年度，發(fā)現(xiàn)許多新生兒上肢、下肢特別短小，甚至沒有臀和腿部，手腳直接與身體連接，即海豚嬰兒。德國8000名，日本1000名，全球1萬人以上。中藥摻西藥梅花K事件：2001年8月，廣西半宙集團第三制藥廠，黃柏膠囊中毒，胃痛，嘔吐，乏力。通淋解毒，治療多種婦科炎癥。摻假過期鹽酸四環(huán)素，加大藥效。假藥-糖脂寧膠囊：添加格列本脲化學藥關木通事件馬兜鈴酸腎病1993年比利時，食用含廣防己的減肥丸，1萬婦女嚴重腎病，110人腎衰竭。1999年，英國報道類似事件。美國、英國、比利時等采取嚴重措施，對中草藥抵制。廣防己、關木通含有馬兜鈴酸，被國際稱為馬兜磷酸腎病。龍膽瀉肝丸，北京同仁堂等200多家企業(yè)，含有關木通。2003年2月新華社記者報道《龍丹瀉肝丸是清火良藥還是致病根源？10萬人受害2003年4月SFDA印發(fā)〈關于取消關木通藥用標準的通知〉，2005年版藥典不收載關木通，廣防己，青木番

刺五加注射液2008年10月，黑龍江完達山制藥廠，6名不良反應，3人死亡。暫停使用。昆明倉庫被雨浸泡，藥品受到細菌污染。銷售人員調(diào)換標簽，繼續(xù)銷售。2006年4月，齊齊哈爾第二制藥有限公司，亮菌甲素注射液，肝炎患者腎衰竭用工業(yè)原料二甘醇30%頂替輔料丙二醇（溶劑），235nm多一個吸收峰質(zhì)量檢驗不嚴，13人死亡肝素鈉事件肝素鈉（HeparinSodium）：粘多糖硫酸酯抗凝血藥，近年證明還有降血脂作用由豬或牛的腸粘膜中提取。美國百特公司生產(chǎn)“肝素鈉”在美引起藥品不良事件，美方稱其部分原料來源于中國常州凱普生物化學有限公司。制藥技術(shù)的發(fā)展新藥創(chuàng)制藥物的起源化學制藥技術(shù)生物制藥技術(shù)

藥物起源遠古時代,火的發(fā)現(xiàn)古埃及木乃伊---防腐劑的應用古代希臘飲食療法海蔥藜蘆大麥的應用羅馬蓋倫的貢獻,阿片酊,植物制劑（Galenicals）中世紀（15-17世紀）地理發(fā)現(xiàn)、經(jīng)濟、政治、文化的發(fā)展促進醫(yī)藥的發(fā)展、藥物復方出現(xiàn)亞洲藥物傳入歐洲南亞東亞（印度、中國）的鴉片、樟腦、松香傳入歐洲歐洲文藝復興時期，產(chǎn)生了第一部歐洲藥典16世紀德國植物學家Cordus編著四卷《植物史》傳說中的醫(yī)藥始祖是神農(nóng)氏和伏羲氏，神農(nóng)親自品嘗植物和水泉，以尋求安全的飲食，并在這個過程中認識了某些藥物。采集食物中毒,發(fā)現(xiàn)具有瀉下催吐或止瀉植物---本草,“神農(nóng)嘗百草，始有醫(yī)藥”（史記綱鑒）和“醫(yī)食同源”。中醫(yī)理論高水平研究總結(jié)：《黃帝內(nèi)經(jīng)》誕生藥學專著《神農(nóng)本草經(jīng)》明朝,李時珍,本草綱目制藥的里程碑事件1793年發(fā)表兩種樹皮的分析報告與研究金雞納和鴉片1780s分離植物酸1803發(fā)現(xiàn)生物堿1817年獲得嗎啡1820年分離出奎寧,抗瘧疾1826年奎寧生產(chǎn)：15萬公斤金雞納樹皮生產(chǎn)出2600公斤硫酸奎寧--醫(yī)藥工業(yè)的開始17世紀草藥發(fā)現(xiàn)達到頂峰美洲大陸發(fā)現(xiàn)金雞納、可可等的藥用18世紀醫(yī)藥工業(yè)的興起藥物類型與生產(chǎn)技術(shù)的關系藥物類型舉例生產(chǎn)技術(shù)化學合成藥物布洛芬、雷尼替丁、氧氟沙星…化學合成生物合成藥物重組人胰島素、重組人紅細胞生成素…生物技術(shù)中藥速效救心丸、復方丹參滴丸…分離提取原料藥物:純度高;制劑藥物:混合,成型全合成制藥

