第22章抗心律失常藥Chapter22AntiarrhythmicDrugs1．掌握抗心律失常藥物的基本作用機(jī)制和分類(lèi)；掌握常用抗心律失常藥物的藥理作用；臨床應(yīng)用及主要不良反應(yīng)；2．熟悉心律失常發(fā)生機(jī)制；熟悉其他藥物的作用特點(diǎn)和應(yīng)用；3．了解心臟的電生理學(xué)基礎(chǔ)?！灸康囊蟆肯Ｊ鲜徛停焊]緩,傳導(dǎo)阻滯

早搏:房性,室性,房室交界性快速型心動(dòng)過(guò)速:竇性,室上性,室性

撲動(dòng),顫動(dòng):心房,心室【心律失常常見(jiàn)類(lèi)型】

阿托品異丙腎上腺素本章藥物>100次/min<60次/min心電圖各波的意義正常ECG與心律失常ECG室性期前收縮

室性期前收縮是由希氏束分支以下異位起搏點(diǎn)提前產(chǎn)生的心室激動(dòng)，中、老年人多見(jiàn)心房顫動(dòng)(atrialfibrillation，Af)簡(jiǎn)稱(chēng)房顫，是最常見(jiàn)的心律失常之一，是由心房主導(dǎo)折返環(huán)引起許多小折返環(huán)導(dǎo)致的房律紊亂。它幾乎見(jiàn)于所有的器質(zhì)性心臟病，在非器質(zhì)性心臟病也可發(fā)生。引起嚴(yán)重的并發(fā)癥，如心力衰竭和動(dòng)脈栓塞，嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康。房顫時(shí)心房激動(dòng)的頻率達(dá)300～600次/分，心跳頻率往往快而且不規(guī)則，有時(shí)候可達(dá)100～160次/分，不僅比正常人心跳快得多，而且絕對(duì)不整齊，心房失去有效的收縮功能。房顫心室撲動(dòng)與心室顫動(dòng)是嚴(yán)重的異位心律，心室喪失有效的整體收縮能力，而是被各部心肌快而不協(xié)調(diào)的顫動(dòng)所代替。兩者的血流動(dòng)力學(xué)的影響均相當(dāng)于心室停搏。心室撲動(dòng)常為心室顫動(dòng)的前奏，也常是臨終前的一種致命性心律失常。心室撲動(dòng)的心電圖特征快速而規(guī)則的室性異位心律，但不能辨認(rèn)QRS波及ST段和T波。頻率為150～250次/分鐘。心室顫動(dòng)心電圖特征

QRS波群與T波完全消失，代之以形態(tài)大小不等、頻率不規(guī)則的顫動(dòng)波頻率150～500次/分鐘。心室撲動(dòng)與顫動(dòng)

心肌細(xì)胞膜電位及離子轉(zhuǎn)運(yùn)心肌細(xì)胞按AP特征分類(lèi)心肌電生理特性第1節(jié)心臟的電生理學(xué)基礎(chǔ)1.工作肌細(xì)胞

0相Na+快速內(nèi)流

1相

K+短暫外流

2相

K+外流,Ca2+、Na+內(nèi)流

3相

K+快速外流

4相

靜息期

一、心肌細(xì)胞膜電位及離子轉(zhuǎn)運(yùn)APDK+,Cl-

ChannelcurrentsPumpExchangerK+Ca2+Na+Na+Ca2+100msOutside0mVNa+intsideMembrance-85mV012341.自律性

2.傳導(dǎo)性三、心肌細(xì)胞電生理特性4相自動(dòng)除極化(Na+或Ca2+內(nèi)流)0相速率,幅度膜反應(yīng)性膜反應(yīng)性↑→0相快、大→傳導(dǎo)↑(>80mv)膜反應(yīng)性↓→0相慢、小→傳導(dǎo)↓(<60mv)沖動(dòng)形成異常沖動(dòng)傳導(dǎo)異常二者兼有二心律失常發(fā)生機(jī)制心律失常一、沖動(dòng)形成異常自律性↑后除極(1)4相自動(dòng)除極速率↑:如交感興奮

(2)最大舒張電位變?。ㄉ弦疲?/p>

(3)閾電位變大（下移）某些病理情況如心肌缺血缺O(jiān)2、低血鉀、強(qiáng)心苷中毒:心肌膜電位↓,當(dāng)絕對(duì)值≤60mv時(shí),Na+快通道失活→快反應(yīng)電位變?yōu)槁磻?yīng)電位→異常自律性。1.自律性↑機(jī)制:1.單純性傳導(dǎo)障礙：傳導(dǎo)↓傳導(dǎo)阻滯單向阻滯2.折返：沖動(dòng)經(jīng)傳導(dǎo)通路折回原處而反復(fù)運(yùn)行的現(xiàn)象。二、沖動(dòng)傳導(dǎo)異常(1)存在解剖性或功能性環(huán)形通路:

