先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥

診治進(jìn)展

2012-4-22齊魯醫(yī)院蔣玲先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥

診治進(jìn)展一、概述二、分型三、診斷四、治療先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥

congenitaladrenalhyperplasia，CAH

一、概述是一組由編碼皮質(zhì)激素合成必需酶基因突變致腎上腺皮質(zhì)類固醇類激素合成障礙所引起的疾病常染色體隱性遺傳21-羥化酶缺陷癥(90%以上)

一、概述類固醇合成酶組織特異性分布酶腎上腺皮質(zhì)卵巢睪丸胎盤球狀帶束狀帶網(wǎng)狀帶內(nèi)膜細(xì)胞顆粒細(xì)胞P450SCC+++++++3βHSD+++++++P450C17-+++-++P450C21+++----P45011β-++----P450aldo+------17βHSD-++++++P450arom----+++產(chǎn)生激素鹽糖雄糖雄糖雄孕雌雄雌孕雌鹽皮質(zhì)激素途徑糖皮質(zhì)激素途徑性激素途徑膽固醇孕烯醇酮17-羥孕烯醇酮脫氫異雄酮

孕酮17-羥孕酮雄烯二酮

11-脫氧皮質(zhì)酮11-脫氧皮質(zhì)醇睪酮

皮質(zhì)酮皮質(zhì)醇二氫睪酮18-羥皮質(zhì)酮醛固酮1）

2）3）3）4）4）2）2）5）5）8）8）6）6）7）1)20，22-碳裂解酶(CYP11A)2)3β-羥類固醇脫氫酶(3β-

HSD)3)17α-羥化酶(CYP17)4)17，20-碳裂解酶(CYP17)5)21-羥化酶(CYP21)6)11-β羥化酶(CYP11B1)7)18-羥化酶(CYP11B2)8)18-羥脫氫酶(CYP11B2)腎上腺皮質(zhì)類固醇激素生理作用鹽皮質(zhì)激素（以醛固酮為主）：調(diào)節(jié)機(jī)體的水鹽代謝。作用概括為保鈉、保水、排鉀。糖皮質(zhì)激素（皮質(zhì)醇）：重要的應(yīng)激激素。物質(zhì)代謝：糖代謝、脂肪代謝、蛋白質(zhì)代謝；血液系統(tǒng)：增強(qiáng)骨髓的造血功能，增加紅細(xì)胞和血小板的數(shù)目；抗炎癥、抗過敏作用；水代謝：一定的保鈉、排水和保鉀作用；應(yīng)激反應(yīng)。性激素（雄激素）：促進(jìn)雄性的性器官和第二性征的發(fā)育和維持促進(jìn)蛋白質(zhì)合成，使身體肌肉發(fā)達(dá)二、分型1、21-羥化酶(CYP21)缺陷癥最常見CAH的類型基因定位于第6號(hào)染色體短臂（6p21.3）HLA-B、DR、CYP21基因位點(diǎn)緊密連鎖，因此可以用HLA分型對(duì)CYP21缺陷癥患者進(jìn)行基因分型基因突變位點(diǎn)不同CYP21酶活性降低程度不同臨床表現(xiàn)輕重不同1、21-羥化酶(CYP21)缺陷癥臨床表現(xiàn)(不同程度)：皮質(zhì)醇缺乏癥群ALD缺乏繼發(fā)性ACTH增加刺激腎上腺皮質(zhì)增生致雄激素、孕酮、17-OHP合成增多嚴(yán)重程度：極度嚴(yán)重經(jīng)典型、中度嚴(yán)重型、輕度型