磺胺嘧啶、阿司匹林…

半合成制藥多烯紫杉醇、頭孢類抗生素…

手性制藥阿托伐他汀、阿奇霉素…

化學制藥技術(shù)以化工/天然原料為起始,連續(xù)的化學合成反應（多步）為主，隨后分離純化,生產(chǎn)化學藥物頭孢氨芐的工藝流程7-ADCA與苯甘氨酰氯縮合Bayer&Co.EliLilly&Co.Bristol-MyersSquibbCompanyPfizer化學制藥技術(shù)的發(fā)展1825,FriedrichBayer(b1825-)跟隨一個染料特許經(jīng)銷商做學徒，在歐洲各地做生意，經(jīng)營染料。遇到了志同道合的JohannFriedrichWeskott，兩個人聯(lián)手。進口了一種早期的苯胺染料，想要弄明白如何能自己生產(chǎn)。1863-8-1：建立FriedrichBayer(b1825-)染料銷售和JohannFriedrichWeskott染料師,生產(chǎn)和銷售染料[用煤焦油制備，用于紡織業(yè)]BayerGroup1881：300人1897:Dr.FelixHoffmann,化學家，實現(xiàn)了水楊酸的乙酰化反應，得到純、穩(wěn)定的乙酰水楊酸，即阿司匹林Aspirin，風濕疼痛.1915:Aspirin第一個加工成為片劑，無需處方，仍然是治療疼痛的金標準藥物.BayerGroupRubbersynthesisandmodernpolymerchemistry1937OttoBayer(1902–1982)inventedpolyurethanes聚亞胺脂.BayerGroupFritzMietzsch(1896-1958)andJosephKlarer(1898-1953),GerhardDomagk(1895–1964,NobelPrizein1939)發(fā)現(xiàn)了磺胺類藥物sulfonamides感染治療的突破1967：建立制藥研究中心，進入健康事業(yè)rebuildBayer'sforeignbusinessactivitiesabroad.UnitedStatesandLatinAmerica,GermanyandEurope.In1957BayerjoinedwithDeutscheBPtofoundErd?lchemieGmbH,enteringthepetrochemicalsector.1967：建立制藥研究中心，進入健康事業(yè)R&DinventionsIn1964,Europe'stwolargestphotographiccompaniesmergedtoformAgfa-GevaertAG.In1967Bayer'ssiteinAntwerp,Belgium,launchedoperations.發(fā)展聚亞胺酯化學,植物保護產(chǎn)品，纖維[聚丙烯腈Dralon],熱塑料[Makrolon?],新染料.心血管藥物,抗皮膚真菌藥物，廣譜抗生素By1963–100年之后，雇員80,000，銷售額DM4.7billion.1966第1次經(jīng)濟衰退，石油危機(1973/74),頂點(1980s).數(shù)月內(nèi)，基于石油的化學原料大幅度漲價擴展國外業(yè)務西歐和美國：1974收購CutterLaboratoriesInc.，1978收購MilesLaboratoriesInc.，奠定了在美國的藥物市場地位環(huán)境保護：In1971建立了歐洲最大的廢水處理廠BayerandErd?lchemieGmbH；In1980引入生物方法處理廢水Pharmaceuticalandcropprotectionresearches心血管藥物Adalat?(1975拜新同;硝苯地平控釋片),抗生素Ciprobay?/Cipro?(1981環(huán)丙沙星,西普樂靜脈注射劑),抗真菌植物農(nóng)藥Bayleton?(1976).藥物，植物保護，塑料，包裝原材料1987,78%銷售額在外國,45%外國雇員.1986,收購HermannC.StarckGmbH,特種金屬和陶瓷業(yè)務1988，銷售額DM40billion,雇員165,000，東京證券交易市場上市的第一家德國企業(yè).1990theBayerGroup收購加拿大PolysarRubberCorporation，成為全球橡膠工業(yè)最大供應商1994生產(chǎn)阿司匹林1994收購美國SterlingWinthrop1995美國的MilesInc.改名為BayerCorporation.在日本、歐洲、北美建立3個制藥中心BayerGroup2000-2000，收購美國的LyondellChemicalCompany,成為世界最大的聚亞氨酯原料生產(chǎn)商2001，收購AventisCropScience，成為植保領域的老大2001，BayerCropScienceAG創(chuàng)立.2003，WHO把乙酰水楊酸列為必需藥物2005，收購Rocheconsumerhealthbusiness,成為全球第3大OCT藥物供應商；FDA批準腎癌藥物sorafenib(Nexavar?)2006，接管ScheringAG,改名為BayerScheringPharmaAG.2007，賣掉診斷事業(yè)部，for€4.2billion.2008，上海建設最大的MDI[二苯基甲烷二異氰酸酯]生產(chǎn)廠Bayer衛(wèi)生事業(yè)AG；Bayer農(nóng)業(yè)科學AGBayer材料科學AG；產(chǎn)品：5,000.暢銷藥物：Aspirin?；Ciprobay?/Cipro,

Adalat?

現(xiàn)在的組織Asia-Pacific：In2010，銷售EUR7,481million，占21.3%，雇員24,600歐洲：EUR13,751million，占39.2%，雇員54,300(德國36,200)北美：EUR8,228million,占23.5%，雇員16,400，其他：EUR5,628million占16.0%，雇員16,100，阿司匹林發(fā)現(xiàn)第一個非甾體抗炎藥，抑制cyclooxygenase前列腺素合成①鎮(zhèn)痛②抗炎③解熱④抗風濕⑤抑制血小板聚集?！具m應癥】(1)鎮(zhèn)痛、解熱;(2)抗炎、抗風濕(3)關節(jié)炎;(4)心臟病和中風目前全球年銷量>40,000tonnes，>100，000million片Bayer的trademark為Aspirin;通用名acetylsalicylicacid(ASA).化學合成藥物-阿司匹林的研發(fā)拜耳1933年出版第一份有關生產(chǎn)阿司匹林報告。我國于1958年開始生產(chǎn)。已應用百年，至今它仍是世界上應用最廣泛的解熱，鎮(zhèn)痛和抗炎藥，也是作為比較和評價其他藥物的標準制劑。從3500年前“柳樹皮可以止痛”發(fā)展而來的藥物阿司匹林與青霉素、安定并稱醫(yī)藥史上三大經(jīng)典藥物，幾乎每一次人類出現(xiàn)新的重大疾病，阿司匹林的新作用就會被發(fā)現(xiàn)，并被迅速大規(guī)模推廣。阿司匹林暢銷：售價低廉以及拜耳公司的有力推動，不斷被發(fā)現(xiàn)阿司匹林的新用處。水楊酸的研發(fā)過程古希臘醫(yī)生Hippocrates(460B.Cand377B.C)記錄了柳樹皮提取物治療頭痛,疼痛和發(fā)熱。斯通牧師，選擇利用柳樹來退燒，理由就是在沼澤地。19世紀，有機化學建立，化學家從植物藥物中純化有效成分。1826意大利Brugnatelli和Fontana分離到水楊苷,但不純1828JohannBuchner,professorofpharmacyattheUniversityofMunich,分離到純水楊苷1829法國HenriLeroux改進提取方法,從15kg樹皮中獲得30g1838意大利RaffaelePiria把水楊苷水解為糖和水楊醛芳香化合物，把后者通過水解和氧化轉(zhuǎn)化為水楊酸，無色晶體1859德國化學家發(fā)明合成水楊酸廉價方法，此后廣泛使用19世紀，煤焦油及其衍生物苯酚用于外部消毒劑。19世紀70年代，醫(yī)生們意識到煤焦油和苯酚有腐蝕性，不能做傷口的敷料。由于毒性太大，對內(nèi)臟的腐蝕性，不能內(nèi)服。水楊酸成為一種受歡迎的替代品。它能夠消毒，與苯酚相比，它的腐蝕性還是比較溫和的。1853年，德國的化學家霍爾曼·科爾柏開發(fā)了從煤焦油中直接提取水楊酸，而不是用柳樹提取水楊酸1885年德國化學家卡爾·羅維格發(fā)現(xiàn)繡線菊草來生產(chǎn)水楊酸,替代柳樹植物來源。從1874年開始，用煤焦油工業(yè)化生產(chǎn)水楊酸，非常便宜。乙酰水楊酸的研發(fā)在19世紀80年代后期，染料業(yè)開始衰落，招收了大量高學歷的人才卻沒有開發(fā)出新產(chǎn)品。研發(fā)染料的副產(chǎn)品“對硝基苯”卻被拜耳人員轉(zhuǎn)化成為乙酰氧乙苯胺，非那西?。◤头桨⑺酒チ殖煞种唬＿@種解熱鎮(zhèn)痛新藥上市之后，恰逢第二年流行性感冒在北半球蔓延，英意法俄美患者服用非那西汀，企業(yè)又旺興。因此，拜耳決定將解熱鎮(zhèn)痛藥作為自己醫(yī)藥部門研發(fā)重點，轉(zhuǎn)而研究化學制藥。中強酸，會使口腔感到灼痛。口服水楊酸會導致刺激胃痛，出現(xiàn)小的穿孔。當時也誤以為這是由于其酸性引起的。乙酰水楊酸的研發(fā)1853年法國CharlesFredericGerhardt