如預(yù)激綜合征的房室通路(2)傳導(dǎo)↓,單向傳導(dǎo)阻滯(3)鄰近心肌細(xì)胞ERP不一致折返形成機(jī)制：連續(xù)折返→室上速、室速。多個(gè)微折返同時(shí)發(fā)生→撲動(dòng)、顫動(dòng)。單次折返→早搏。四、離子靶點(diǎn)假說(shuō):

心肌C膜上某種離子通道的功能異常/表達(dá)異?！ǖ篱g平衡打破→心律失常。多種通道電流與心律失常有密切關(guān)系,是抗心律失常藥作用的最佳靶點(diǎn)。三、基因缺陷:

如Q-T延長(zhǎng)綜合征，是由基因缺陷引起的心肌復(fù)極異常。hERG是指基因KCNH2。該基因編碼的蛋白質(zhì)被稱(chēng)為Kv11.1，是鉀離子通道)的α亞基。該基因編碼的鉀離子通道最為著名的是其對(duì)心臟的電位活性，可協(xié)調(diào)心跳（即，hERG通道介導(dǎo)在心臟動(dòng)作電位中延遲整流鉀電流--IKr的復(fù)極化）。當(dāng)這個(gè)通道介導(dǎo)電流通過(guò)細(xì)胞膜的能力受到抑制或妥協(xié)讓步時(shí)，不論是由于藥物的作用還是某些家族的基因突變引發(fā)，都會(huì)導(dǎo)致潛在的致命疾病——QT間期延長(zhǎng)綜合癥。若干臨床上成功的上市藥物有抑制hERG的趨勢(shì)，導(dǎo)致其在使用過(guò)程中也伴隨著猝死的藥物不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。在藥物研發(fā)過(guò)程中要盡量避免藥物對(duì)抗靶標(biāo)的hERG抑制。hERG篩選一、降低自律性二、減少后除極和觸發(fā)活動(dòng)三、消除折返第2節(jié)抗心律失常藥的基本作用1.↓4相斜率:如β受體阻斷藥。2.提高閾電位:如鈉通道/鈣通道阻滯藥。3.增大最大舒張電位:如腺苷(促K+外流)4.延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程:如鉀通道阻滯藥。一、↓自律性：↓早后除極:

如縮短APD藥(腺苷)

加速?gòu)?fù)極可↓早后除極?！t后除極:

如鈣通道阻滯藥

↓胞內(nèi)Ca2+即發(fā)揮作用。二、↓后除極和觸發(fā)活動(dòng)1.改變膜反應(yīng)性(改變傳導(dǎo)性)↑膜反應(yīng)性→傳導(dǎo)↑→消除單向阻滯→消除折返↓膜反應(yīng)性→傳導(dǎo)↓→單向阻滯變?yōu)殡p向阻滯→消除折返2.延長(zhǎng)ERP絕對(duì)延長(zhǎng)ERP:↑ERP>↑APD,ERP/APD比值↑相對(duì)延長(zhǎng)ERP:↓ERP<↓APD,ERP/APD比值↑提高鄰近心肌細(xì)胞ERP的均一性。三、消除折返Ⅰ類(lèi)鈉通道阻滯藥Ⅱ類(lèi)

-受體阻斷藥:普萘洛爾Ⅲ類(lèi)

延長(zhǎng)APD藥:

胺碘酮Ⅳ類(lèi)

鈣拮抗藥:

維拉帕米其他類(lèi)腺苷抗心律失常藥物分類(lèi)Ⅰa類(lèi)

適度阻鈉:

奎尼?、馼類(lèi)

輕度阻鈉:利多卡因Ⅰc類(lèi)明顯阻鈉:

普羅帕酮1993~2004年間，研究人員進(jìn)行138項(xiàng)相關(guān)的藥物臨床試驗(yàn)，納入患者98000例。Ⅰ類(lèi)抗心律失常藥物綜合59項(xiàng)Ⅰ類(lèi)抗心律失常藥物相關(guān)試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)藥物治療組死亡率（5.6%）顯著性的高于對(duì)照組（5.0%）。16項(xiàng)試驗(yàn)涉及Ⅰa類(lèi)藥物，結(jié)果顯示，治療組（13292例）與對(duì)照組（13290例）相比，前者死亡率有增高趨勢(shì)（7.7%對(duì)6.6%）。涉及Ⅰb類(lèi)藥物的研究有25項(xiàng)，治療組（7068例）與對(duì)照組（6945例）的死亡率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P>0.05）。Ⅰc類(lèi)抗心律失常藥物相關(guān)研究中，CAST試驗(yàn)顯示，氟卡胺/因卡胺組心律失常死亡率比對(duì)照組顯著性增高（4.5%對(duì)1.2%P<0.05），總死亡率也顯著性增高（7.7%比3.0%P<0.05?？剐穆墒СＫ幩C萃分析Ⅱ類(lèi)抗心律失常藥物55項(xiàng)相關(guān)臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)表明，β受體阻滯劑治療組（26973例）與對(duì)照組（26295例）相比，前者死亡率顯著性的低于后者（5.4%對(duì)6.6%P>0.05）。Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥物13項(xiàng)相關(guān)臨床試驗(yàn)（6553例）中，隨機(jī)應(yīng)用胺碘酮的心肌梗死或充血性心力衰竭患者總病死率比對(duì)照組降低了13%，心律失常死亡或猝死發(fā)生率降低了29%。Ⅳ類(lèi)抗心律失常藥物匯總24項(xiàng)相關(guān)臨床試驗(yàn)（20342例）發(fā)現(xiàn)，使用維拉帕米治療組死亡率為10.1%，對(duì)照組死亡率為10.6%。抗心律失常藥薈萃分析Na+內(nèi)流↓→

第3節(jié)常用抗心律失常藥

Ⅰa類(lèi):適度阻滯鈉通道↓自律性:4相↓傳導(dǎo):0相↑APD,↑ERP1↓自律性:快反應(yīng)細(xì)胞2↓傳導(dǎo)3↑APD,↑ERP4負(fù)性肌力(較高濃度)5抗膽堿及阻斷外周血管。

奎尼丁(quinidine)

【ACTION】低濃度阻滯INa,IKr;

較高濃度阻滯IKs,IK1,Ito,ICa(L)1.轉(zhuǎn)復(fù)和預(yù)防房顫房撲、室上速、室速2.房顫、房撲轉(zhuǎn)復(fù)律后防止復(fù)發(fā)3.治療頻發(fā)性室上性和室性早搏注意:抗膽堿作用可↑竇性心率,↑房室傳導(dǎo),故治療房撲時(shí)可↑心室率.應(yīng)先給鈣拮抗藥、-受體阻斷藥/地高辛↓房室傳導(dǎo),↓心室率?！綰SES】

廣譜,主要用于:1.胃腸反應(yīng)2.金雞納反應(yīng)3.過(guò)敏反應(yīng)4.心血管反應(yīng):QRS波增寬,Q-T延長(zhǎng)心律失常(高濃度)：各種傳導(dǎo)阻滯；室早、室速奎尼丁暈厥(尖端扭轉(zhuǎn)性室速):【AdverseReaction】

與劑量無(wú)關(guān),用藥數(shù)天內(nèi)，Q-T延長(zhǎng)，尖端扭轉(zhuǎn)型室速，室顫。立即處理:靜滴Iso或注射阿托品,使心率↑;靜滴鉀、鎂鹽，使復(fù)極趨一致;重者電復(fù)律。病竇,各種傳導(dǎo)阻滯,Q-T間期延長(zhǎng),血小板↓,嚴(yán)重肝功能↓,強(qiáng)心苷中毒(奎尼丁可↑地高辛血濃度)。【Contraindication】與奎尼丁相似，抗心律失常、抗膽堿弱，無(wú)α阻斷。主要用于室性心律失常，常靜脈注射搶救危重病例。久用引起紅斑狼瘡(SLE)綜合征。普魯卡因胺(procainamide)1.↓自律性:↓4相Na+內(nèi)流;↑3相K+外流→最大舒張電位變大2.改變傳導(dǎo):治療量對(duì)正常心肌無(wú)影響對(duì)低血K+:↑K+外流→膜反應(yīng)性↑→傳導(dǎo)↑對(duì)缺血心肌、高血K+:↓0相Na+內(nèi)流→傳導(dǎo)↓3.相對(duì)↑ERP：↑3相K+外流↓2相Na+內(nèi)流→↓APD>↓ERP→ERP/APD比值↑

Ⅰb類(lèi):利多卡因(lidocaine)

【ACTION】主要作用于普氏纖維、缺血心肌對(duì)急性心梗所致的室性心律失常療效顯著(首選)對(duì)強(qiáng)心苷中毒所致的療效較好?！続dverseReaction】多為中毒反應(yīng):中樞先興奮后抑制；心血管抑制。眼球震顫為中毒先兆。【USES】主用于室性心律失常:

作用與利多卡因相似；對(duì)強(qiáng)心苷中毒所致的快速型心律失常療效最好(首選,,競(jìng)爭(zhēng)Na+-K+-ATP酶)苯妥英鈉(phenytoinsodium)PO有效,作用持久(6-8h),用于各種室性心律失常,

對(duì)急性心?；驈?qiáng)心苷中毒引起的療效好，對(duì)利多卡因無(wú)效者仍有效。

妥卡尼(tocainide,妥卡胺)用于各種室性心律失常,尤其室早。美西律(mexiletine)↓自律性,↓傳導(dǎo),↑APD,↑ERP；廣譜,用于室上性和室性心律失常(氟卡尼主用于室性心律失常)。有一定的局麻作用、負(fù)性肌力作用，普羅帕酮還有一定阻斷作用。主要不良反應(yīng):中樞反應(yīng)(頭昏,視力模糊);普羅帕酮可致心血管抑制,粒細(xì)胞↓,SLE綜合征Ⅰc類(lèi):

普羅帕酮(propafenone,心律平)

氟卡尼(flecainide,氟卡胺)【ACTION】阻斷,↓Na+內(nèi)流,↑K+外流。

1.↓自律性:竇房結(jié)、房室結(jié)、普肯野細(xì)胞

2.↓傳導(dǎo):房室結(jié)

3.絕對(duì)或相對(duì)↑ERP：房室結(jié)：明顯↑ERP

普肯野纖維：治療濃度相對(duì)↑ERP

較高濃度絕對(duì)↑ERPⅡ類(lèi)受體阻斷藥

普萘洛爾(propranolol)用于室上性、室性心律失常。竇速：首選。對(duì)交感興奮、甲亢、嗜鉻細(xì)胞瘤所致的快速型心律失常療效好。【USES】【ACTION】抑制鉀、鈉、鈣離子通道；非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷,。

1.↓自律性:竇房結(jié),普肯細(xì)胞

2.↓傳導(dǎo):房室結(jié),普肯纖維

3.明顯↑APD和ERP:心房,心室,普肯纖維

(無(wú)翻轉(zhuǎn)使用依賴(lài)性)4.負(fù)性肌力;擴(kuò)冠，擴(kuò)外周血管?！綰SES】廣譜，室性和室上性心律失常。Ⅲ類(lèi):胺碘酮(amiodarone)1.心律失常：竇緩,房室阻滯,Q-T↑;尖端扭轉(zhuǎn)型室速偶見(jiàn)。2.加重心功能不全3.角膜褐色微粒沉著:不影響視力,停藥后消失4.甲狀腺功能紊亂5.肺纖維化：最嚴(yán)重6.胃腸反應(yīng)、肝損害、震顫等?！続dverseReaction】選擇性阻斷Ik,非選擇性阻斷β；用于多種嚴(yán)重室性心律失常、室上速、房顫、WPW綜合征。多非利特(dofetilide)特異性阻滯Ikr

。久用有效維持房撲、房顫復(fù)律后竇律。主要不良反應(yīng)：↑APD具有翻轉(zhuǎn)依賴(lài)性，易致尖端扭轉(zhuǎn)型室速。索他洛爾(sotalol)【ACTION】

抑制激活態(tài)和失活態(tài)L型鈣通道，抑制IKr。

主要作用于慢反應(yīng)細(xì)胞。

1.↓自律性:竇房結(jié)、房室結(jié)；缺血時(shí)心房、普肯野纖維。

2.↓傳導(dǎo)：房室結(jié)

3.↑ERP：竇房結(jié)、房室結(jié)；普肯野纖維。

Ⅳ類(lèi)鈣拮抗藥

維拉帕米(verapamil,異搏定)

1.室上性心律失常:

陣發(fā)性室上速首選;

對(duì)房顫房撲可迅速控制心室率。

2.高血壓

3.心絞痛【AdverseReaction】

心血管抑制,腹脹,便秘?！綰SES】主用于陣發(fā)性室上速、高血壓、心絞痛不良反應(yīng)輕。

地爾硫卓(diltiazem)↓自律性:

激動(dòng)腺苷受體→激活KACh→竇房結(jié)、房室結(jié)、心房自律性↓↓傳導(dǎo),↑ERP：房室結(jié)起效快、作用短暫,需快速iv給藥；主用于迅速終止室上速，WPW綜合征；治療量抑制呼吸，iv過(guò)快致短暫心臟停搏。其他類(lèi)：腺苷(adenosine)預(yù)激綜合癥（