關于非甾體抗炎藥研究進展第1頁，共28頁，2022年，5月20日，15點12分，星期六引言NSAIDs（非甾體類抗炎藥）的發(fā)展、適應癥和副作用環(huán)氧化酶生理病理作用研究的新進展臨床試驗總結常用NSAIDs的評價

第2頁，共28頁，2022年，5月20日，15點12分，星期六NSAIDs的藥理作用解熱鎮(zhèn)痛抗炎第3頁，共28頁，2022年，5月20日，15點12分，星期六NSAIDs的適應證各種非感染性急慢性關節(jié)炎非關節(jié)風濕病癌性疼痛牙痛痛經(jīng)膽、腎絞痛運動性損傷術后疼痛發(fā)熱第4頁，共28頁，2022年，5月20日，15點12分，星期六NSAIDs的發(fā)展古希臘、羅馬用柳樹皮葉等1860合成水楊酸1899阿司匹林1950s保泰松1960s消炎痛1970s布洛芬、雙氯芬酸、萘普生、炎痛喜康1980s舒林酸、阿西美幸1990s萘丁美酮、美洛昔康、尼美舒利、特異性COX-2抑制劑第5頁，共28頁，2022年，5月20日，15點12分，星期六NSAIDs的副作用上消化道反應肝臟毒性腎臟損害血液系統(tǒng)損害過敏性反應神經(jīng)系統(tǒng)損害其它第6頁，共28頁，2022年，5月20日，15點12分，星期六NSAIDs作用機理的研究還氧化酶理論的提出

1971年，JonVane

環(huán)氧化酶（Cyclooxygenase,COX）理論還氧化酶同功酶的發(fā)現(xiàn)

20世紀90年代初

Xieetal.,ProcNatlAcadSci1991

Kujubuetal.,JBiolChem1991

O‘Banionetal.,JBiolChem1991COX-1生理性酶看家酶

COX-2病理性酶誘導酶COX理論的新認識

20世紀90年代末本世紀初不能將COX-1和COX-2的生理和病理作用絕對分離第7頁，共28頁，2022年，5月20日，15點12分，星期六花生四烯酸代謝感染或理化因素細胞膜花生四烯酸磷酯酶A2皮質激素脂氧合酶白三烯(LTs)白細胞血小板羥基二十碳四烯酸環(huán)氧化酶NSAIDs內(nèi)過氧化物合酶（PGG2PGH2）前列環(huán)素(PGI2)前列腺素(PGE1,PGE2)血栓素A2(TXA2)第8頁，共28頁，2022年，5月20日，15點12分，星期六環(huán)氧合酶的生理病理功能COX-1生成COX-2產(chǎn)生花生四烯酸內(nèi)毒素細胞因子分裂素激活糖皮質激素NSAIDs抑制炎癥部位－巨噬細胞－滑膜細胞－內(nèi)皮細胞－軟骨細胞－腸癌細胞炎癥反應生理作用胃黏膜小腸腎臟血小板第9頁，共28頁，2022年，5月20日，15點12分，星期六COX概念(1995)花生四烯酸血栓素A2

前列環(huán)素 前列腺素E2(血小板) (胃腸粘膜)(腎)炎性前列腺素促發(fā)炎癥非甾體類藥物副作用抗炎鎮(zhèn)痛作用生理保護功能內(nèi)毒素,細胞因子,有絲分裂原抑制抑制激活COX-1COX-2第10頁，共28頁，2022年，5月20日，15點12分，星期六COX同功酶理論的臨床價值解釋了NSAIDs抗炎的機制及其副作用的機制全面評價了既往NSAIDs

根據(jù)對COX-1和COX-2抑制程度的不同（COX-1/COX-2）將NSAIDs分為：

COX-1特異性抑制劑（SCOX-1I）

COX非特異性抑制劑（NSCOXI）

COX-2傾向性抑制劑（PCOX-2I）特異性COX-2抑制劑（SCOX-2I）研究新型NSAIDs藥物的設想

SCOX-2I：CelecoxibRofecoxib等昔布類藥物的誕生第11頁，共28頁，2022年，5月20日，15點12分，星期六COX同功酶的新認識COX-1參與炎癥

COX－1和COX－2同時存在于類風濕性關節(jié)炎患者的滑膜組織及體外培養(yǎng)的類風濕滑膜細胞 （巨噬、纖維母、內(nèi)皮及單核）第12頁，共28頁，2022年，5月20日，15點12分，星期六COX同功酶的新認識COX-2具有生理作用

COX-2具有促進組織修復作用

鼠急性胃黏膜損傷有高表達的COX－2ｍRNA

特異性COX-2抑制劑延遲潰瘍愈合人與動物腎生來表達COX-1和-２新生鼠的腎單位和膀胱有高水平COX-2并參與腎發(fā)育

COX－2表達增加 梗塞心肌的內(nèi)皮和肌細胞 擴張心肌病纖維化的心肌細胞內(nèi)皮細胞中防護血管損傷保護心肌敲出COX－2的鼠發(fā)生心肌纖維化特發(fā)肺纖維化患者不表達COX－2（致纖維化）第13頁，共28頁，2022年，5月20日，15點12分，星期六CroffordLJ.ArthRheum2000,43:4-13病理的炎癥疼痛發(fā)熱異常調節(jié)的增殖組織修復生理的生殖腎功能其他發(fā)育腎內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定保護胃黏膜調節(jié)血小板巨噬細胞分化COX－2COX－1第14頁，共28頁，2022年，5月20日，15點12分，星期六

更新的COX概念胃粘膜損傷愈合腎功能的修復COX-1COX-2發(fā)炎疼痛發(fā)熱 胃粘膜保護 腎功能 血小板功能 調節(jié)血流前列腺素PGE2,PGI2,TXA2前列腺素PGE2,PGI2,TXA2

發(fā)炎?