中和水楊酸，用水楊酸與醋酐合成了乙酰水楊酸，沒有確認結(jié)構(gòu)，但沒能引起人們的重視和理想的市場而放棄1897年28歲德國化學家FelitHoffmann在父親和企業(yè)的要求下，查找文獻，通過酯化反應把水楊酸變成乙酰水楊酸，并為他父親治療風濕關節(jié)炎，療效極好[官方說法]1897年由化學部領導HeinrichDreser同意并進行臨床試驗1899年上市，取名為阿司匹林,Aspirin?andHeroin?，一舉成名。1899年3月6日，阿司匹林的發(fā)明專利申請被通過，商品專利號為36433。Aspirin于1900-2專利保護，很多國家注冊專利權(quán)。阿司匹林開始在位于德國伍珀塔爾的埃爾伯福特工廠生產(chǎn)。最初以250g的瓶裝粉末銷售，粉末每1g裝入紙袋，發(fā)給患者。1915,以500mg片劑銷售，而且不再需要醫(yī)生開處方。1907年拜耳產(chǎn)品在美國的總銷量中阿司匹林占21％，到1909年達到31％。德國第一次世界大戰(zhàn)失敗后，1919強迫Bayer放棄專利.1917年美國政府強制征收了拜耳在美國的資產(chǎn)。生產(chǎn)治療頭皮屑和陽痿類藥物的公司Sterling花了530萬美元購買了拜耳在美國和加拿大的資產(chǎn)。拜耳在德國也失去了獨立性，成為了IGFarben的一部分。直到第二次世界大戰(zhàn)后，拜耳才又成為一個獨立的公司。1986年，拜耳重獲美國阿司匹林控制權(quán)的舉動取得了重要進展。它向Sterling購買了在美國的部分商標權(quán)。Sterling可以繼續(xù)利用拜耳的名稱和商標在北美銷售阿司匹林，但是拜耳購買了一些相關塑料、有機和非有機化學品的商標權(quán)。1994年，拜耳又購買了Sterling的非處方業(yè)務和拜耳十字形標志的使用權(quán)，終于能夠重新在美國銷售自己產(chǎn)品。劑型上的創(chuàng)新專利也有效。1971年，拜耳阿司匹林+維生素C的泡騰片問世；1993年，拜耳阿司匹林腸溶片上市。腸溶片在阿司匹林外面加了一層包衣，這種藥片在胃部不溶解，直到腸道才發(fā)生作用，這樣就幾乎完全解決了胃部不適的副作用問題。1999年3月6日是阿司匹林正式誕生100周年的日子，也是德國Bayer公司為類作出的貢獻2003年拜耳阿司匹林粒狀產(chǎn)品（無需飲水）面世。2008年，拜耳推出兩種非處方藥，分別為阿司匹林+植物甾醇和阿司匹林+鈣。并未FDA批準。阿司匹林商品名來源當時醫(yī)藥公司對藥物的命名多直接沿用化學名，而拜耳公司將乙酰水楊酸命名為阿司匹林。繡線菊是Spireaulmaria，在Spirea前面放了一個a，將字母的位置略微調(diào)整，得到了該藥品的新的商標名稱--(Aspirin)。Aspirin,‘A“fromacetylchloride,the”spir“from植物繡線菊spiraeaulmaria（繡線菊提取物有助于消除阿司匹林的副作用），the'in'wasathenfamiliarnameendingformedicines.[in則是拜耳公司特有的在一種藥名上加的后綴，代表該公司為這個藥物的唯一生產(chǎn)商。]機理發(fā)現(xiàn)1971,英國藥理學家JohnRobertVane,theRoyalCollegeofSurgeonsinLondon,研究表明，阿司匹林抑制prostaglandins前列腺素和thromboxanes血栓烷類1982年，獲得NobelPrizeinPhysiologyorMedicine阿司匹林對心臟的作用1940年代，美國加州耳鼻喉科醫(yī)生LawrenceCraven注意到一個現(xiàn)象，扁桃體發(fā)炎的病人使用相對大劑量阿司匹林，會導致流血過多。這讓他聯(lián)想起，阿司匹林也許能夠增加血液供應，而增加血流供應是保護心臟的一個途徑。從1948年，利用阿司匹林治療病人，減少心臟病發(fā)病率。到1950年代中期，他發(fā)表了幾篇論文，聲稱8000多個病人無一遭受心臟病突發(fā)事件，阿司匹林還能幫助他們預防中風。他的數(shù)據(jù)非常粗略，他論文的期刊也不夠有名，沒引起太大關注。阿司匹林對心臟的作用，他的認識和當時整個世界都相反。服用水楊酸用于解熱鎮(zhèn)痛時，很多人會呼吸急促、心跳加速最早拜耳的實驗室里合成阿司匹林時，因為當時醫(yī)學總監(jiān)拿不準其對心臟的作用，在實驗室里停留了很久。拜耳的科學家仔細地考察了歷史上服用水楊酸的劑量，發(fā)現(xiàn)當使用較小劑量的阿司匹林時，其對心臟副作用會較小。拜耳又委托幾個德國醫(yī)生悄悄作了臨床試驗，在證明對心臟足夠安全之后，才敢正式開發(fā)這個藥物。到1950年代，拜耳對阿司匹林對心臟作用仍然高度警惕。1950年代登載在美國醫(yī)學會雜志的阿司匹林廣告，上面有一系列文字特意保證阿司匹林不會影響心臟。1977年發(fā)表于美國《Stroke》的研究首次證明阿司匹林可以預防腦卒中之后，越來越多的證實阿司匹林預防心腦血管事件作用的研究發(fā)表于世界權(quán)威醫(yī)學雜志。NIH于1983年開始組織,22071名美國健康男性醫(yī)師參與的大規(guī)模的臨床研究，評價小劑量阿司匹林是否可以預防健康人首次心肌梗死的發(fā)生。原本耗時8年的研究，在第5年提前結(jié)束:阿司匹林實在太有效了。中期研究結(jié)果便足夠證明，阿司匹林能使心肌梗死風險降低44%，首次致死性心肌梗死發(fā)生率下降66%，糖尿病人群首次心肌梗死發(fā)生率下降61%。醫(yī)師有權(quán)利服用小劑量阿司匹林預防冠心病。1988年，該研究的結(jié)果發(fā)表在美國《新聞周刊》上，引起了巨大轟動。類似的，女性健康研究納入了近4萬名美國女性醫(yī)務工作者，歷時十年；護士健康研究納入了12萬名美國女護士，歷時達24年。由醫(yī)務工作者親自參加的研究,推動了心腦血管疾病預防的發(fā)展，也標志著阿司匹林通過了研發(fā)階段最嚴格的考驗。阿司匹林預防心血管疾病的學術(shù)證明不斷出現(xiàn)。阿司匹林預防癌癥EricMetcalf

