胃泌素釋放肽前體（ProGRP）肺癌新型標志物，改善肺癌管理

July2013肺癌診療現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)肺癌標志物新型標志物ProGRP內容

肺癌-全球性死亡率高的疾病

過去幾十年成為最常見的惡性腫瘤

占所有新發(fā)惡性腫瘤的12.7%

惡性腫瘤最常見的死亡原因，138萬人死于肺癌（占所有死亡人數(shù)的18.2%）

多數(shù)肺癌發(fā)生在發(fā)展中國家

(55%)

高致死率(死亡率/發(fā)病率=0.86)并且在發(fā)達國家和發(fā)展中國家差異不大

吸煙是最主要的風險因素：83%肺癌來自吸煙人群或既往吸煙人群source:-Globocandatabase2008

-Worldsmokingfacts:/internationalsmokingfacts.chtmlestimatedage-standardizedincidencerateper100.000肺癌的組織學分型

不同的分型治療方案不同非小細胞肺癌（Non-smallcelllungcancer）

(NSCLC):~85%小細胞肺癌（Smallcelllungcancer，）

(SCLC):~15-20%?NSCLC80%的肺癌

與吸煙明確相關

早期，局限期NSCLC可通過手術成功切除，中晚期可通過化療治療

組織學分類

SCLC和NSCLC的比較

SCLC20-25%肺癌

與吸煙明確相關

肺部神經內分泌病變

快速和侵襲性生長

廣泛性壞死和淋巴結轉移常見

小的和散在腫瘤病灶，影像學難以f發(fā)現(xiàn)

一般只采取化療和放療

腫瘤分期:局限期(局限在胸腔）廣泛期(擴展到胸腔外)鱗癌(20%)來源于氣道上皮細胞腺癌(30-40%)來源于分泌粘液的細胞大細胞癌(10-15%)細胞形態(tài)較大，圓形，腫瘤超過2.5–4cm肺癌的組織學分型

SCLC通常分為二種類型/NSCLC的分型逐漸改變source:LancetOncol2011,12,175–80cobas?EGFR突變檢測特羅凱?(厄洛替尼)治療肺癌診斷面臨的挑戰(zhàn)

NSCLC和SCLC的鑒別診斷非常重要但存在局限性肺部疑似腫塊和肺部結節(jié)需要與肺癌進行鑒別診斷

NSCLC和SCLC通常通過活檢進行鑒別診斷，但并非所有的患者均可進行活檢

-致死性

-不穩(wěn)定的臨床狀況

-非局限性的腫瘤

-錯誤的活檢痰細胞學檢查

超過15%錯誤判斷

選擇合適的治療方案肺癌的診療流程

1st

線患者:腫瘤標志物是活檢和影像學檢查的有力補充呼吸科/胸外科呼吸系統(tǒng)癥狀檢查存在癥狀的患者腫瘤?？漆t(yī)院活檢存在影像學疑似占位實驗室檢查：包括腫瘤標志物項目CEA(腺癌)NSE(神經內分泌腫瘤和SCLC)CYFRA21-1(大細胞癌和鱗癌)SCC(鱗癌)ProGRP

(SCLC)確診和分期NSCLCCTSCLC早期患者手術放療和化療肺癌的診療流程

腫瘤標志物是療效監(jiān)測的有效工具接受治療的肺癌患者NSCLCI/II期:每3-6月III期:每3個月IV期:每4-6周治療是否有效?SCLC(多數(shù)為廣泛期)每4-6周療效評估source:OralcommunicationbyaCancerCenterparticipatingintheRocheMCEstudyCYFRA21-1和NSE是肺癌目前常用的標志物

CYFRA21-1NSE生理和生化特性細胞骨架蛋白細胞角蛋白片段-19(CYFRA21-1)形成上皮性中間絲的亞單位

糖酵解神經元特異性烯醇化酶的同工酶由α,β和γ亞單位形成不同結構的二聚體生物學功能保證上皮細胞的穩(wěn)定性細胞內信號轉導參與葡萄糖代謝的酶肺部疾病的意義肺癌患者常釋放入血(特別在NSCLC）

神經元和神經內分泌細胞內可檢測到高水平以及上述細胞來源的腫瘤如SCLC和神經母細胞瘤肺癌的腫瘤標志物

NSCLC的標志物：CYFRA21-1病理生理功能診斷監(jiān)測預后CYFRA21-1NSCLC經常釋放入血肺部不明結節(jié)且CYFRA>30ng/mL，原發(fā)性NSCLC的可能性非常高治療有效的患者，血清CYFRA快速下降治療后仍為高水平提示疾病進展或預后不良source:MolinaR.etal.Clinicalvalueoftumormarkers-CurrentstatusandfutureprospectsIII.

