第十九章抗心律失常藥antiarrthythmicdrugs

心臟節(jié)律與心臟泵血心肌細(xì)胞膜電位與心臟節(jié)律心律失常的治療藥物非藥物快速型：100次/分心房纖顫，心房撲動(dòng)，房性心動(dòng)過速，室性心動(dòng)過速，早搏（期前收縮）等緩慢型：60次/分完全性房室傳導(dǎo)阻滯，竇性心動(dòng)過緩等心律失常心肌電生理特性興奮性自律性傳導(dǎo)性收縮性自律細(xì)胞：包括竇房結(jié)、房室結(jié)和浦氏纖維細(xì)胞（傳導(dǎo)系統(tǒng)細(xì)胞）具有自律性，即4相最大舒張電位后能自動(dòng)緩慢的除極化，達(dá)閾值后即發(fā)生動(dòng)作電位。非自律細(xì)胞：包括心房、心室肌細(xì)胞不具有自律性，4相期后電位穩(wěn)定在一條直線上（靜息電位）?？旆磻?yīng)細(xì)胞：心房肌、心室肌及浦氏纖維細(xì)胞為快反應(yīng)細(xì)胞，其膜電位大，除極速度快，振幅大，傳導(dǎo)速度也快，0相除極是由Na+內(nèi)流所致，4相自動(dòng)除極化是Na+內(nèi)流＞K+外流所形成。慢反應(yīng)細(xì)胞：竇房結(jié)和房室結(jié)為慢反應(yīng)細(xì)胞，4相電位小，0相除極速度慢，振幅小，傳導(dǎo)速度也慢，0相除極是由較慢的Ca2+內(nèi)流所致，舒張期自動(dòng)除極化是Ca2+內(nèi)流＞K+外流所形成。靜息電位

（restingmembranepotential，RMP）細(xì)胞在靜息時(shí)，膜電位呈外正內(nèi)負(fù)的極化狀態(tài)，所測得的電位差為靜息膜電位。動(dòng)作電位（actionpotential，AP）心肌細(xì)胞興奮引起膜去極和復(fù)極過程形成動(dòng)作電位。一、正常心肌細(xì)胞跨膜電位0相

為快速除極，細(xì)胞膜上的快Na通道被激活，大量Na流入細(xì)胞內(nèi)，使靜息電位由負(fù)轉(zhuǎn)為正。-90mv----+30mv。最大上升速率（Vmax）表示興奮傳導(dǎo)速度。2相

平臺(tái)期，膜電位呈等電位狀態(tài)。Ca2+及少量Na+內(nèi)流，K+外流所致。是緩慢復(fù)極過程。4相（4期）靜息期。Na+-K+泵和鈣泵使心肌細(xì)胞離子恢復(fù)到極化狀態(tài)，非自律細(xì)胞維持在RP水平，自律細(xì)胞則有舒張期自動(dòng)除極。二、膜反應(yīng)性膜反應(yīng)性（membraneresponsiveness）是指膜電位水平與其激發(fā)的0相上升最大速度之間的關(guān)系。膜反應(yīng)性大是指膜電位大，0相上升速度快，振幅大，傳導(dǎo)速度就快；反之，傳導(dǎo)減慢。細(xì)胞膜的反應(yīng)性決定著沖動(dòng)的傳導(dǎo)速度。三、有效不應(yīng)期

（effectiverefractoryperiod,ERP）

在膜電位復(fù)極達(dá)-50mV～-60mv之前這段時(shí)間，對(duì)刺激不能產(chǎn)生可擴(kuò)布的動(dòng)作電位，這段時(shí)間稱為ERP。反映快鈉通道恢復(fù)開放的時(shí)間。

ERP的長短與動(dòng)作電位時(shí)程（actionperiodduration

APD)相應(yīng)，但程度可有不同，不相應(yīng)時(shí)易形成折返激動(dòng)，誘發(fā)心律失常。一、心律失常發(fā)生機(jī)制①竇房結(jié)的功能低下，潛在起博點(diǎn)功能增強(qiáng)，自發(fā)性除極速率加快；②最大舒張電位減?。虎鄯亲月杉?xì)胞RP減小到－60mV以下，也會(huì)出現(xiàn)異常自律性，向周圍組織擴(kuò)布發(fā)生心律失常。（心梗、缺血、缺氧）1.沖動(dòng)起源的異?！月尚陨叩诙?jié)藥物的作用機(jī)制和分類早后除極：心肌尚未完全復(fù)極時(shí)出現(xiàn)的除極，多出現(xiàn)在2、3相中，APD過度延長時(shí)易發(fā)生，以尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過速（trosadesdepointes）多見。遲后除極：出現(xiàn)在完全復(fù)極后的4相。是由于細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，而引起短暫Na+內(nèi)流所致。誘發(fā)因素有強(qiáng)心苷中毒、心肌缺血、細(xì)胞外高鈣等。1.單純傳導(dǎo)失常