在《阿司匹林的妙用》中聲稱：每天一片阿司匹林，讓你遠離醫(yī)生。2007年，發(fā)表在《柳葉刀》的研究顯示，5年間每天使用300毫克或高劑量的阿司匹林可使治療后10至15年的結(jié)腸癌發(fā)生率降低74%。被拜耳視為阿司匹林繼解熱鎮(zhèn)痛、心臟病預防之后的第三個飛躍。應用阿司匹林預防心臟病已經(jīng)和兒童時期免疫、戒煙預防措施一起，成為2007年“美國預防服務工作組”（U.S.PreventiveServiceTaskForce）推薦的首要醫(yī)學預防措施。2009年5月10日，美國對2002年發(fā)布的《阿司匹林使用指南》作出修訂，提出兩個新觀點：性別與藥效相關—對于男性，阿司匹林預防心臟病更有效，對女性預防卒中（中風）更有效；小劑量阿司匹林同樣有效，并且更加安全。阿司匹林解酒？2011-1月18日英國《新科學家》報道,美國托馬斯杰弗遜大學邁克爾·奧辛斯基教授,測試了小劑量純酒精對偏頭痛實驗鼠的影響.研究發(fā)現(xiàn)，“飲酒”4小時后，實驗鼠頭痛發(fā)作。攝入咖啡因和鎮(zhèn)痛抗炎藥阿司匹林，偏頭痛情況明顯改善?？Х戎械目Х纫蚝桶⑺酒チ种械目寡壮煞钟兄诘窒凭饔谩？Х燃由习⑺酒チ挚捎行Ь徑鈵廊说乃拮眍^痛癥狀。防止宿醉的最佳方法，飲酒后4小時，當體內(nèi)醋酸鹽水平達到峰值時，喝一杯咖啡并服用阿司匹林。醫(yī)學推銷20世紀早期，全球約有1000個公司仿制阿司匹林。拜耳公司想將專利方面的損失從商標上找回來。在美國生產(chǎn)的阿司匹林片劑，每個藥片上印上拜耳的十字標記，再把藥片裝入包裝盒。1916，美國各地報紙上出現(xiàn)了阿司匹林的廣告，一盒阿司匹林的照片上方寫著一行大字：“拜耳。阿司匹林片”。下面寫道：“每一盒每一片真阿司匹林上的‘拜耳十字’保護你不受一切偽造品和代替品的蒙混?！卑荻κ瓜M者將“拜耳”與“阿司匹林”聯(lián)系起來，讓他們一有頭痛腦熱第一反應就是自己需要拜耳的阿司匹林。只要是醫(yī)生能夠認可一種藥物，便能夠暢銷。拜耳選擇向?qū)W術(shù)界和醫(yī)學界而非大眾營銷。科學與商業(yè)阿司匹林的發(fā)展中一直都有商業(yè)與科學兩種推動力。商業(yè)與科學究竟誰該領先半步？1854,藥劑師HenryLawrence雇用16歲EliLilly藥店學徒.木制柜臺，研缽，研棒，玻璃瓶，陶瓷罐.民族藥物：藥劑師把醫(yī)師的處方配伍，草，根，礦物，油，及其他原料組成1876-5-10：ColonelEliLilly38歲,內(nèi)戰(zhàn)退役，針對藥物污染和質(zhì)量低下，開業(yè)藥房[創(chuàng)立]，15W.PearlSt.,Indianapolis.1886,雇全職化學家，控制藥物質(zhì)量ColonelLilly兒子JosiahK.LillySr.和兩個孫子EliLillyandJosiahK.LillyJr先后掌管公司，建立企業(yè)文化研發(fā)銷售等.EliLilly&Co.,禮來公司第一個藥物：草藥制劑，混合提取物：熊爪，黑莢蓬，雪球莢迷皮，繡線菊，LifeRoot,美黃芩，SeaWrack,孿果藤，衛(wèi)茅，山道年1921,與加拿大醫(yī)師FrederickBantingandCharlesBestoftheUniversityofToronto合作，從動物胰腺分離純化制備了提取物注射,治療糖尿病.1922,等電沉淀制備胰島素，技術(shù)突破1923,完成整個生產(chǎn)工藝，注射劑Iletin注冊1940s,建立了大規(guī)模生產(chǎn)penicillin技術(shù),進入感染治療領域1950s,引入vancomycin,目前最有效抗感染藥物，廣譜erythromycinEliLilly&Co

