妊娠合并糖尿病的管理

——兼顧血糖及妊娠結(jié)局妊娠合并糖尿病的管理——兼顧血糖控制及妊娠結(jié)局高血糖增加母嬰不良結(jié)局過度限制飲食對母嬰的危害如何兼顧血糖及妊娠結(jié)局——及時使用胰島素治療諾和銳?聯(lián)合諾和平?治療妊娠合并糖尿病的優(yōu)勢ADA自2011年開始使用GDM新診斷標(biāo)準(zhǔn)ADA.DiabetesCare.2010;33(suppl1):s16ADA.DiabetesCare.2011;34(suppl1):s15ADA.DiabetesCare.2013;36(suppl1):s15測血糖時間血漿葡萄糖值mmol/L(mg/dl)ADA(2010年)100gOGTTADA(2011-2013年)75gOGTT空腹5.3mmol/L(95mg/dl)5.1mmol/L(92mg/dl)1h10.0mmol/L(180mg/dl)10mmol/L(180mg/dl)2h8.6mmol/L(155mg/dl)8.5mmol/L(153mg/dl)3h7.8mmol/L(140mg/dl)--2項達到或超過上述標(biāo)準(zhǔn)篩查、診斷兩步法其中任意一點血糖值異常即可診斷為GDM不需做50gGCT2011版中國衛(wèi)生部妊娠糖尿病診斷規(guī)范中國妊娠糖尿病診斷新標(biāo)準(zhǔn)——中國衛(wèi)生部妊娠糖尿病診斷規(guī)范FPG≥7.0mmol/L其他孕婦孕24-28周GDM篩查GDM診斷成立75gOGTT試驗孕前即患有糖尿病符合上述條件之一首次孕期檢查測FPG以下任意一點血糖異常：FPG≥5.1mmol/L(92mg/dl)1h血糖≥10.0mmol/L(180mg/dl)2h血糖≥8.5mmol/L(153mg/dl)資源缺乏地區(qū)檢查FPG≥5.1mmol/L4.4-5.1mmol/L<4.4mmol/L正常標(biāo)準(zhǔn)新標(biāo)準(zhǔn)診斷更嚴(yán)格——妊娠糖尿病患病率不斷增加患病率（%）NDDG舊標(biāo)準(zhǔn)ADA/中國衛(wèi)生部規(guī)范新標(biāo)準(zhǔn)ADA/中國衛(wèi)生部規(guī)范新標(biāo)準(zhǔn)北京大學(xué)第一醫(yī)院數(shù)據(jù)(2005-2009年)全國13家醫(yī)院數(shù)據(jù)（2010-2012年）8.9%14.7%17.5%楊慧霞等.中華婦產(chǎn)科雜志.2011;46(8):578-581ZhuWW,YangHX,etal.DiabetesCare.2013;36(3):586-90.妊娠合并糖尿病患病率不斷增加管理的需求不斷增加高血糖增加母嬰不良結(jié)局為了控制血糖過度限制飲食同樣增加不良妊娠結(jié)局妊娠合并糖尿病的近期影響對胚胎及胎兒的影響對新生兒的影響孕前糖尿病帶來早期影響妊娠期糖尿病影響胎兒發(fā)育自然流產(chǎn)胎兒畸形胎兒發(fā)育異常巨大胎兒高胰島素血癥胎兒肺發(fā)育成熟延遲產(chǎn)傷早產(chǎn)低血糖新生兒呼吸窘迫綜合征楊慧霞等.妊娠合并糖尿病臨床實踐指南.人民衛(wèi)生出版社2013年5月第二版，p101-114GDM對胎兒的長期影響——增加糖尿病的發(fā)生單純飲食治療的GDM患者后代發(fā)生糖尿病或糖尿病前期的風(fēng)險為正常對照的7.76倍——ClausenTD,etal.DiabetesCare2008單純飲食治療的GDM患者后代發(fā)生代謝綜合癥的風(fēng)險增加4倍——ClausenTD,etal.JClinEndocrinolMetab2009GDM后代超重的風(fēng)險增加2倍8歲時體重較正常水平增加30%——DabeleaD.DiabetesCare2007ClausenTD,etal.DiabetesCare.2008;31(2):340-6ClausenTD,etal.JClinEndocrinolMetab.2009;94(7):2464-70DabeleaD.DiabetesCare.2007;30Suppl2:S169-74妊娠合并糖尿病患病率不斷增加管理的需求不斷增加高血糖增加母嬰不良結(jié)局為了控制血糖過度限制飲食同樣增加不良妊娠結(jié)局GDM患者酮體水平增加GinH,etal.DiabetesMetab2006;32:592-597P<0.001血酮體（mmol/L）在孕25-37周進行血糖及酮體檢測正常對照，n=56GDM，n=49每日攝入的熱量（卡）P<0.001GDM患者攝入的熱量更少GDM患者酮體水平更高酮體影響胎兒智力RizzoTetal.NEnglJMed.1991;325:911-6糖尿病妊娠，n=89GDM，n=99正常對照，n=35在嬰兒2歲時進行Mental-development指數(shù)檢測，在嬰兒3、4、5歲時進行Standford-Binet智商測驗孕晚期酮體相關(guān)系數(shù)兒童智力發(fā)育指數(shù)(2歲時檢測)血β-羥丁酸-0.21(-0.06,-0.35),p<0.01血游離脂肪酸NS丙酮尿NSStandford-Binet智商測驗(3-5歲檢測)血β-羥丁酸-0.20(-0.04,-0.35),p<0.02血游離脂肪酸-0.27(-0.11,-0.41),p<0.002丙酮尿NSDamodaramM,etal.AustNZJObstetGynaecol.2011;51:204–209.對1997年以來發(fā)表的有圍產(chǎn)期結(jié)局的胎兒生長受限的文章進行薈萃分析新生兒死亡*5分鐘阿氏評分<7*顱內(nèi)出血*敗血癥*呼吸系統(tǒng)疾病*宮內(nèi)生長受限低體重兒(FGR)適于胎齡兒(AGA)*P<0.01(FGRvsAGA)比例(%)比例(%)比例(%)比例(%)比例(%)宮內(nèi)生長受限低體重兒使不良妊娠結(jié)局增加低體重兒未來發(fā)生糖尿病的風(fēng)險增加Rich-EdwardsJW,etal.AnnInternMed.1999;130:278-284校正年齡與成年后BMI校正年齡與產(chǎn)婦糖尿病史12.20.5>4.50kg(10.0磅)3.83-4.50kg(8.6-10.0磅)3.16-3.82kg(37.1-8.5磅)2.49-3.15kg(5.6-7,0磅)2.25-2.48kg(5.0-5.5磅)<2.25kg(5.0磅)出生體重相對危險(95%CI)1.82(1.55-2.15)1.73(1.47-2.04)1.23(1.11-1.36)1.0（對照值）0.98(0.84-1.13)0.91(0.70-1.18)12.20.51.87(1.59-2.20)1.58(1.34-1.86)1.06(0.96-1.18)1.0（對照值）1.04(0.90-1.20)1.03(0.79-1.34)相對危險(95%CI)合理管理妊娠合并糖尿病控制血糖，減少巨大兒等不良結(jié)局合理的營養(yǎng)，減少低體重兒及胎兒生長受限合理管理妊娠合并糖尿病控制血糖，減少巨大兒等不良結(jié)局合理的營養(yǎng)，減少低體重兒及胎兒生長受限如何實現(xiàn)？妊娠期間的血糖控制目標(biāo)GDM孕前1型或2型DM妊娠空腹或餐前30分鐘3.3-5.3mmol/L(60-95mg/dl)餐前、睡前及夜間3.3–5.5mmol/L(60–99mg/dl)餐后2h4.4-6.7mmol/L(80-120mg/dl)餐后血糖峰值5.6–7.2mmol/L(100–129mg/dl)夜間4.4-6.7mmol/L(80-120mg/dl)糖化血紅蛋白≤6.0%避免低血糖楊慧霞等.妊娠合并糖尿病臨床實踐指南.2013年第2版,人民衛(wèi)生出版社.P196-7劉冬巖等.中國實用婦科與產(chǎn)科雜志.2002;18(5):283-284.楊慧霞等.妊娠合并糖尿病實用手冊.人民衛(wèi)生出版社.2012年2月第一版.單純飲食控制很難滿足所有患者治療需求血糖下降幅度(mmol/L)單純飲食控制組飲食加胰島素治療組0-1-2-3-4-5P