膜反應(yīng)性降低、膜電位減小、快反應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生慢動(dòng)作電位3.折返（reentry）

是指一次沖動(dòng)下傳后，又可順著另一環(huán)行通路再次興奮原已興奮過的心肌。是引發(fā)快速心律失常的重要機(jī)制之一。2.沖動(dòng)傳導(dǎo)的異?！鄯导?dòng)另外，相鄰心肌ERP不一直也會(huì)形成折返。二抗心律失常藥的作用機(jī)制1.降低自律性鈉通道阻滯藥抑制快反應(yīng)細(xì)胞4相Na+內(nèi)流，鈣通道阻滯藥抑制慢反應(yīng)細(xì)胞4相Ca2+內(nèi)流，從而降低自律性。藥物促進(jìn)K+外流而增大最大復(fù)極電位，使其與閾電位差距加大，也能將降低自律性。2.消除折返某些促K+外流加大最大復(fù)極電位的藥物，如苯妥英鈉能改善傳導(dǎo)而取消單向阻滯，消除折返激動(dòng)。某些鈉通道阻滯藥能減慢動(dòng)作電位傳導(dǎo)速度而減慢傳導(dǎo)，使單向傳導(dǎo)阻滯發(fā)展成雙向阻滯，從而停止折返激動(dòng)。某些鈉通道阻滯藥能抑制Na+通道，使其恢復(fù)重新開放的時(shí)間延長，使APD和ERP延長，但ERP延長更為明顯。鈣通道阻滯藥可延長慢反應(yīng)細(xì)胞的ERP。Ⅱ類：β腎上腺素受體阻斷藥普奈洛爾、美托洛爾Ⅲ類：延長動(dòng)作電位時(shí)程藥胺碘酮Ⅳ類：鈣通道阻滯藥維拉帕米、地爾硫卓第三節(jié)、常用抗心律失常藥一、Ⅰ類

鈉通道阻滯藥（一）Ⅰa類

奎尼丁quinidine【藥動(dòng)學(xué)】口服的F為72%~87%，30min出現(xiàn)作用，2~3hr作用最強(qiáng)。血漿蛋白結(jié)合率為70-80%心肌濃度=10血藥濃度肝臟代謝，活性M（三羥奎尼丁）酸性尿中排泄↑茜草科，金雞納樹皮中所含的生物堿【藥理作用】與胞漿膜鈉通道結(jié)合，抑制內(nèi)流1.降低自律性

4相坡度降低降低心房肌、心室肌和浦肯野纖維的自律性對(duì)竇房結(jié)的影響不明顯，但當(dāng)竇房結(jié)功能不全時(shí)，則呈現(xiàn)明顯的抑制作用。0mV-85mV01234ADPERP3.延長ERP抑制3相鉀外流

2相鈣內(nèi)流

ERP/ADP增大使病變末梢ERP趨于一致，消除折返4.其他抗膽堿；阻斷α受體，血壓下降

屬廣譜抗心律失常藥。治療各種快速型心律失常：心房纖顫和心房撲動(dòng)頻發(fā)性室上性和室性早搏用于治療和轉(zhuǎn)復(fù)心律。

【臨床應(yīng)用】【不良反應(yīng)】

安全范圍小胃腸道反應(yīng)，常見于早期心血管

-

低血壓抑制心肌，阻斷α受體

-心律失常房室及室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯

-栓塞心房微血栓纖顫者金雞納反應(yīng)惡心、嘔吐常見。有耳鳴、聽力減弱、視力模糊、嚴(yán)重時(shí)復(fù)視、神志不清。普魯卡因胺

Procainamide1.作用相似奎尼丁但較弱，無α-阻滯作用及抗膽堿作用。2.口服吸收迅速，在肝臟乙?；x滅活，存在快慢兩種類型，慢者可引起狼瘡綜合征。3.臨床可做為奎尼丁替換藥物。主要用于室性心律失常治療，如室性早搏、室性心動(dòng)過速等。利多卡因lidocaine（二）、Ⅰb類輕度阻滯鈉通道的藥物口服吸收完全，但肝首關(guān)消除明顯，僅約1/3量進(jìn)入血液，因此常靜脈給藥。血漿蛋白結(jié)合率約70%，分布廣泛，在肝中經(jīng)脫乙基化而代謝，約5-10%以原形經(jīng)腎排泄，t1/2約2小時(shí)。靜脈注射作用維持時(shí)間較短，常用靜脈滴注法。【藥動(dòng)學(xué)】1.降低自律性：抑制4相鈉內(nèi)流，促進(jìn)鉀外流。治療量，不影響竇房結(jié)，↓浦氏纖維的自律性；中毒量，抑制竇房結(jié)?！舅幚碜饔谩?mV-85mV01234ADPERP2縮短浦氏纖維和心室肌的APD和ERP，相對(duì)延長ERP，消除折返3改變病區(qū)傳導(dǎo)正常組織無影響缺血區(qū)，傳導(dǎo)減慢，單相阻滯雙向阻滯改善低血鉀和心肌部分除極時(shí)的傳導(dǎo)【臨床應(yīng)用】【不良反應(yīng)】CNS嗜睡，眩暈，頭痛等劑量過大可引起心率減慢，房室傳導(dǎo)阻滯和低血壓；眼震顫是中毒的早期信號(hào)。Ⅱ、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯者禁用。治療室性心律失常療效顯著。急性心肌梗死室性心律失常，可作為首選藥治療急性心肌梗塞及強(qiáng)心苷所致的室性早搏，室性心動(dòng)過速及心室纖顫有效。