1960s，研發(fā)了口服和注射抗生素cephalosporins，此后20年在大規(guī)模生產(chǎn)取得突破，Keflex?cephalexin頭孢氨芐

andKefzol?Cefazolin頭孢唑啉

；抗癌藥物長春堿vinblastine和長春新堿vincristine1970s，口服抗生素Ceclor?Cefaclor頭孢克洛

心血管藥物Dobutrex?(DobutamineHCl多巴酚丁胺

)EliLilly&Co

1980s，引進重組DNA技術(shù)生產(chǎn)的Humulin?(humaninsulinrecombinant)(1982),生長素Humatrope?(somatropinrecombinant)

。抑郁藥物Prozac?(Fluoxetine

)氟西汀。1990s,抗癌藥物Gemzar?(gemcitabine)吉西他濱

;血栓藥物ReoPro?(abiciximab)阿昔單抗

;抗精神分裂癥藥物Zyprexa?(olanzapine)奧氮平

;速效胰島素Humalog?(lisprorecombinantinsulin)

;骨質(zhì)疏松藥物Evista?(raloxifene)雷洛昔芬

1999,口服糖尿病藥物Actos?(pioglitazone)吡格列酮

.EliLilly&Co吡格列酮雷洛昔芬2001，急性敗血癥Xigris?(drotrecoginalfa[activated])

20002,骨質(zhì)疏松Forteo?(teriparatide)特立帕肽(重組人甲狀旁腺激素

)

,2004，多動癥Strattera?;憂郁癥Symbyax?(olanzapine/fluoxetine)

.抗癌藥物Alimta?(pemetrexed)培美曲塞，[與cisplatin聯(lián)用；抑郁和外周神經(jīng)痛Cymbalta?(duloxetine)度洛西汀.2005,II型糖尿病藥物Byetta?(exenatide)腸促胰島素的類似物，艾塞那肽

EliLilly&Co2006,Gemzar?Gemcitabine，新適應癥，卵巢癌

.2007,Cymbalta?，新適應癥，抗抑郁2008,勃起功能障礙Cialis?(tadalafil)他達拉非.2009,溶栓藥物Effient(prasugrel)普拉格雷（混旋體），2009，高血壓Adcirca?(tadalafil)

2010，高血脂Livalo?(pitavastatin)

2011，激素藥物Axiron?(testosterone)睪酮

EliLilly&CoEmployees(3/31/11):UAS:17000;Worldwidetotal:38,165Financials–2010(millionsUSD):Netsales:$23,076.0;Netincome:$5,069.5;Earningspershare:$4.58;Dividendspaidpershare:$1.96R&D,2010Expenditures:$4,884million/year,$407million/month,$94million/week,$19million/workday,Increasefrompreviousyear:13percent;R&Dasapercentageofsales:21percentCostofNewPharmaceuticals:$800millionto$1.2billion;10to15yearsTheScientistMagazine"Top30BestPlacestoWorkinIndustry"FortuneMagazine"GlobalTopCompaniesforLeaders"

EliLilly&Co1849：從父親借2500USD，德裔美國人CharlesPfizerandCharlesErhart開辦CharlesPfizerandCompany，精細化學品業(yè)務,第一個產(chǎn)品santonin[抗寄生蟲]1862：酒石酸和酒石膏，用于化學和食品工業(yè)Pfizer1880：生產(chǎn)檸檬酸1919：霉菌發(fā)酵大規(guī)模生產(chǎn)檸檬酸1928：AlexanderFleming發(fā)現(xiàn)了青霉素1936：RichardPasternack建立了合成Vc工藝，成為最大供應.1941:生產(chǎn)青霉素用于戰(zhàn)爭，對感染有良好療效青霉素很不穩(wěn)定，產(chǎn)量極低1944：深層罐發(fā)酵生產(chǎn)青霉素。建成投產(chǎn)，成為世界上青霉素最大生產(chǎn)商。1949：收集土樣135,000，進行2千萬次實驗，大量的土樣篩選，發(fā)現(xiàn)抗生素.1950：發(fā)現(xiàn)土壤抗細菌化合物，第一個自行研發(fā)的藥物Terramycin?(oxytetracycline)Pfizer1928：AlexanderFleming發(fā)現(xiàn)了青霉素1936：RichardPasternack建立了合成Vc工藝，成為最大供應.1941:生產(chǎn)青霉素用于戰(zhàn)爭，對感染有良好療效青霉素很不穩(wěn)定，產(chǎn)量極低1944：深層罐發(fā)酵生產(chǎn)青霉素。建成投產(chǎn)，成為世界上青霉素最大生產(chǎn)商。1949：收集土樣135,000，進行2千萬次實驗，大量的土樣篩選，發(fā)現(xiàn)抗生素.1950：發(fā)現(xiàn)土壤抗細菌化合物，第一個自行研發(fā)的藥物Terramycin?(oxytetracycline)PfizerAricept?(donepezilhydrochloridetablets)Bextra?(valdecoxib)；Celebrex?(celecoxib)Lipitor?(atorvastatincalcium)tablets；Relpax?(eletriptanHBr);Viagra?(sildenafilcitrate)tabletsViracept?(nelfinavirmesylate);Zoloft?(sertralineHCl)；Xalatan?(latanoprostophthalmicsolution);Zyrtec?(cetirizineHCl);