經(jīng)典型非經(jīng)典型1、21-羥化酶(CYP21)缺陷癥極度嚴(yán)重經(jīng)典型(失鹽型)胎兒期起病出生后表現(xiàn)為皮質(zhì)醇缺乏癥群(低血糖癥、腎上腺皮質(zhì)功能減低危象)女性新生兒的外生殖器男性化失鹽癥群(低鈉、高鉀、代謝性酸中毒）血17-OHP(17羥孕酮)血21-去氧皮質(zhì)醇血雄烯二酮血睪酮尿孕三醇(17-OHP代謝產(chǎn)物)尿17-KS(17-酮類固醇，為腎上腺皮質(zhì)激素及雄激素的代謝產(chǎn)物）血皮質(zhì)醇、醛固酮伴血漿PRA1、21-羥化酶(CYP21)缺陷癥中度單純男性化型②兒童期：生長(zhǎng)加速、肌肉發(fā)達(dá)、骨齡超前、骨骺提前融合、最終身高常不及正常人；如未用GC治療，一般不出現(xiàn)正常的青春期發(fā)育；女性患者月經(jīng)稀發(fā)、不規(guī)則或閉經(jīng)，多數(shù)患者不育，肌肉發(fā)達(dá)，嗓音變粗，出現(xiàn)痤瘡、喉結(jié)、多毛，陰毛、腋毛提早出現(xiàn)；男性患者小睪丸和生精障礙而不育，少數(shù)正常。③青春期前及青春期：垂體促性腺激素對(duì)GnRH的反應(yīng)可正常。經(jīng)治療的經(jīng)典型女性患者60%有生育能力；

ACTH過度分泌，皮膚色素沉著。1、21-羥化酶(CYP21)缺陷癥中度單純男性化型血17-OHP(17羥孕酮)↑血21-去氧皮質(zhì)醇↑血雄烯二酮↑血睪酮↑尿孕三醇(17-OHP代謝產(chǎn)物)↑尿17-KS(17-酮類固醇，為腎上腺皮質(zhì)激素及雄激素的代謝產(chǎn)物）↑血皮質(zhì)醇↓醛固酮正常伴血漿PRA可輕度↑1、21-羥化酶(CYP21)缺陷癥輕度型臨床表現(xiàn)較輕無失鹽癥群女性患者：出生時(shí)外生殖器正常，生長(zhǎng)過程中可出現(xiàn)雄激素過多的癥狀和體征而被診斷。男性患者：無癥狀或癥狀較輕，可出現(xiàn)青春期發(fā)育提前、性毛早現(xiàn)、痤瘡、生長(zhǎng)輕度加速，但成年后身材較矮，伴生精障礙。1、21-羥化酶(CYP21)缺陷癥輕度型血17-OHP(17羥孕酮)↑，少數(shù)正常血21-去氧皮質(zhì)醇↑血雄烯二酮↑血睪酮↑尿孕三醇(17-OHP代謝產(chǎn)物)↑尿17-KS(17-酮類固醇，為腎上腺皮質(zhì)激素及雄激素的代謝產(chǎn)物）↑血皮質(zhì)醇↓醛固酮正常二、分型2、CYP11B缺陷癥引起CAH的第二大病因(5-8%)有兩種同工酶：CYP11B1(11β-羥化酶)CYP11B2(ALD合成酶)基因定位于第8號(hào)染色體長(zhǎng)臂（8q21-q22）2、CYP11B缺陷癥生化改變：11-脫氧皮質(zhì)酮(DOC)↑：弱的鹽皮質(zhì)激素含量增加水鈉潴留和血容量增加PRA抑制11-脫氧皮質(zhì)醇↑睪酮↑、尿17-KS↑皮質(zhì)醇↓醛固酮↓臨床表現(xiàn)經(jīng)典型：高血壓、女性男性化非經(jīng)典型：血壓正?；蜉p度增高、女性男性化不明顯(輕度陰蒂肥大、多毛、月經(jīng)稀發(fā)、座瘡等)二、分型3、3β-羥類固醇脫氫酶(3β-HSD)缺陷癥兩種類型：3β-HSDI型(外周組織-性腺型）3β-HSDII型（腎上腺-性腺型）編碼基因定位于第1號(hào)染色體短臂（1p13）3、3β-羥類固醇脫氫酶(3β-HSD)缺陷癥生化改變皮質(zhì)醇↓醛固酮↓雄激素↓脫氫異雄酮(DHEA)↑尿17-KS↑臨床表現(xiàn)經(jīng)典型：

