第三章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥物代謝ChemicalStructureandMetabolism第一節(jié)概述藥物代謝定義：指在酶的作用下將藥物（通常是非極性分子）轉(zhuǎn)變?yōu)闃O性分子，再通過人體的正常系統(tǒng)排除體外。–第Ⅰ相生物轉(zhuǎn)化(PhaseI)：官能團(tuán)化反應(yīng)–第Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化（PhaseⅡ）：軛合反應(yīng)細(xì)胞色素P-450酶系(CYPs)--主要的藥物代謝酶系其催化的總反應(yīng)是:存在于肝臟及其它肝臟外組織的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中主要是通過活化分子氧，是其中一個氧原子和有機(jī)物分子結(jié)合，同時將另一個氧原子還原成水，從而在有機(jī)藥物的分子中引入氧。CYPsNADPH+H++O2+R-H

NADP++H2O+R-OH第二節(jié)藥物代謝的酶CYP-450屬于體內(nèi)的氧化還原酶系，除了催化上述氧化反應(yīng)外，還能將含重氮和硝基的藥物還原成芳香伯胺CYP-450是一組酶的總稱，由許多同工酶和亞型酶組成二、還原酶系主要是催化藥物在體內(nèi)進(jìn)行還原反應(yīng)（包括得到電子，加氫反應(yīng)，脫氧反應(yīng)）的酶系，通常是使藥物結(jié)構(gòu)中的羰基轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基，將含氮化合物還原成胺類，便于進(jìn)入第II相的結(jié)合反應(yīng)而排出體外。另一個重要的酶系是醛酮還原酶。一方面催化醛、酮還原成醇，另一方面也會使醇脫氫生成醛、酮。三、過氧化物酶和其它單加氧酶以過氧化物作為氧的來源，在酶的作用下進(jìn)行電子轉(zhuǎn)移，通常是對雜原子進(jìn)行氧化和1.4-二氫吡啶的芳構(gòu)化。其他的過氧化酶還有前列腺素-內(nèi)過氧化物合成酶，過氧化氫酶及髓過氧物酶。四、水解酶主要參與羧酸酯和酰胺類藥物的代謝，這些非特定的水解酶大多數(shù)存在于血漿、肝、腎和腸中，因此大部分酯和酰胺類藥物在這些部位發(fā)生水解。包括酯酶，膽堿酯酶及許多絲氨酸內(nèi)肽酯酶。通常酰胺類化合物比脂類化合物比脂類化合物穩(wěn)定而難水解，水解速度較慢，因此大部分酰胺類藥物是以原型從尿中排除。第三節(jié)第Ⅰ相的生物轉(zhuǎn)化主要發(fā)生在藥物分子的官能團(tuán)上一、氧化反應(yīng)包括失去電子、氧化反應(yīng)、脫氫反應(yīng)等。（一）芳環(huán)及碳-碳不飽和鍵的氧化1.含芳環(huán)藥物的代謝主要是在CYP-450酶系催化下進(jìn)行以氧化代謝生成酚為主，如保泰松代謝為活性羥布宗而活性增強；苯妥英代謝為羥基苯妥英失活。引入羥基，得相應(yīng)的酚類，發(fā)生在芳環(huán)的對位。有吸電子取代基，發(fā)生在間位。兩個芳環(huán)存在，反應(yīng)多發(fā)生在電子云密度較大的芳環(huán)上2.含烯烴和和炔烴藥物的的代謝先生成環(huán)氧物物再轉(zhuǎn)化為反反式二羥基化化合物，如卡卡馬西平代謝謝為活性的環(huán)環(huán)氧卡馬西平平，再進(jìn)一步步生成二羥基基卡馬西平。。（二）飽和碳碳原子的氧化化1.含酯環(huán)和和非酯環(huán)結(jié)構(gòu)構(gòu)的藥物的氧氧化主要為羥基化再進(jìn)行ω－氧氧化及ω－1氧化，如丙丙戊酸鈉代謝謝，地西泮代謝為活性替替馬西泮，再再N－脫甲基基為奧沙西泮泮。降血糖藥藥甲苯磺丁脲脲先生成芐醇醇，再形成羧羧酸易在環(huán)上羥基基化醋磺己脲噴他佐新的氧氧化代謝烯丙位和羰位位的碳基基α易被氧化化芐位碳易氧化化2.和SP2碳原子相鄰鄰碳原子的氧氧化3.