Over-the-CounterBenadryl;ListerineMouthwash；ListerinePocketPaks；Neosporin；Purell；Rogaine；Rolaids；Sudafed；Visine；ZantacMedicine&ProductHighlightsPfizertookoverWarner–Lambert.Warner–Lambert/Parke–Davis/Agouron1856WilliamR.Warner建立藥店Warner–Lambert，發(fā)明片劑的包衣技術(shù).1866HerveyParkeandGeorgeDavis建立Parke–Davis.1976Warner–Lambert接管了Parke–Davis2000PfizertookoverWarner–Lambert.Pfizer兼并Pharmacia1888,GideonDanielSearle建立了Searle1985,MonsantoCompany收購Searle1886,Dr.WilliamE.Upjohn[1875UniversityofMichigan畢業(yè)]在Kalamazoo建立TheUpjohnCompany。1995,Pharmacia兼并成立Pharmacia&Upjohn.2000,由Pharmacia&Upjohn與MonsantoCompanyanditsG.D.Searleunit成立Pharmacia.2002,Pfizer兼并Pharmacia.Pfizer買Wyeth1991,SUGEN,laboratoriesofJosephSchlessingeratNewYorkUniversityMedicalSchoolandAxelUllrichattheMaxPlanckInstituteofBiochemistry.信號途徑靶點與抗癌藥物，ATP激酶抑制劑.1999,Pharmacia收購SUGEN，對兩個先導化合物進行了臨床試驗,SU5416,SU6668，但失敗。2003,Pfizer購買后，實驗室關閉2006,FDA批準SU11248，索坦Sutent(舒尼替尼,sunitinib)2009,

Pfizer買Wyeth（1）傳統(tǒng)微生物發(fā)酵制藥:20世紀40年代，青霉素、維生素C…（2）動物細胞培養(yǎng)技術(shù)制藥:20世紀70年代，EPO、t-PA…（3）植物細胞培養(yǎng)技術(shù)制藥:20世紀70年代，紫草寧、紫杉醇…（4）基因工程技術(shù)制藥:20世紀80年代，重組干擾素、胰島素…（5）抗體工程制藥：20世紀90年代，各種單克隆抗體（6）合成生物技術(shù)制藥：21世紀，青蒿酸，紫杉二烯，埃博霉素工藝類別生物制藥技術(shù)21世紀初的合成生物學制藥2004長片段DNA合成技術(shù)34KB合成生物學評為“將改變世界的十大新技術(shù)”之一USA，MIT第1屆合成生物學國際會議(SB1.0)

Technology

Review2005合成噬菌體美國MIT2006酵母合成青蒿二烯UCB，世界十大科技進展2007染色體的移植技術(shù)美國克雷格·文特研究所2008人工全合成細菌染色體0.5Mb美國克雷格·文特研究所2008細菌合成長鏈醇類燃料UCLA2008合成生物學學術(shù)研討會中國第322次香山科學會議2010人工全合成細菌(染色體1Mb+細胞)美國克雷格·文特研究所2010細菌合成紫杉二烯MIT2010人工合成細胞工廠-973計劃中國啟動合成生物學2011人工合成酵母染色體JHU（1）傳統(tǒng)微生物發(fā)酵制藥表面培養(yǎng)法生產(chǎn)青霉素。1940S，大規(guī)模發(fā)酵生產(chǎn)青霉素：研發(fā)了攪拌、供氧和通氣發(fā)酵沉沒法生產(chǎn)，菌株選育、提取技術(shù)和設備的研究取得突破性進展，微生物工業(yè)時代。鏈霉素、金霉素、紅霉素等抗生素出現(xiàn)，抗生素成為制藥業(yè)的獨立門類。氨基酸、維生素、甾體激素的發(fā)酵生產(chǎn)。（2）動物細胞與動物培養(yǎng)技術(shù)制藥1838-1839：植物學家Schleiden和動物學家Schwann創(chuàng)立了細胞學說，19世紀三大發(fā)現(xiàn)之一。1907：Harrison在無菌條件下離體成功地培養(yǎng)蛙胚神經(jīng)組織，是現(xiàn)代動物細胞培養(yǎng)的開端。1923：Carrel發(fā)明了卡士瓶培養(yǎng)法1951：Earle等開發(fā)了培養(yǎng)基，動物細胞培養(yǎng)技術(shù)開始形成。培養(yǎng)基+細胞[含有外源基因，編碼藥物]，控制條件應用病毒疫苗：乙肝疫苗、脊椎灰質(zhì)炎疫苗等細胞因子：干擾素、白介素、紅細胞生成素等生長因子：成纖維細胞生長因子、表皮生長因子等酶類：tPA、VIII因子等激素類:促黃體生成素、促濾胞素等腫瘤特異抗原:癌胚抗原等單克隆抗體診斷試劑轉(zhuǎn)基因動物系統(tǒng)