<0.05事件發(fā)生率(%)605040302001034周后單純飲食治療組34周前單純飲食治療組胰島素治療組飲食治療不足之處患者在飲食上諸多約束容易依從性差飲食控制后出現(xiàn)饑餓性酮癥，酮體對胎兒具有很大危害，而增加熱量攝入血糖又超標(biāo)0采取飲食控制聯(lián)合胰島素治療，避免酮體的產(chǎn)生飲食控制要求保證孕婦和胎兒能量需要，盡可能選擇低生糖指數(shù)的碳水化合物中國2型糖尿病防治指南.2013年版,征求意見稿飲食治療血糖不能控制時，使用胰島素治療飲食控制的目標(biāo)是：保證孕婦和胎兒能量需要，維持血糖在正常范圍，不發(fā)生饑餓性酮癥胰島素——治療妊娠期高血糖的金標(biāo)準(zhǔn)何時起始？糖尿病妊娠患者：胎兒生長加速從中孕期開始WongSF,etal.DiabetesCare25:1681–1684,20021型或2型糖尿病妊娠患者n=101P=0.025P=0.16P=0.001P<0.0005P<0.0005腹圍Z值平均值400350300250200150100懷孕時間（天）100120140160180200220240260280GDM患者胎兒生長加速也從孕中期開始T1DM孕婦n=77T2DM孕婦n=68GDM孕婦n=99HammoudNM,etal.UltrasoundObstetGynecol2013;41:390–397400350300250200150100腹圍（mm）懷孕時間（天）100120140160180200220240260280400350300250200150100懷孕時間（天）100120140160180200220240260280非巨大兒（體重<90百分位）巨大兒（體重≥90百分位）重度巨大兒（體重≥97.7百分位）妊娠合并糖尿病—及時使用胰島素楊慧霞等.妊娠合并糖尿病臨床實踐指南.2013年第2版,人民衛(wèi)生出版社2.中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南（2010）避免使用口服降糖藥物，通過飲食治療血糖不能控制時，起始胰島素治療中國2型糖尿病防治指南飲食控制一周血糖不達標(biāo)即啟用胰島素治療（如下圖）妊娠合并糖尿病臨床實踐指南妊娠糖尿病患者妊娠前糖尿病患者如計劃妊娠，停用口服降糖藥改用胰島素（如下圖）中國2型糖尿病防治指南飲食和運動療法胰島素治療不達標(biāo)一周檢測全天24小時血糖（三餐前后和0點）計劃妊娠前停用口服降糖藥GDM診斷成立妊娠前糖尿病患者飲食控制后出現(xiàn)饑餓性酮癥，增加熱量攝入血糖又超標(biāo)妊娠合并糖尿病的管理——兼顧血糖控制及妊娠結(jié)局高血糖增加母嬰不良結(jié)局過度限制飲食對母嬰的危害如何兼顧血糖及妊娠結(jié)局——及時使用胰島素治療諾和銳?聯(lián)合諾和平?治療妊娠合并糖尿病的優(yōu)勢胰島素類似物——第3代胰島素制劑

滿足了糖尿病治療不斷提高的臨床需求《中國2型糖尿病防治指南》2011年《中國2型糖尿病防治指南》(科普版),2009年版第1代胰島素第2代胰島素第3代胰島素豬/牛胰島素速效胰島素類似物-門冬胰島素長效胰島素類似物-地特胰島素預(yù)混胰島素類似物-門冬胰島素301990s2000s基因合成人胰島素1980s動物胰島素人胰島素胰島素類似物更好的模擬生理-更安全、更方便改善免疫原性減少過敏反應(yīng)補充外源性胰島素-控制血糖1921申請內(nèi)容本次補充申請所涉及的內(nèi)容為：說明書中增加了妊娠糖尿病期間使用本品的臨床研究結(jié)果審批結(jié)論建議批準(zhǔn)增加妊娠期間使用本品的說明書修改的補充申請諾和銳?：在中國被批準(zhǔn)應(yīng)用于