其他結(jié)構(gòu)構(gòu)非芳香雜環(huán)化化合物通常是是在和雜原子子相鄰的碳原原子上發(fā)生氧氧化，先生成成羥基化合物物，進(jìn)而會進(jìn)進(jìn)一步氧化生生成羰基化合合物（三）含氮化化合物的氧化化主要發(fā)生在兩兩個部位：在和氮原子相相連接的碳原原子上發(fā)生N-脫烷基化化和脫氮反應(yīng)應(yīng)N-氧化反應(yīng)應(yīng)1.N-脫脫烷基化和脫脫氮反應(yīng)與氮原子相連連的烷基氮原原子應(yīng)有氫原原子，該氫原原子被氧化成成羥基，生成成的羥基胺是是不穩(wěn)定的中中間體，會發(fā)發(fā)生自動裂解解。生成相應(yīng)的伯伯胺和仲胺叔胺脫羥羥基的速度較較快–得到的仲胺胺多具母體藥藥物的生物活活性利多卡因氧化化常得到脫一一個烴基的代代謝物再脫一一個烴基就較較困難2.N-氧氧化反應(yīng)含α-氫的藥藥物–與氮相連的的烴基碳上的的α-氫被氧氧化成羥基–生成的α-羥基胺不穩(wěn)穩(wěn)定，裂解成成脫烴基的胺胺和無氨基的的羰基化合物物–發(fā)生碳-氮氮鍵斷裂無α-氫的藥藥物–特丁基胺不不發(fā)生氧化脫脫烴反應(yīng)和脫脫氨基反應(yīng)（四）含氧化化合物的氧化化1.醚類：氧氧化O－脫烷烷基化生成醇醇、酚及羰基基等。如鎮(zhèn)咳咳藥可待因脫脫甲基后生成成嗎啡產(chǎn)生成成癮性。吲哚哚美辛脫甲基基失活。2.醇類：氧氧化為醛、酮酮，醛再氧化化為酸.3.酮類：還還原為醇，有有時產(chǎn)生光學(xué)學(xué)異構(gòu)體.（五）含硫化化合物的氧化化1.硫醚的S－脫烷基：：如6－甲基基巰嘌呤脫甲甲基得6－巰巰基嘌呤。2.硫醚的S－氧化反應(yīng)應(yīng)：氧化為亞亞砜和砜，如如阿苯達(dá)唑代代謝活化為亞亞砜化合物。。3.含硫羰基基化合物的氧氧化脫硫代謝謝：如塞替哌哌體內(nèi)脫硫代代謝活化生成成替哌，硫噴噴妥氧化脫硫硫成戊巴比妥妥。4.亞砜類藥藥物的代謝：：氧化為砜或或還原為硫醚醚，如舒林酸酸代謝活化為為硫醚化合物物后發(fā)揮作用用。氧化為砜砜則無活性。。（六）醇和醛醛的氧化含醇羥基藥物物在體內(nèi)醇脫脫氫酶的催化化下，脫氫氧氧化得到相應(yīng)應(yīng)的羰基化合合物大部分伯醇在在體內(nèi)很容易易被氧化生成成醛，但醛不不穩(wěn)定，在體體內(nèi)醛脫氫酶酶等酶的催化化下進(jìn)一步氧氧化生成羧酸酸仲醇的一部分分可被氧化成成酮，也有不不少仲醇不經(jīng)經(jīng)氧化而和叔叔醇一樣經(jīng)結(jié)結(jié)合反應(yīng)后直直接排出體外外二、還原反應(yīng)應(yīng)（ReductionReduction）羰基硝基偶氮化合合物（一）羰基基的還原醛或酮在酶催催化下還原為為相應(yīng)的醇–醇可與葡萄萄糖醛酸或硫硫酸成酯結(jié)合合–易于排泄（二）硝基基化合物的還還原硝基和偶氮化化合物還原成成伯胺代謝物物氯霉素的的還原代謝（三）偶氮化化合物的還原原偶氮基的還原原在很多方面面和硝基還原原相似，該反反應(yīng)是在CYP-450酶系、NADPH-CYP-450還原酶及及消化道某些些細(xì)菌的還原原酶的催化下下進(jìn)行的。三、脫鹵素反反應(yīng)常為氧化脫鹵鹵素（常見））和還原脫鹵鹵素代謝，氯氯霉素中的二二氯乙?；x氧化為酰酰氯，產(chǎn)生毒毒性。氯霉素四、水解反反應(yīng)含酯和酰胺胺結(jié)構(gòu)易被肝肝血液中或或腎等器官官中的水解解酶水解解成羧羧酸、醇（（酚）和胺胺等也可在體內(nèi)內(nèi)的酸催化化下進(jìn)行產(chǎn)物的的極性較其其母體藥物物強立體位阻對對水解速度度的影響阿托品（Atropine））有較大位位阻–在體內(nèi)約約50%的的劑量以原原藥形式隨隨尿排泄–剩余部分分也未進(jìn)行行酯水解代代謝酰胺水解反反應(yīng)的速度度較酯慢普魯卡因在在體內(nèi)可迅迅速水解普魯卡卡因酰胺約約60%藥藥物以原型型從尿中排排出利用酯和酰酰胺在體內(nèi)內(nèi)可進(jìn)行水水解代謝的的性質(zhì)，可可將含具有有刺激作用用的羧基，，不穩(wěn)定的的酚基或醇醇基設(shè)計成成酯的前藥藥，在體內(nèi)內(nèi)經(jīng)水解，，釋放出具具有治療活活性的藥物物。