FirstUSapprovalforatransgenicanimaldrugNatureBiotechnology

27,302-304(2009)2009年2月,FDA批準GTCBiotherapeutics的ATryn,抗凝血酶蛋白,從轉(zhuǎn)基因山羊奶中制備(forUSuse)離體細胞處于高度脫分化狀態(tài)，而不斷分裂繁殖，植物細胞可形成愈傷組織，懸浮培養(yǎng)大規(guī)模細胞培養(yǎng)技術(shù)：日本已開發(fā)20000升攪拌斧式反應器生產(chǎn)煙草細胞。藥物：長春堿、紫杉醇、莨菪堿、小檗堿等。農(nóng)藥：除蟲菊脂、魚藤酮等。食品類：紫草寧、花青素和香精等。（3）植物細胞與植物培養(yǎng)技術(shù)制藥轉(zhuǎn)基因植物制藥

plant-basedpharming2011.2FDA,批準第一個轉(zhuǎn)基因胡蘿卜細胞培養(yǎng)生產(chǎn)taliglucerasealfa,Protalix(Israel)Pfizer用US$115million獲得商業(yè)化許可權(quán)治療Gaucher'sdisease:同類藥物market-leadingimiglucerasebyGerezymeproducedinCHOcellsvelaglucerasealfabyShire'sinahumancellline（4）抗體工程技術(shù)制藥多克隆抗體（polyclonalantibody）：用病原微生物免疫動物，制備的抗血清。由于含有多種抗原物質(zhì)，制得的抗體是多種抗體的混合物。1890：Behring和北里柴三郎等發(fā)現(xiàn)白喉抗毒素，建立血清治療法，開始了第一代抗體藥物。缺點：發(fā)生非特異性交叉反應而導致假陽性結(jié)果；產(chǎn)量低，難以滿足臨床需要。

多克隆抗體1975：Kohler和Milstein把鼠B淋巴細胞和骨髓瘤細胞進行融合，得到了雜交細胞，即雜交瘤細胞。通過離體培養(yǎng)就能產(chǎn)生單一抗體，即單克隆抗體，是第二代抗體。優(yōu)點：與多克隆抗體相比，單克隆抗體具有高度特異性、均一性，而且來源穩(wěn)定，可大量生產(chǎn)，成了抗體制備和生產(chǎn)主要方法。單克隆抗體抗體工程動物源性單克隆抗體的缺點：存在抗原性，容易產(chǎn)生過敏反應，在體內(nèi)易失效。人源單克隆抗體才是最終目標?？贵w工程：在基因水平對抗體結(jié)構(gòu)進行改造的學科即，通過原核微生物或昆蟲細胞表達抗體的功能部分，制備嵌合抗體，并對抗體改形、變小，完全人源化抗體，這就是所謂的第三代抗體。

1981年美國第一種單克隆抗體診斷試劑盒被批準進行商品化生產(chǎn)，至今品種已達數(shù)百種。2002年，F(xiàn)DA批準臨床治療性抗體藥物10余種。（5）基因工程技術(shù)制藥體外對生物的遺傳物質(zhì)基因進行剪切、拼接、重新組合，與適宜的載體連接，構(gòu)成完整的基因表達系統(tǒng)導入宿主生物細胞內(nèi)，與原有遺傳物質(zhì)整合或以質(zhì)粒單獨在細胞中繁殖編碼產(chǎn)生人類所需的物質(zhì)或創(chuàng)造新的物種，或?qū)膊∵M行基因治療。重組人干擾素表達載體的構(gòu)建重組人干擾素的生產(chǎn)工藝1858,美國海軍醫(yī)師EdwardRobinsonSquibb(1819-1900)

在MexicanWar中藥品質(zhì)量差,在紐約建立自己的制藥實驗室,被授權(quán)生產(chǎn)純藥物.

1860,為內(nèi)戰(zhàn)聯(lián)軍提供藥物.發(fā)明了Squibbpannier—acompactwoodenmedicinechest[藥箱]about$10050多種藥,乙醚和氯仿[麻醉],奎寧和whiskey[瘧疾],草藥[痢疾等]1895Squibb退休,由他孫子CharlesandEdward掌管,E.R.Squibb&Sons.1905,把公司賣給LowellM.PalmerandTheodoreWeicker,成為合資公司Squibb建立TheSquibbInstituteforMedicalResearch[NJ]研發(fā)抗生素1940,從英國得到penicilliumnotatum菌種,研發(fā)了深層發(fā)酵生產(chǎn)青霉素的工藝.1943,建立世界最大青霉素生產(chǎn)廠,生產(chǎn)penicillinin15,000-gallontanks[NJ].1946,成立SquibbInternational,擴展到南美和歐洲,在墨西哥、意大利、阿根廷建廠1955，收購LaskerAward[發(fā)現(xiàn)了抗結(jié)核藥物Nydrazid(isoniazid)]Squibb1961，E.R.Squibb&Sons上市了世界第一個電子牙刷electronictoothbrush.1990150多種自動牙刷起源于該公司1967，進入腫瘤領域，研發(fā)了卵巢癌和白血病藥物hydroxyurea1971，在Princeton[NJ]建立全球總部，擴大了研究所的設施.1975，MiguelA.Ondetti(onleft)andDavidW.Cushman創(chuàng)新了CAPOTEN(captopril)?，第一個新靶點血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，治療高血壓.1978，賣掉牙科部，保留濕潤劑.建立ConvaTec，研發(fā)皮膚adhesiveskinbarriers.Squibb1887-12-13：1對年輕人在其家鄉(xiāng)創(chuàng)業(yè),WilliamMcLarenBristol和朋友JohnRipleyMyers投資

$5,000,收購破產(chǎn)制藥公司ClintonPharmaceuticalCompany，對制藥一無所知1898,流行產(chǎn)品apoorman’sspa,alaxativemineralsalt.到1903,ChristenedSalHepatica是暢銷產(chǎn)品.

