化學(xué)合成藥物工藝研究1.概述任何化學(xué)藥物的生產(chǎn)，都離不開三個階段：原料預(yù)處理、化學(xué)反應(yīng)、產(chǎn)品精制?；瘜W(xué)合成反應(yīng)過程是化學(xué)藥物生產(chǎn)過程的核心物理過程的原理和操作設(shè)備——《流體流動與傳熱》和《傳質(zhì)與分離技術(shù)》化學(xué)反應(yīng)過程的原理和反應(yīng)設(shè)備——《化學(xué)反應(yīng)過程與設(shè)備》，屬于化學(xué)反應(yīng)工程的范疇2.研究目的

使化學(xué)工業(yè)生產(chǎn)中的反應(yīng)過程最優(yōu)化。

（1）設(shè)計最優(yōu)化：由給定的生產(chǎn)任務(wù)，確定反應(yīng)器的型式和適宜的尺寸及其相應(yīng)的操作條件（2）操作最優(yōu)化：在反應(yīng)器投產(chǎn)運(yùn)行之后，還必須根據(jù)各種因素和條件的變化作相應(yīng)的修正，以使它仍能處于最優(yōu)的條件下操作3.工藝過程中需要研究的問題從實(shí)驗(yàn)室開發(fā)到工業(yè)生產(chǎn)存在放大效應(yīng)。在工業(yè)反應(yīng)器中實(shí)際進(jìn)行的過程不但包括有化學(xué)反應(yīng)，還伴隨有各種物理過程，如熱量的傳遞、物質(zhì)的流動、混和和傳遞等，所有這些傳遞過程使得反應(yīng)器內(nèi)產(chǎn)生溫度分布和濃度分布，從而影響反應(yīng)的最終結(jié)果。處理整個化學(xué)合成制藥的問題需要具備三個方面的知識（三傳一反）：a.化學(xué)反應(yīng)的規(guī)律（反應(yīng)動力學(xué)）；b.傳遞過程的規(guī)律（質(zhì)量、熱量和動量的傳遞）；c.上述兩者的結(jié)合。4.研究工藝過程中的作用：（1）反應(yīng)器的合理選型（2）反應(yīng)器操作的優(yōu)選條件（3）反應(yīng)器的工程放大4.基本研究方法用數(shù)學(xué)模型來分析和研究化學(xué)反應(yīng)過程與設(shè)備的工程問題。數(shù)學(xué)模型就是用數(shù)學(xué)語言來表達(dá)過程各種變量之間的關(guān)系。數(shù)學(xué)模型方法的一般過程:基本特征是過程的分解和過程的簡化

合理地簡化來源于對過程有深刻的、本質(zhì)的理解。要求：不失真；能滿足應(yīng)用的要求；能適應(yīng)當(dāng)前實(shí)驗(yàn)條件，以便進(jìn)行模型鑒別和參數(shù)估值；能適應(yīng)現(xiàn)有計算機(jī)的能力。

數(shù)學(xué)模型方法的實(shí)質(zhì)將復(fù)雜的實(shí)際過程按等效性原則做出合理的簡化，使之易于數(shù)學(xué)描述。實(shí)驗(yàn)是基礎(chǔ)，數(shù)學(xué)方法和計算技術(shù)是成功的關(guān)鍵。5.研究內(nèi)容

