藥理學俞飛昆明理工大學藥理學教研室第十五章藥物代謝動力學Pharmacokinetics2口服，一次3-4片，一日3次3定義藥物代謝動力學（pharmacokinamics）：

研究藥物在機體的影響下所發(fā)生的變化及其規(guī)律。包括藥物在體內(nèi)的空間變化，如吸收、分布、代謝和排泄的過程，以及藥物在體內(nèi)的時間變化。

5什么是藥物代謝動力學？6掌握：首關(guān)消除、半衰期、生物利用度、表觀分布容積的概念；一級動力學消除的藥物血藥濃度變化的規(guī)律熟悉：藥物轉(zhuǎn)運的主要方式，pH對藥物吸收和轉(zhuǎn)運的影響，藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點，肝藥酶誘導劑與抑制劑及肝藥酶的特點，生物轉(zhuǎn)化的本質(zhì)和步驟，藥物通過腎臟排泄的特點和規(guī)律了解：房室模型的概念，藥物劑量的設計，時量曲線的概念及其實際意義要求7藥物在體內(nèi)的積累藥物的體內(nèi)過程藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運藥物從體內(nèi)的消除個體化給藥方案提綱8膜動轉(zhuǎn)運胞飲胞吐10載體轉(zhuǎn)運特點：特異性（選擇性）飽和性競爭性主動轉(zhuǎn)運(Activetransport)如5-氟脲嘧啶、甲基多巴等。逆濃度梯度，耗能易化擴散(Carrier-mediateddiffusion)Glucose,Iron,MTX,calcium,lead順濃度梯度，不耗能12酸性藥

(Acidicdrug):

HAH++A

堿性藥

(Alkalinedrug):

BH+

H++B(分子型)

離子障（iontrapping）

分子極性低，疏水，溶于脂，可通過膜

離子極性高，親水，不溶于脂，不通過

分子越多，通過膜的藥物越多

分子越少，通過膜的藥物越少pKa值：弱酸性物質(zhì)或弱堿性物質(zhì)

50%解離時溶液的pH值14pH對酸堿性藥物存在形式的影響15某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？?問題16影響藥物通過細胞膜的因素藥物的解離度和體液的酸堿度藥物濃度差（C1-C2）細胞膜通透性、面積和厚度（Fick定律）細胞膜轉(zhuǎn)運蛋白的量和功能血流量（影響濃度差）17藥物在體內(nèi)的積累藥物的體內(nèi)過程藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運藥物從體內(nèi)的消除個體化給藥方案提綱18吸收(Absorption)定義：從給藥部位進入全身循環(huán)的過程。肌內(nèi)注射20口服給藥

(Oralingestion)吸收部位：停留時間長，經(jīng)絨毛吸收面積大毛細血管壁孔道大，血流豐富pH5~8，對藥物解離影響小主要在小腸影響口服吸收的因素

●藥物顆粒大小、入溶率

●胃腸道pH●內(nèi)容物（飯前、飯后）

●蠕動度

●理化作用（如四環(huán)素與金屬離子）21其他給藥方式注射給藥（i.h.,i.m.,i.v）舌下給藥呼吸道吸入給藥局部用藥23分布(Distribution)藥物從血循環(huán)到達作用、儲存、代謝、排泄等部位。主要影響因素如下：可逆性（Reversibleequilibrium），結(jié)合量與D、PT和KD有關(guān)可飽和性（Saturable）DP不能通過細胞膜非特異性和競爭性(Nonspecific&competitive）清蛋白（albumin)----弱酸性藥物1-酸性糖蛋白（1acidglycoprotein)----弱堿性藥物脂蛋白（lipoprotein）----脂溶性強的藥物1.血漿蛋白結(jié)合(Plasmaproteinbinding)24影響藥物分布的因素

2.體內(nèi)屏障血腦屏障（bloodbrainbarrier)：

由毛細血管壁（被神經(jīng)膠質(zhì)細胞包圍）和神經(jīng)膠質(zhì)細胞構(gòu)成大分子、脂溶度低、DP不能通過有中樞作用的藥物脂溶度一定高也有載體轉(zhuǎn)運，如葡萄糖可通過可變：炎癥時，通透性↑，大劑量青霉素有效胎盤屏障3.器官血流量肝、腎、腦、肺分布多 4.組織細胞結(jié)合碘—甲狀腺氯喹—肝5.體液pH和藥物解離度26部位：主要在肝臟，

其它如胃腸、肺、皮膚、腎。步驟：分兩步反應（兩相）。代謝（Metabolism）27細胞色素P450單氧化酶系（CYP）28排泄

(Excretion)腎臟（主要）消化道肺皮膚唾液乳汁等途徑藥物以原形或代謝產(chǎn)物的形式經(jīng)不同途徑排出體外的過程30主動分泌(ActiveSecretion)

被動重吸收(Passivereabsorption)

濾過(Filtration)

Kidney31

腎小球濾過：結(jié)合型藥物除外腎小管的分泌：

有機陰離子（酸性藥物離子）

有機陽離子（堿性藥物離子）丙磺舒+青霉素少數(shù)重癥感染（亞急性感染性心內(nèi)膜炎）

腎小管重吸收：簡單擴散

血、尿pH和pKa32肝腸循環(huán)(enterohepaticrecycling)消化道排泄部分藥物經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化形成極性較強的水溶性代謝產(chǎn)物，被分泌到膽道及膽總管進入腸腔，然后隨糞便排泄，經(jīng)膽汁排入腸腔的藥物部分可再經(jīng)小腸上皮細胞吸收經(jīng)肝臟進入血液循環(huán)藥物在體內(nèi)的積累藥物的體內(nèi)過程藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運藥物從體內(nèi)的消除個體化給藥方案提綱34吸收分布代謝排泄35單次給藥3637表觀分布容積