1898,改名為Bristol,MyersCompany1899,Bristol-MyersCompany.第一個牙膏產(chǎn)品Ipanatoothpaste兩個產(chǎn)品使公司國際化Bristol-Myers1924,Bristol-Myers毛利$1m,銷售26個國家1929在NewYorkStockExchange上市戰(zhàn)后經(jīng)濟蕭條,放棄藥業(yè).集中SalHepaticaandIpana,防腐劑和止咳糖漿.1938,做廣告Vitalishairtonic[護發(fā)素]Bristol-Myers1943,購買CheplinLaboratories[生產(chǎn)acidophilusmilk],改造建立新的青霉素車間.Cheplin成為聯(lián)軍[WorldWarII]的青霉素供應商1945,Cheplin改名為BristolLaboratories.1945to1960s,Bristol-Myers和Squibb成為抗生素領域的重要伙伴,擴大廠房,生產(chǎn)鏈霉素,四環(huán)素等.1957，F(xiàn)redericN.Schwartz(onleft)成為主席和CEO，非Bristol家族掌門Bristol-Myers1959，Schwartz和他的繼任者GavinK.決定Bristol-Myers應該收購管理優(yōu)良的小公司.收購了Clairol[LawrenceGelbandJoanClair夫妻公司，染發(fā)劑].1967，收購MeadJohnson&Company[幼兒和兒童營養(yǎng)].TheEnfamil?著名商標.1972,RichardL.Gelb為CEO，1976選為主席.1970s研發(fā)抗癌藥物，BLENOXANE?(bleomycinsulfate，1973);MUTAMYCIN?(mitomycin，絲裂霉素1974)，CEENU?(lomustine，洛莫司汀1976),BICNU(carmustine，卡莫司汀1977),PLATINOLandLYSODREN(mitotane，米托坦1978).

1983，Bristol-Myers上市了睪丸癌VEPESID?(etoposide,依托泊苷)Bristol-Myers1989：Bristol-Myers與

SquibbCorporation合并，Bristol,MyersCompany，PARAPLATIN?(carboplatin,卡鉑

)治療卵巢癌

1990：建立Bristol-MyersSquibbCo.1991,VIDEX?(didanosine,去羥肌苷抗HIV/AIDS心血管藥物PRAVACHOL?(pravastinsodium,普伐他汀)andMONOPRIL?(fosinoprilsodium,福辛普利)1992,CEFZIL?(cefprozil,頭孢丙烯

)兒童耳感染

1993,TAXOL?(paclitaxel，來源于紅豆杉樹皮)1994,CharlesA.Heimbold,Jr.為CEO收購法國UnionPharmacologiqueScientifiqueAppliquee(收購GLUCOPHAGE?,metforminhydroxchloride,口服II型糖尿病),上市ZERIT?(stavudine司他夫定

)forHIVBristol-MyersSquibb1995，60產(chǎn)品線，$50million年銷售額1997，建新研究中心；抗高血壓AVAPRO?(irbesartan厄貝沙坦

),抗血小板凝聚PLAVIX?(clopidogrelbisulfate氯吡格雷

)成為主打產(chǎn)品1998，EXCEDRIN?Migraine治療頭痛.1999，SECURETHEFUTURE,?a$100million用于非洲治療艾滋病2000，奎寧抗生素TEQUIN?(gatifloxacin加替沙星

),糖尿病GLUCOVANCE?(glyburideandmetforminhydrochloride格列本脲鹽酸二甲雙胍

).GLUCOPHAGEXR(metforminhydrochloride,二甲雙胍Metformin

).2001，購買DuPontPharmaceuticalsCompanyfor$7.8billion.SUSTIVA?(efavirenz)，抗凝聚COUMADIN?(warfarinsodium),2002，精神分裂藥物ABILIFY?(aripiprazole)forschizophrenia.2004，REYATAZ?(atazanavirsulfate)蛋白酶抑制劑抗HIV/AIDS/1日1次.ERBITUX?(cetuximab),ofcolorectalcancer2005，慢性乙肝BARACLUDE?(entecavir),

風濕性關節(jié)炎ORENCIA?(abatacept).20062007，從midcappharm轉(zhuǎn)向BioPharma.收購KosanBiosciences[2008]，ZymoGenetics和OncolysBioPharmaInc.[2010],與小公司合作Videx?,Cefzil?,Pravachol?,Monopril?,StadolNS?,TAXOL?,Glucophage?,Zerit?,Avapro?,Plavix?,Tequin?,Glucovance?Glucophage?XR,Sustiva?,Coumadin?,Cardiolite?,Abilify?,Reyataz?,ERBITUX?，Baraclude?,Videx?,Monopril?,TAXOL?,ERBITUX?andBaraclude?,Glucophage?,Glucovance?andGlucophage?XR，Avapro?.主要藥物產(chǎn)品工藝類別OHO18C6H5OOC6H5CONHC6H5COOCH3COOOOOCCH3HOOH71310116171'2'3'1214245689111531920分子式C47H51NO14；分子量853.92；11個手性中心紫杉醇----國內(nèi),30%:國際,15%1——從樹皮中提取(含量低、破壞資源)-禁止2——植物細胞培養(yǎng)-大量嘗試1989，ChristenGibson——PhytonCatalytic日本、韓國、德國，中國3——發(fā)現(xiàn)內(nèi)生真菌-不能生產(chǎn)，產(chǎn)量低

–1993，Strobel,Science4——化學全合成-工藝無經(jīng)濟性，路線長，收率很低1994年由Holton和Nicolaou研究組1996年Danishefsky小組5——半合成-工業(yè)使用工藝類別提取工藝紅豆杉樹皮，石油醚固-液萃取，堿洗、己烷沉淀、一次層析、一次結(jié)晶、溴加成、二次層析和二次結(jié)晶。★2004年6月28日Bristol-MyersSquibb利用細胞培養(yǎng)生產(chǎn)紫杉醇獲得總統(tǒng)綠色化學挑戰(zhàn)獎。半合成工藝合成側(cè)鏈，天然提取巴卡亭III大腸桿菌合成前體藥物紫杉二烯2000fold產(chǎn)量達到1.3g/L,Science,2010合成生物學生產(chǎn)紫杉醇的細胞工廠設計2-synthase8–hydroxylase5–transferase2-oxidase1-Aminomutase1-Co-ligase19-enzymesfromIPPandDMAPPEcoliisoprenoidpathwayTaxolpathwayGlucoseGenentechInc.GeneticEngineeringTechnology,Inc.,生物技術(shù)公司1976，創(chuàng)建，由風險投資家RobertA.Swanson和生物化學家Dr.HerbertBoyer1973,Boyer及其同事StanleyNormanCohen建立重組技術(shù)1977，生產(chǎn)激素hormonesomatostatin.1978，成功合成胰島素synthetic