研究反應(yīng)物分子到產(chǎn)物分子的具體過程，深入探討反應(yīng)條件要藥物化學(xué)合成工藝過程中的具體問題及相關(guān)理論6.化學(xué)反應(yīng)條件件和影響因素素（1）配料比：參參與反應(yīng)的各各物料之間物物質(zhì)量的比例例稱為配料比比（也稱投料料比）。通常常物料量以摩摩爾為單位，，則稱為物料料的摩爾比。。（2）溶劑：溶劑劑主要作為化化學(xué)反應(yīng)的介介質(zhì)，反應(yīng)溶溶劑性質(zhì)和用用量直接影響響反應(yīng)物的濃濃度、溶劑化化作用、加料料次序、反應(yīng)應(yīng)溫度和反應(yīng)應(yīng)壓力等。（3）溫度和壓力力：化學(xué)反應(yīng)需要要光和熱的傳傳輸和轉(zhuǎn)換，，在化學(xué)合成成藥物工藝研研究中要注意意考察反應(yīng)溫溫度和壓力的的變化，選擇擇合適的攪拌拌器和攪拌速速度。（4）催化劑：現(xiàn)代化學(xué)工業(yè)業(yè)中，80%以上的反應(yīng)涉及催催化過程。化化學(xué)合成藥物物的工藝路線線中也常見催催化反應(yīng)，如如酸堿催化，，金屬催化，，相轉(zhuǎn)移催化化，生物酶催催化等，來加加速化學(xué)反應(yīng)應(yīng)、縮短生產(chǎn)產(chǎn)周期、提高高產(chǎn)品的純度度和收率。（5）反應(yīng)時間及及其監(jiān)控：反應(yīng)物在一定定條件下通過過化學(xué)反應(yīng)轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)變成產(chǎn)物，，與化學(xué)反應(yīng)應(yīng)時間有關(guān)。。有效地控制制反應(yīng)終點(diǎn)，，力圖以高收收率獲得高純純度的產(chǎn)物。（6）后處理：由于藥物合成成反應(yīng)常伴隨隨著副反應(yīng)，，因此反完成成后，需要從從副產(chǎn)物和未未反應(yīng)的原輔輔材應(yīng)料及溶溶劑中分離出出主產(chǎn)物；分分離方法基本本上與實(shí)驗(yàn)室室所用的方法法類似，如蒸蒸餾、過濾、、萃取、干燥燥等技術(shù)等。。（7）產(chǎn)品的純化化和檢驗(yàn)：。化學(xué)原料藥藥生產(chǎn)的最后后工序（精制制，干燥和包包裝）必須在在符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)質(zhì)量管理規(guī)范范》（GMP）規(guī)定的條件下下進(jìn)行。6.1反應(yīng)物的濃度度與配料比6.1.1基基本概念基元反應(yīng)非基元反應(yīng)例：伯鹵代烷的堿堿性水解此反應(yīng)是按雙雙分子親核取取代歷程（SN2）進(jìn)行的，在在化學(xué)動力學(xué)學(xué)上為二級反反應(yīng)基元反應(yīng)：凡反應(yīng)物分分子在碰撞中中一步轉(zhuǎn)化為為生成物分子子的反應(yīng)稱為為基元反應(yīng)。（2）非基元反應(yīng)：凡反應(yīng)物分子子要經(jīng)過若干干步，即若干干個基元反應(yīng)應(yīng)才能轉(zhuǎn)化為生生成物的反應(yīng)應(yīng)，稱為非基基元反應(yīng)。例：叔鹵代烷的的堿性水解速速度僅依賴于于叔鹵代烷的的濃度，而與與堿的濃度無無關(guān)：6.1.2化學(xué)反應(yīng)過程程簡單反應(yīng)：由一個基元元反應(yīng)組成的的化學(xué)反應(yīng)稱稱為簡單反應(yīng)應(yīng)；復(fù)雜反應(yīng)：兩個和兩個個以上基元反反應(yīng)構(gòu)成的化化學(xué)反應(yīng)則稱稱為復(fù)雜反應(yīng)應(yīng)☆無論是簡單單反應(yīng)還是復(fù)復(fù)雜反應(yīng)，一一般都可以應(yīng)應(yīng)用質(zhì)量作用用定律來計算算濃度和反應(yīng)應(yīng)速率的關(guān)系系。按質(zhì)量作用定定律，其瞬間反應(yīng)速率率為：各濃度項(xiàng)的指指數(shù)稱為級數(shù)；所有濃度項(xiàng)項(xiàng)的指數(shù)的總總和稱為反應(yīng)級數(shù)。