?Roche2011andreferencescitedtherein病理生理診斷監(jiān)測預后NSE神經元，神經內分泌組織和SCLC存在高濃度表達血清高水平(>100ng/mL)+肺部疑似腫塊提示SCLC高度可能NSE可用于判斷化療的療效NSE是提示療效和生存的獨立預后因子肺癌的腫瘤標志物

SCLC的標志物:NSEsource:MolinaR.etal.Clinicalvalueoftumormarkers-CurrentstatusandfutureprospectsIII.

?Roche2011andreferencescitedtherein病理生理功能診斷監(jiān)測預后ProGRP肺癌的腫瘤標志物

ProGRP是SCLC的重要標志物?...繼續(xù)關注GRP和ProGRPGRP對胃腸和中樞神經系統(tǒng)發(fā)揮多種調節(jié)功能GRP=胃泌素釋放肽

初始作為胃腸激素檢測迷走神經節(jié)后纖維釋放GRPGRP的生理學功能:

刺激胃的G細胞分泌胃泌素

參與平滑肌細胞的收縮

促進細胞間的相互作用

上皮細胞增殖、轉移和細胞擴散中發(fā)揮重要作用

SCLC肺癌分泌

SCLC存在高濃度的GRP但：穩(wěn)定性差，半衰期短，難以檢測ProGRP是GRP穩(wěn)定的前體*aa=aminoacid115,118,125

三個亞型帶有信號肽的蛋白裂解產物PreproGRP127GRPProGRPaa*未被識別的序列半衰期血液中不穩(wěn)定

t1/2~2minGRP穩(wěn)定的前體ProGRPElecsys?ProGRP可用血清或血漿樣本檢測多個裂解產物氨基酸鏈ProGRP生理學功能SCLC高度表達和釋放ProGRP是什么?哪里可以檢測?有何作用?神經內分泌激素神經系統(tǒng)胃腸道呼吸系統(tǒng)刺激釋放胃泌素

呼吸道血管舒張正常上皮組織良性肺疾病ProGRP的釋放:上皮來源的腫瘤組織小細胞肺癌顯著升高(SCLC)ProGRP具有很好鑒別作用ProGRP與其他標志物的比較

ProGRP在SCLC敏感性最高，CYFRA21-1在NSCLC敏感性最高!肺癌標志物SCLC和NSCLC的敏感性.結果來自Molinaetal.2009等人的研究.CopiedfromabookfromMolinaRetal.?Clinicalvalueoftumormarkers–currentstatusandfutureprospects“(?Roche2011)!ProGRP與其他標志物的比較

ProGRP與其他標志物相比ROC曲線下面積最大source:Molinaetal.TumorBiol.2008;30,121–129ProGRP對肺癌的鑒別診斷價值最高source:Sunagaetal.Oncology1999,57,143–148ProGRP可以反映治療期間疾病的病程，同時輔助選擇合適的治療方案!如果治療有效，ProGRP水平顯著下降，

如果治療無效ProGRP保持穩(wěn)定或升高ProGRP對SCLC的治療監(jiān)測價值

反映治療是否有效ProGRP評估SCLC的復發(fā)

反映患者是否出現(xiàn)疾病的復發(fā)復發(fā)的患者，ProGRP顯著升高ProGRP可早期發(fā)現(xiàn)疾病的復發(fā)!ProGRP是復發(fā)監(jiān)測敏感性最高的標志物（74%）source:Sunagaetal.Oncology1999,57,143–148ProGRP對SCLC的預后評估

SCLC獨立的預后因子可對高?；颊哌M行密切的監(jiān)測！SCLC的生存與治療后ProGRP的水平存在相關性如果SCLC治療后ProGRP升高，提示ProGRP是生存不佳的獨立預后因子。

source:Shibayamaetal.LungCancer2001,32,61–69ProGRPvs.NSE在SCLC鑒別診斷的作用

ProGRP顯著優(yōu)于NSENumberof

patients4721757996ProGRP的優(yōu)勢

在正常人和SCLC人群存在較大差異在SCLC的中位值顯著高于NSE

臨床更容易進行決策比NSE敏感性高，包括對局限期溶血樣本不會出現(xiàn)假陽性其他惡性腫瘤也有更高的特異性limitedto

Thoraxextended

diseasesource:MolinaR.EJCMO2009,1,25-32andreferencescitedthereinProGRPvs.NSE在SCLC鑒別診斷的作用

ProGRP和NSE具有互補性同時使用兩個標志物…

局限期敏感性增加約13%廣泛期的敏感性增加約15%source:MolinaR.EJCMO2009,1,25-32andreferencescitedthereinProGRP不能替代NSE在SCLC的應用價值病理生理學診斷監(jiān)測預后ProGRPSCLC比其他正常組織或良性疾病釋放顯著升高ProGRP在SCLC比在其他類型的腫瘤顯著升高，與其他標志物相比在SCLC具有最高的敏感性ProGRP的水平反映治療療效和疾病進展或消退ProGRP在SCLC治療后水平升高是生存不佳的獨立預后因素肺癌的腫瘤標志物的臨床意義