(volumeofdistribution)定義：體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比。

Vd＝A／C0Vd非體內(nèi)生理空間意義：

推測藥物在體內(nèi)的分布范圍。Digoxin：0.5mg0.78ng/mlVd=641L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織。估算用藥劑量：Vd=D/C。38生物利用度(bioavailability)定義：藥物到達全身血循環(huán)內(nèi)的相對量和速度。吸收相對量：F=A/D絕對生物利用度：F=100%

AUC血管外AUC靜注

相對生物利用度：不同制劑AUC比較

F=(AUC受試制劑

AUC標準制劑)×100%一室模型（onecompartmentopenmodel）二室模型（twocompartmentopenmodel）定義：以簡化的數(shù)學模式圖（房室空間）

來分析藥物在體內(nèi)的動態(tài)變化（分

布與消除）。房室模型40一室模型：假設條件①將機體視“勻一單元”②均勻分布于血液及組織體內(nèi)藥物總量血漿藥濃分布容積（Ｖd）＝41假設條件①中央室（血液、血流豐富組織)②周邊室（血流少、緩慢的組織)③藥物先分布于中央室，后分布于周邊室④藥物從中央室消除二室模型：42藥物在體內(nèi)的積累藥物的體內(nèi)過程藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運藥物從體內(nèi)的消除個體化給藥方案提綱43

體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時間不斷變化一級消除動力學：定比消除(First

ordereliminationkinetics

)：

n=1dC/dt=-keC零級消除動力學：定量消除(Zeroordereliminationkinetics)

n=0dC/dt=-k0Ct=C0e-ketCt=-k0t+C044藥物濃度隨時間變化45定義：血漿藥物濃度消除一半所需時間消除半衰期（Half-life,T1/2）一級消除動力學T1/2=0.693Ke零級消除動力學單位時間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān)。

T1/2=

0.5C0/k046定義：單位時間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，

反映肝腎功能。單位：L/h或ml/minCL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它計算公式：CL=A/AUC0→A：體內(nèi)藥物總量清除率

(clearance)47積累VS消除48藥物在體內(nèi)的積累藥物的體內(nèi)過程藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運藥物從體內(nèi)的消除個體化給藥方案提綱49有效而不產(chǎn)生毒性反應的穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度（Css）。根據(jù)靶濃度計算給藥劑量，制定給藥方案。給藥后還應及時監(jiān)測血藥濃度，以進一步調(diào)整劑量，使藥物濃度始終準確地維持在靶濃度水平。靶濃度（targetconcentration）50穩(wěn)態(tài)血藥濃度

(Steady-stateconcentration)目的：多次給藥使血藥濃度達有效范圍。多次給藥臨床多采用多次間歇給藥或是持續(xù)滴注，以使穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度維持在一個治療濃度范圍。因此，要計算藥物維持劑量。如以靶濃度表示，則為：

給藥速度：單位間隔時間的給藥量。維持量（maintenancedose）52一般按t1/2給藥;毒性很低的藥物>>t1/2。

如青霉素Gt1/2

=1h，通常每6~12h給予很

大劑量。間歇給藥時間53某病人病情危急，需立即達到穩(wěn)態(tài)濃度以控制，應如何給藥?問題其它方法縮短給藥間隔時間加大劑量54穩(wěn)態(tài)血藥濃度

(Steady-stateconcentration)目的：多次給藥使血藥濃度達有效范圍。多次給藥加大給藥劑量56縮短給藥間隔57負荷量58首次劑量加大到迅速達到穩(wěn)態(tài)濃度的劑量。

1.間歇給藥采用每隔1個t1/2給藥一次，首劑加倍。

2.靜滴時，1.44×第1個t1/2的靜滴量靜推。負荷量（loadingdose）59個體化治療（individualizedtreatment)

根據(jù)：正常人群中許多藥物的F、CL、Vss存在很大差異，給予同一劑量不能獲得同一或相近的靶濃度。藥物：強心苷、抗心律失常藥、抗驚厥藥、茶堿等。步驟：選擇一個靶濃度（劑量）給藥，獲取相應的藥動學參數(shù)（F、CL、Vss）后計算、修正靶濃度→個體化治療（臨床藥理）。60第一節(jié)藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運

濾過簡單擴散載體轉(zhuǎn)運膜動轉(zhuǎn)運※第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程

吸收分布代謝排泄第三節(jié)房室模型△第四節(jié)藥物消除動力學

一級消除動力學零級消除動力學△第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量-時間關(guān)系

一次給藥的藥-時曲線下面積

多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度※第六節(jié)藥物代謝動力學重要參數(shù)

半衰期清除率

表觀分布容積生物利用度第七節(jié)藥物劑量的設計和優(yōu)化

靶濃度維持量負荷量個體化治療要點611、靜脈注射某藥，X0=60mg，若初始血藥濃度為15μg／ml，其表觀分布容積V為A、20LB、4mlC、30LD、4LE、15L622、A.腸肝循環(huán)B.生物利用度C.生物半衰期D.表觀分布容積E.單室模型藥物<1>、在體內(nèi)各組織器官中迅速分布并迅速達到動態(tài)分布平衡的藥物ABCDE<2>、藥物隨膽汁進入小腸后被小腸重新吸收的現(xiàn)象ABCDE<3>、服用藥物后，主藥到達體循環(huán)的相對數(shù)量和相對速度ABCDE<4>、體內(nèi)藥量X與血藥濃度C的比值ABCDE633、A.Cl=kV

B.t1/2=0.693／k

C.GFR

D.V=X0／C0

E.AUC=FX