①

男性：3β-HSD在腎上腺和性腺中均↓男性假兩性畸形

(出生時(shí)外生殖器難辨性別，有小陰莖、尿道下裂，陰唇陰囊皺襞部位融合，甚至可有一泌尿生殖竇和盲端陰道，睪丸常位于陰囊內(nèi)）

②女性：脫氫異雄酮(DHEA)↑外周轉(zhuǎn)化為雄激素↑陰蒂肥大或陰唇陰囊皺襞融合

③失鹽：非經(jīng)典型：與非經(jīng)典型21-羥化酶缺陷癥相類似。ACTH興奮試驗(yàn)有助鑒別二、分型4、17α-羥化酶(CYP17A)缺乏癥極少見CYP17在腎上腺和性腺中均參與類固醇激素的生物合成基因定位于第10號(hào)染色體長(zhǎng)臂（10q24-25）4、17α-羥化酶(CYP17A)缺乏癥生化改變皮質(zhì)醇↓雄激素↓皮質(zhì)酮↑

11-脫氧皮質(zhì)酮(11-DOC)↑鈉潴留、血容量增加、高血壓

ALD↓PRA受抑制臨床表現(xiàn)一般無腎上腺功能減退的表現(xiàn)皮質(zhì)酮有一定的GC活性男性假兩性畸形、女性出生后表現(xiàn)為第二性征不發(fā)育和原發(fā)性閉經(jīng)鈉潴留、血容量增加、高血壓11-DOC↑

二、分型5、StAR缺陷癥最嚴(yán)重、最少見舊以為是膽固醇碳鏈酶基因突變舊稱膽固醇碳鏈酶(CYP11A)缺陷癥未發(fā)現(xiàn)CYP11A基因突變目前認(rèn)為是StAR缺陷所致StAR：可加強(qiáng)膽固醇從線粒體膜外至膜內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)來調(diào)節(jié)膽固醇物質(zhì)應(yīng)答急性反應(yīng)StAR基因位于第8號(hào)染色體由于膽固醇源酶突變致膽固醇源物質(zhì)缺陷的唯一病癥

鹽皮質(zhì)激素途徑糖皮質(zhì)激素途徑性激素途徑膽固醇孕烯醇酮17-羥孕烯醇酮脫氫異雄酮

孕酮17-羥孕酮雄烯二酮雄烯二醇

11-脫氧皮質(zhì)酮11-脫氧皮質(zhì)醇21-去氧皮質(zhì)醇睪酮

皮質(zhì)酮皮質(zhì)醇二氫睪酮18-羥皮質(zhì)酮醛固酮1）

2）3）3）4）4）2）2）5）5）8）8）6）6）7）1)20，22-碳裂解酶(CYP11A)2)3β-羥類固醇脫氫酶(3β-

HSD)3)17α-羥化酶(CYP17)4)17，20-碳裂解酶(CYP17)5)21-羥化酶(CYP21)6)11-β羥化酶(CYP11B1)7)18-羥化酶(CYP11B2)8)18-羥脫氫酶(CYP11B2)6）2）5、StAR缺陷癥臨床表現(xiàn)：出生時(shí)：無異常（母體的腎上腺類固醇激素可以通過胎盤）出生后2周左右：嚴(yán)重失鹽、拒奶、昏睡、嘔吐、腹瀉、脫水、體重下降、低血壓、高尿鈉、低鈉血癥、高鉀血癥、代謝性酸中毒等。可出現(xiàn)Addison病樣色素沉著、易感染。出生時(shí)均表現(xiàn)為正常女性外生殖器。出生后，女性第二性征不發(fā)育；男性多為完全性假兩性畸形（外生殖器似幼女、有盲端陰道、無子宮、睪丸發(fā)育不良）二、分型6、表觀皮質(zhì)素還原酶缺陷病因?yàn)槠べ|(zhì)醇代謝缺陷（皮質(zhì)素不能還原為皮質(zhì)醇）腎上腺皮質(zhì)的代謝酶本身無缺陷11β-羥類固醇脫氫酶活性被抑制皮質(zhì)醇6、表觀皮質(zhì)素還原酶缺陷生化改變：皮質(zhì)醇↓ACTH↑雙側(cè)腎上腺增生雄激素↑臨床表現(xiàn)：慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退表現(xiàn)很輕多毛、月經(jīng)稀少、肥胖較明顯