ProGRP作為SCLC的標志物ProGRP

為SCLC提供更多臨床指導價值ProGRP是SCLC特異性的標志物，可輔助用于SCLC的早期診斷ProGRP用于肺癌的組織學的鑒別診斷ProGRP單獨或聯(lián)合NSE有助于SCLC治療療效的監(jiān)測為是否需要更換治療方案的快速決策提供依據(jù)為是否進行手術，放療/化療的快速決策提供依據(jù)為肺部結節(jié)判斷是否為肺癌提供早期信息*Keyclinicianmessagesincl.supportingreferencesarealsoavailableasaseparatedocumentProGRP目前的臨床應用價值

小結治療和復發(fā)的監(jiān)測

用于SCLC的監(jiān)測(以及神經內分泌腫瘤)用于鑒別診斷肺部不明結節(jié)?疑似支氣管肺癌?SCLC的鑒別診斷?

甲狀腺髓樣癌的標志物

可與降鈣素（Calcitonin）聯(lián)合使用ProGRP,CYFRA21-1和NSE在肺癌的應用

聯(lián)合應用提供更完整的信息NSCLC最敏感的標志物

與組織學類型相關性低CYFRA21-1SCLC的輔助診斷敏感性低溶血標本存在假陽性不能用血漿樣本NSESCLC的標志物ProGRP和NSE具有互補性聯(lián)合應用可提升敏感性和特異性可使用血清和血漿ProGRP唯有聯(lián)合應用方可更清晰地了解肺癌的狀態(tài)肺癌標志物的價值

改善肺癌管理的有效工具輔助組織學診斷為治療方案的快速決策提供支持減少醫(yī)療費用降低死亡率治療監(jiān)測判斷治療方案是否有效或是否需要更換治療方案患者監(jiān)測，早期發(fā)現(xiàn)復發(fā)肺癌標志物臨床指南

NACB推薦ProGRPsource:StieberP.etal.CancerBiomarkers2009/2010,6,221–224肺癌標志物臨床指南

NACB推薦組織學治療前治療后和隨訪未知CYFRA21-1,NSE,ProGRP,CEA術后：根據(jù)組織學結果選擇標志物晚期腫瘤：選擇首選的標志物腺癌CYFRA21-1和CEACYFRA21-1和/或CEA鱗癌CYFRA21-1和CEA(andSCC)CYFRA21-1和/或CEA大細胞癌CYFRA21-1和CEACYFRA21-1和/或CEA小細胞癌NSE和

ProGRPNSE和/或

ProGRPsource:NACB:PracticeGuidelinesAndRecommendationsForUseOfTumorMarkersInTheClinic:LungCancer(Section3P)肺癌標志物臨床指南

NACB推薦細則目前CYFRA21-1,CEA,NSE,和ProGRP不能用于肺癌的篩查依據(jù)組織學不同:CYFRA21-1,CEA,NSE和/或ProGRP:初次治療前是肺癌有效的標志物如術前缺少組織學結果，檢測所有相關的標志物是必須的，用于判斷優(yōu)勢標志物（通常表現(xiàn)為水平最高的標志物）

非手術患者，但缺少組織學結果NSE和ProGRP:水平升高高度提示SCLCSCC升高:提示鱗狀細胞癌

初治后無癥狀的肺癌患者的隨訪仍存爭議,

然而連續(xù)檢測合適的腫瘤標志物可有助于：評估手術是否完全切除早期提示腫瘤復發(fā)

反映全身性治療的療效，證明疾病進展CEA和CYFRA21-1用于NSCLCNSE和ProGRP用于SCLC

注意分析前因素是必須的.NSE:樣本應該在采血厚60分鐘內分離，不能使用溶血的樣本

CYFRA21-1:應避免樣本凍融后劇烈混勻Roche腫瘤標志物項目

更好的改善腫瘤患者的管理CYFRA21-1S100CA15-3CA72-4HE4CA125CA19-9TGAFPhCG+βFerritinCEAPSAfPSANSEProGRPCalcitoninSCC*hsTGprostatebreastcervicalthyroidlungcolonliverPSAfPSACEACA15-3CEASCC*AFPCEATgCalcitoninCA19-9CEACEACYFRA21-1NSEProGRPSCC*skinS100*indevelopmentheadandneckCEASCC*germcellAFPhCG+ovarianHE4

CA125CA72-4stomachCA72-4CEApancreasCA19-9neuroblastomaNSElymphoma2-microglobulin(CC)Roche致力于肺癌的完整解決方案

ProGRP在患者管理具有重要的價值ElecsysCEAElecsysNSEElecsysCYFRAElecsysproGRPH&Estain(lung)RPDRTDanti-Cytokeratin5/6anti-p63an