妊娠合并糖尿病的胰島素類似物諾和銳?有效控制餐后血糖1型糖尿病妊娠患者，N=322餐后血糖增加值差值(諾和銳?-人胰島素)(mmol/l)P=0.0030-0.50-1.00孕12周孕36周-0.25-0.75-0.75-0.40P=0.044P=0.003血糖變化(mmol/l)諾和銳?人胰島素-1.09-0.540-0.4-0.8-1.2GDM，n=27試驗期間無重度低血糖發(fā)生1.Mathiesen

ER,etal.DiabetesCare.2007;30(4):771-7762.Pettitt

DJ,etal.Diabet

Med.2007;24:1129–1135李楠,楊慧霞.中華糖尿病雜志,2011,3:384-8餐后2h血糖達標(biāo)所需時間(天)早餐后午餐后晚餐后早餐后午餐后晚餐后DM妊娠GDM*****諾和銳?

vs人胰島素P<0.05諾和銳?較人胰島素更快達標(biāo)諾和銳?n＝77人胰島素n＝77諾和銳?減少低血糖發(fā)生AdaptedfromMathiesen

ER,etal.DiabetesCare2007;30(4):771-776李楠,楊慧霞.中華糖尿病雜志,2011,3:384-8夜間白天重度低血糖發(fā)生率(事件/年)00.51.01.52.02.5P=0.362P=0.096P=0.66028%52%15%全天諾和銳?n=157人胰島素n=1651型糖尿病妊娠患者治療組低血糖發(fā)生例數(shù)低血糖發(fā)生率DM妊娠GDM諾和銳?(n＝77)123.9%*人胰島素(n＝77)81124.7%中國數(shù)據(jù)：諾和銳?減少低血糖發(fā)生*諾和銳?

vs人胰島素P<0.05諾和銳?降低不良妊娠結(jié)局發(fā)生率Mathiesen

ER,etal.DiabetesCare.2007;30(4):771-776LloydAetal.Curr

MedResOpin.2009;25:599–6051型糖尿病妊娠患者，N=322多國家、多中心、開放、隨機、平行對照研究人胰島素足月產(chǎn)患者比例(%)60.9%72.8%P=0.02850556065707580妊娠結(jié)局(%)成功分娩夭折先天畸形106.6%4.3%12.1%8.9%79.4%87.3%20304050607080900諾和銳?諾和銳?餐時注射，靈活方便BrunnerGA.Diabete

Med2000.17(5):371-375可溶性人胰島素餐前15分鐘諾和銳?餐前立即諾和銳?餐后15分鐘血糖水平(mmol/L)67891011121314-30060時間(分鐘)3012090180150240210270諾和銳?不通過胎盤，抗體水平與人胰島素相似McCance

DR,etal.Diabetologia.2008,51:2141–2143治療諾和銳?(pmol/L)諾和銳?+NPH0.0治療母體血胰島素交叉抗體水平(%)臍帶血胰島素交叉抗體水平(%)基線妊娠36周變化分娩時諾和銳?+NPH6.93.7-2.22.3人胰島素+NPH8.64.1-2.74.4母體及臍帶血胰島素交叉抗體水平分娩時臍帶血胰島素水平2013年10月，CFDA批準(zhǔn)諾和平?在妊娠患者中的應(yīng)用諾和平?(地特胰島素)——長效胰島素類似物Whittingham.Biochemistry

1997;36:2826十四碳脂肪酸側(cè)鏈(肉豆蔻酸)諾和銳?起效時間：10-20分鐘最大濃度時間：1-3小時作用持續(xù)時間：3-5小時諾和平?：作用持續(xù)時間：24小時1.諾和銳?產(chǎn)品說明書2.諾和平?產(chǎn)品說明書諾和銳?+諾和平?

滿足患者對餐時和基礎(chǔ)胰島素的雙重需求對于空腹血糖高，需要基礎(chǔ)胰島素治療的患者，諾和銳?

聯(lián)合諾和平?更好的滿足需求諾和銳?

+諾和平?