這樣，，可減少藥藥物刺激性性，增加穩(wěn)穩(wěn)定性，或或延長釋放放時間，延延長療效；；也可用來來減少藥物物的苦味，，改善藥物物的味覺。。第四節(jié)第第II相的的生物轉(zhuǎn)化化藥物分子中中或第Ⅰ相的藥物代代謝產(chǎn)物中中的極性基基團(tuán)，如羥羥基、氨基基（仲胺或或伯胺）、、羧基等，，可在酶的的催化下與與內(nèi)源性的的極性小分分子，如葡葡萄糖醛酸酸、硫酸、、氨基酸、、谷胱甘肽肽等結(jié)合，，形成水溶溶性的代謝謝物。這一一過程稱為為結(jié)合反應(yīng)應(yīng)，又稱第第Ⅱ相生物物結(jié)合。一、葡萄糖糖醛酸軛合合與葡萄糖醛酸酸的結(jié)合反反應(yīng)（最普普遍，有O、N、S和C的葡葡萄糖醛苷苷化四種類類型，特例例：新生兒兒使用氯霉霉素會引起起“灰嬰綜綜合癥”與與其不能結(jié)結(jié)合有關(guān)））具可離解的的羧基（pKa3.2）和和多個羥基基–通常成半半縮醛–無生物活活性，易溶溶于水能與含羥基基、羧基、、氨基、巰巰基的小分分子結(jié)合–成O-、、N-、S-苷Glu葡萄糖醛酸酸結(jié)合物的的過程尿苷-5-二磷酸-α-D-葡醛酸–葡萄糖醛醛酸的活化化形式在肝微體中中UDP-葡醛酸轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移酶的作作用下，生生成結(jié)合物物含有羥基的的藥物代謝的常見見形式成O-葡萄萄糖苷酸的的結(jié)合物是是最常見的的形式–含羥基、、羧基的藥藥物較多可通過過官能團(tuán)代代謝得到羥羥基和羧基基–體內(nèi)的葡葡萄糖醛酸酸的來源豐豐富二、硫酸酯酯化軛合含酚羥基的的內(nèi)源性化化合物（代代謝物）的的一個重要要的代謝途途經(jīng)–如甾類激激素、兒茶茶酚、甲狀狀腺素不如與與葡萄糖醛醛酸結(jié)合普普遍–機(jī)體的硫硫酸源較少少–硫酸酯酶酶的活性強強形成的硫酸酸結(jié)合物易易分解硫酸軛合藥藥物的結(jié)構(gòu)構(gòu)特點類似甾類激激素的藥物物類似兒兒茶酚的藥藥物–沙丁胺醇醇（Salbufamol））–異丙腎上上腺素（Koprenaline）三、氨基酸酸軛合含有羧基的的藥物(代代謝物)可可與體內(nèi)氨氨基酸形成成結(jié)合代謝謝物–如甘氨酸酸、谷氨酰酰胺等溴苯那敏的的代謝四、谷胱甘甘肽軛合是含有硫醇醇基團(tuán)的三三肽化合物物清除由于于代謝產(chǎn)生生的有害的的親電性物物質(zhì)。當(dāng)多多鹵代烴在在體內(nèi)代謝謝生成酰鹵鹵或光氣時時會對生物物體內(nèi)大分分子進(jìn)行酰酰化造成毒毒性，谷胱甘肽通通過和酰鹵鹵代謝物反反應(yīng)后生成成酰化谷胱胱甘肽，解解除了毒性性。五、乙酰化化軛合水溶性降低低，一般是是體內(nèi)外來來物的去活活化反應(yīng)芳伯胺藥物物在代謝時時大都被乙乙?；Y(jié)合合–酰胺類藥藥物在水解解后，芳硝硝基類藥物物在還原后后形成的氨氨基–都可能進(jìn)進(jìn)行乙?；Y(jié)合對堿性較強強的脂肪族族伯胺和仲仲胺，乙酰?；磻?yīng)通通常進(jìn)行的的很少，但但大多數(shù)芳芳香伯胺由由于其堿性性中等極易易進(jìn)行乙酰?；磻?yīng)一般藥物經(jīng)經(jīng)N-乙酰?；x后后，生成無無活性或毒毒性較小的的產(chǎn)物六、甲基化化軛合除生成季銨銨鹽外一般般水溶性降降低，不是是用于體內(nèi)內(nèi)外來物的的結(jié)合排泄泄，而是降降低這些物物質(zhì)的生物物活性。如如兒茶酚胺胺類物質(zhì)的的代謝，比比如腎上腺腺素第五節(jié)藥藥物代謝在在藥物研究究中的作用用一、對新藥藥分子合理理設(shè)計研究究的指導(dǎo)作作用（一）利用用藥物代謝謝的知識更更有效的藥藥物1.通過修修飾縮短藥藥物的作用用時間；2.通過延延長藥物的的作用時間間（二）利用用藥物代謝謝知識進(jìn)行行先導(dǎo)