T細胞發(fā)育

骨小梁形成最初的COX概念修正后的COX概念第15頁，共28頁，2022年，5月20日，15點12分，星期六新型NSAIDs臨床研究現(xiàn)狀特異性/傾向性COX-2抑制劑（SCOX-2I/PCOX-2I）的療效并不優(yōu)于傳統(tǒng)NSAIDsSCOX-2I/PCOX-2I的嚴重胃腸道副作用明顯低于傳統(tǒng)NSAIDsSCOX-2I總的副作用發(fā)生率與傳統(tǒng)NSAIDs無明顯差別SCOX-2I的嚴重心腦血管副作用發(fā)生率高于傳統(tǒng)NSAIDs第16頁，共28頁，2022年，5月20日，15點12分，星期六RA臨床改善率(雙盲)**(%)**ACR20%?與celebrex100mg2/日，p<0.05*與安比，p<0.0542*?35*2/日500mg萘普生36*38*2/日400mgcelebrex38*?44*2/日200mgcelebrex3041*2/日100mgcelebrex2429安慰劑研究７研究６第17頁，共28頁，2022年，5月20日，15點12分，星期六RA患者(12周)

內(nèi)窺鏡胃腸道潰瘍發(fā)生率(％)celecoxib100mg2/日6.0200mg2/日4.0萘普生500mg2/日26.0安慰劑4.0第18頁，共28頁，2022年，5月20日，15點12分，星期六RA治療對比(9個月)％二組療效相當NEnglJMed2000,343:15200.40.5死亡0.10.4心梗1.40.6PUB(每100個病人年)4.52.1胃腸道副作用(每100個病人年)5.96.6其他6.56.3無效16.116.4因副作用28.529.3撤藥率(n=4029,1g/d)(n=4047,50mg/d)萘普生Rofecoxib第19頁，共28頁，2022年，5月20日，15點12分，星期六OA(骨關節(jié)炎)患者

>5mm潰瘍發(fā)生率(％)12周24周Rofecoxib25mg/d1.84.650mg/d5.511.6布洛芬20.630.2安慰劑8.2

/1200mg/d第20頁，共28頁，2022年，5月20日，15點12分，星期六784例OA副反應(％)0.50.70.00.427.43.43.010.49.77.117.932.5n=268150diclofenac(mg/d)0.40.4心梗0.00.8上腹不適0.80.4納差0.80.4惡心因副作用停藥18.414.4化驗異常1.93.9水腫5.15.4燒心12.16.9腹瀉7.46.2惡心最常見的胃腸道癥狀7.48.9副鼻竇炎25.723.9上呼吸道感染最常見的30.430.9與藥物相關的n=257n=2592512.5Rofecoxib(mg/d)第21頁，共28頁，2022年，5月20日，15點12分，星期六Celecoxib和栓塞Celecoxib減少PGI2有致栓塞傾向RP：雷諾現(xiàn)象 SLE：系統(tǒng)性紅斑狼瘡SD:硬皮病+(肺栓)呼吸困難右右左趾潰瘍右右左足紫涼痛表現(xiàn)2-5個月2天7天1天病前療程400200-400200400劑量mg/dSLESDSLERP關節(jié)炎原疾病4321例ArthRheum2000,43:1891第22頁，共28頁，2022年，5月20日，15點12分，星期六PltaTXA2PGIb2Plt聚集收縮血管抑制Plt聚集擴張血管SCOX-2I栓塞a激活的 b血管內(nèi)皮細胞合成SCOX-2I致栓傾向第23頁，共28頁，2022年，5月20日，15點12分，星期六FDA現(xiàn)正調查與SCOX－2I相關的 心梗 腦血管事件 肺栓塞 深靜脈血栓第24頁，共28頁，2022年，5月20日，15點12分，星期六COX-2與SCOX-2ICOX－2亦催化生理性PG形成隨著對COX－2正常生理功能了解越多SCOX－2I的臨床意義可能會改變臨床評價SCOX－2I與NSAID的關鍵是對關節(jié)炎和疼痛的療效如何？副作用有無差異SCOX－2I的胃腸道安全性較高并不證明會顯著減少非潰瘍病相關的胃腸道癥狀有栓塞危險者用SCOX－2I時，應給預防性阿司匹林不宜用NSAID的腎病者，不應作為SCOX－2I的治療對象

ArthRheum2000.43:4-13第25頁，共28頁，2022年，5月20日，15點12分，星期六對COX抑制劑的臨床評價COX－1特異性預防心腦血栓，大劑量副作用多小劑量阿司匹林COX非特異性療效好，胃腸道副作用多，短程，適當人群如吲哚美辛、阿司匹林、炎痛喜康等COX－2傾向性療效好，副作用少，潰瘍率低，罕見心腎事件，宜首選。代表藥美洛昔康、萘丁美酮