三、診斷1、臨床診斷診斷依據(jù)：臨床表現(xiàn)+實(shí)驗(yàn)室檢查出現(xiàn)下列臨床表現(xiàn)時(shí)，要考慮到CAH的可能性：新生兒出現(xiàn)假兩性畸形、失鹽癥群、低血壓隨著年齡的增長(zhǎng)，雄激素過多的癥狀和體征逐漸顯現(xiàn)CYP21缺陷癥血漿17-OHPDHEAS雄烯二酮孕酮；尿17-KS三、診斷1、各型CAH的臨床診斷出現(xiàn)下列臨床表現(xiàn)時(shí)，要考慮到CAH的可能性：雄激素分泌過多伴高血壓CYP11B缺陷癥血漿DOC、11-去氧皮質(zhì)醇基礎(chǔ)值及ACTH興奮反應(yīng)女性以及外表為女性的患者有第二性征不發(fā)育、原發(fā)閉經(jīng)和低腎素性高血壓的表現(xiàn)；或者外生殖器性別難辨的患者有低腎素性高血壓、低血鉀和堿中毒的表現(xiàn)CYP17A缺陷癥ACTH興奮試驗(yàn)或HCG興奮試驗(yàn)后，檢測(cè)各激素水平

CAH各類型的臨床表現(xiàn)鑒別失鹽癥群高血壓女性男性化（雄激素過多癥群）男性女性化CYP21缺陷癥見于3/4典型者無見于典型的女性患者，伴生長(zhǎng)加速、青春期提前和多毛；輕型者無月經(jīng)紊亂無3β-HSD缺陷癥見于部分典型者無女性出生時(shí)較輕或無，伴青春期提前、生長(zhǎng)加速和多毛；非失鹽型典型者有月經(jīng)紊亂典型男性（46，XY）CYP11B缺陷癥無多數(shù)有見于典型女性出生時(shí)，青春期提前，多毛；輕型者有月經(jīng)紊亂無CYP17缺陷癥無多數(shù)有無男性（46，XY）StAR缺陷癥均有無無男性（46，XY）表觀皮質(zhì)素還原酶缺陷癥無無有無三、診斷2、CYP21缺陷癥的產(chǎn)前診斷診斷時(shí)間：懷孕后第2個(gè)3月期間進(jìn)行檢測(cè)項(xiàng)目：①絨毛膜活檢采樣或取胎兒細(xì)胞進(jìn)行HLA分型；②胎兒細(xì)胞DNA提取后進(jìn)行CYP21B基因分析；③羊水17-OHP和雄烯二酮測(cè)定。④同時(shí)進(jìn)行OGTT試驗(yàn)?zāi)康氖潜O(jiān)測(cè)懷孕母親是否發(fā)生類固醇性糖尿病。三、診斷3、新生兒CAH篩查主要用于典型CYP21缺陷癥檢測(cè)時(shí)間：出生后第3-5天從足踵穿刺而得。檢測(cè)項(xiàng)目：血17-OHP(17羥孕酮)患兒↑檢出率：70%，對(duì)另外30%的病例也有一定的診斷意義。假陽性結(jié)果：早產(chǎn)兒、低體重兒和有圍生期合并癥者，由于肝功能不成熟，17-OHP代謝清除率低，易出現(xiàn)假陽性結(jié)果。

三