（1）單分子反應(yīng)應(yīng)在反應(yīng)過程中中，若只有一一分子參與反反應(yīng)，則稱為為單分子反應(yīng)屬于這一類反反應(yīng)的有：熱熱分解反應(yīng)（（如烷烴的裂裂解），異構(gòu)構(gòu)化反應(yīng)（如如順反異構(gòu)化化），分子內(nèi)內(nèi)重排（如Beckman重排、聯(lián)苯胺胺重排等）以以及羰基化合合物酮型和烯烯醇型之間的的互變異構(gòu)等等。（2）雙分子反應(yīng)應(yīng)在溶液中進(jìn)行行的大多數(shù)有有機(jī)化學(xué)反應(yīng)應(yīng)屬于這種類類型。如加成成反應(yīng)（羰基基的加成、烯烯烴的加成等等），取代反反應(yīng)（飽和碳碳原子上的取取代、芳核上上的取代、羰羰基a位的取代等））和消除反應(yīng)應(yīng)等。當(dāng)相同或不同同的兩分子碰碰撞時相互作作用而發(fā)生的的反應(yīng)稱雙分分子反應(yīng)，即即為二級反應(yīng)應(yīng)（3）零級反應(yīng)若反應(yīng)速率與與反應(yīng)物濃度度無關(guān)，僅受受其它因素影影響的反應(yīng)為為零級反應(yīng)某些光化學(xué)反反應(yīng)，表面催催化反應(yīng)，電電解反應(yīng)等。。它們的反應(yīng)速速率常數(shù)與反反應(yīng)物濃度無無關(guān)，而分別別與光的強(qiáng)度度、催化劑表表面狀態(tài)及通通過的電量有有關(guān)。這是一類特殊殊的反應(yīng)。（4）可逆反應(yīng)正反應(yīng)速率=k1[CA－x][CB－x]逆反應(yīng)速率=k2x2可逆反應(yīng)的特特點(diǎn)是正反應(yīng)應(yīng)速率隨時間間逐漸減小，，逆反應(yīng)速率率隨時間逐漸漸增大，直到到兩個反應(yīng)速速率相等如用氫氧化鈉鈉與乙醇反應(yīng)應(yīng)來制備乙醇醇鈉按照化學(xué)平衡衡移動原理，，設(shè)法將水除除去，就可使使平衡向左移移動生產(chǎn)上就是利利用苯與水生生成共沸混合合物不斷將水水帶出，來制制備乙醇鈉的的（5）平行反應(yīng)如以氯苯的硝硝化為例平行反應(yīng)，又又稱競爭性反反應(yīng)，也是一一種復(fù)雜反應(yīng)應(yīng)，即反應(yīng)物物同時進(jìn)行幾幾種不同的化化學(xué)反應(yīng)。在在生產(chǎn)上將所所需要的反應(yīng)應(yīng)稱為主反應(yīng)應(yīng)，其余稱為為副反應(yīng)若反應(yīng)物氯苯苯的初濃度為為a，硝酸的初濃濃度為b，反應(yīng)t時，生成鄰位位和對位硝基基氯苯的濃度度分別為x、y反應(yīng)的總速度度為兩式之和和。若將兩式相除除則得(dx/dt)/(dy/dt)=k1/k2，將此式積分分得x/y=k1/k2。這說明級數(shù)數(shù)相同的平行行反應(yīng)，其反反應(yīng)速率之比比為一常數(shù)，，與反應(yīng)物濃濃度及時間無無關(guān)6.1.3反應(yīng)物濃度與與配料比的確確定必須指出，有有機(jī)反應(yīng)很少少是按理論值值定量完成的的。需要采取各種種措施來提高高產(chǎn)物的生成成率。合適的的配料比，在一定條件件下也就是最最恰當(dāng)?shù)姆磻?yīng)應(yīng)物的組成。一般可以從以以下幾個方面面來考慮。凡屬可逆反應(yīng)應(yīng)，可采取增增加反應(yīng)物之之一的濃度（（即增加其配配料比），或或從反應(yīng)系統(tǒng)統(tǒng)中不斷除去去生成物之一一的辦法，以以提高反應(yīng)速速率和增加產(chǎn)產(chǎn)物的收率。。當(dāng)反應(yīng)生成物物的生成量取取決于反應(yīng)液液中某一反應(yīng)應(yīng)物的濃度時時，則應(yīng)增加加其配料比乙酰氨基苯磺磺酰氯（ASC，3-2）氯磺酸的用量量越多，即與與硫酸的濃度度比越大，對對于ASC（3-2）生成越有利利。如乙酰苯苯胺與氯磺酸酸投料的分子子比為1.0：4.8時，ASC的收率為84%；倘若反應(yīng)中，，有一反應(yīng)物物不穩(wěn)定，則則可增加其用用量，以保證證有足夠量的的反應(yīng)物參與與主反應(yīng)。催眠藥苯巴比比妥（phenobarbital，3-3）生產(chǎn)中最后后一步縮合反反應(yīng)，系由苯苯基乙基丙二二酸二乙酯與與