苯妥英鈉phenytoinsodium【藥理作用及應(yīng)用】1.作用與lidocaine相似促進(jìn)鉀外流，增加最大舒張電位，降低浦氏纖維自律性增大ERP/ADP

加快傳導(dǎo)2.與強(qiáng)心苷競爭Na+‐K+‐ATP酶，抑制強(qiáng)心苷中毒所致的遲后除極，故特別適用于強(qiáng)心苷中毒所致的室性心律失常；

（三）Ⅰc

類明顯阻滯鈉通道的藥物

【藥理作用】1.抑制O相Na內(nèi)流，降低浦氏纖維和心肌細(xì)胞的O相除極速度和幅度，減慢傳導(dǎo)；

2.適度延長APD和ERP；

3.提高心肌細(xì)胞閾電位，降低自律性。

4.較弱的阻斷受體和鈣通道阻滯作用，有輕度的負(fù)性肌力作用。防止室性、室上性早搏和心動(dòng)過速。普羅帕酮propafenone二、Ⅱ類β受體阻斷藥

【藥理作用】

1.降低竇房結(jié)自律性，在運(yùn)動(dòng)和情緒激動(dòng)時(shí)明顯。與CA和β受體有關(guān)。

2.（較高濃度）減慢房室結(jié)和浦肯野纖維傳導(dǎo)，延長ERP。與降低0相Na內(nèi)流有關(guān)。普萘洛爾propranolol室上性心律失常，對(duì)竇性心動(dòng)過速，尤其與交感神經(jīng)過度興奮有關(guān)的效果更好；運(yùn)動(dòng)和情緒激動(dòng)，嗜鉻細(xì)胞瘤、甲亢引起的室性心律失常均有效。單用奎尼丁或強(qiáng)心苷治療房顫不顯著時(shí)，合用此藥效果更顯著?！九R床應(yīng)用】三、Ⅲ類延長動(dòng)作電位時(shí)程藥

【藥理作用】

阻滯K+通道，Na+通道，Ca2+通道，非競爭性阻斷、受體，廣譜抗心律失常藥。

1.降低竇房結(jié)和浦氏纖維的自律性，

2.減慢房室結(jié)、浦氏纖維的傳導(dǎo)速度，

3.顯著延長心房和浦氏纖維的APD和ERP4.擴(kuò)張血管、冠狀A(yù)，增加冠脈血流量，減少心肌耗氧量。胺碘酮amiodarone

【體內(nèi)過程】

口服和靜注，口服吸收慢，生物利用度50%。連用1周出現(xiàn)作用。肝臟代謝，膽汁糞便排泄。t1/214-26天。

【臨床應(yīng)用】

廣譜抗心律失常藥，房顫、房撲、室上性心動(dòng)過速、室性心動(dòng)過速。頑固性心律失常，冠心病并發(fā)的心律失常?！舫Ｒ姼]性心動(dòng)過緩，房室傳導(dǎo)阻滯，Q-T間期延長?！糸L期用可見角膜棕色微粒沉著，停藥可逐漸消退?！羯贁?shù)有甲狀腺功能亢進(jìn)或減退，監(jiān)測血清T3,T4?！魝€(gè)別有間質(zhì)性肺炎或肺纖維化，定期測肺功能，肺部X光檢查，【不良反應(yīng)】四、Ⅳ類鈣拮抗藥

鈣鈣通道鈣拮抗劑1.自律性：維拉帕米能阻滯鈣通道，降低竇房結(jié)動(dòng)作電位4相去極化速度，降低自律性。2.傳導(dǎo)速度：減慢竇房結(jié)和房室結(jié)的傳導(dǎo)速度。該作用可終止房室結(jié)折返，能防止房撲、房顫引起的心室率加快。3.不應(yīng)期：延長竇房結(jié)和房室結(jié)