第四章影響藥物效應(yīng)的因素Factorsaffectingdrugresponse藥理學(xué)總論1講授內(nèi)容：機(jī)體因素藥物因素學(xué)習(xí)要求?掌握耐受性，耐藥性，藥物依賴性，協(xié)同作用，拮抗作用的概念。?熟悉年齡和性別、功能和病理狀態(tài)及遺傳因素對(duì)藥物作用的影響。?了解個(gè)體差異，種屬差異，劑量和劑型，藥物相互作用對(duì)藥效學(xué)的影響。?藥物因素?劑型?劑量?給藥途徑?給藥間隔和療程?合并用藥?機(jī)體因素?生理因素（年齡、性別、 妊娠、精神等）?病理因素（疾?。?遺傳因素?特異質(zhì)反應(yīng)?環(huán)境因素（吸煙、飲酒、食物）第一節(jié)機(jī)體因素一、年齡 1.嬰幼兒藥理學(xué)特點(diǎn)：

?藥動(dòng)學(xué)新生兒藥物與血漿蛋白的結(jié)合率低， 嬰兒血腦屏障的功能較差 藥物t1/2明顯延長(zhǎng)。

?藥效學(xué)嬰兒對(duì)某些藥物反應(yīng)有不同的特點(diǎn)， 如：四環(huán)素、氯霉素、嗎啡。小兒藥物常用量計(jì)算小兒劑量(mg)=每平方米用藥量(mg/m2)×體表面積(m2)體表面積(m2)=體重(kg)×0.035+0.1或=(年齡+5)×0.07

表4-1小兒藥量按成人劑量折算表小兒年齡相當(dāng)于成人用量的比例初生~1月1/18~1/141月~6月1/14~1/76月~1歲1/7~1/51歲~2歲1/5~1/42歲~4歲1/4~1/34歲~6歲1/3~2/56歲~9歲2/5~1/29歲~14歲1/2~2/3?藥動(dòng)學(xué)1).血漿蛋白含量降低2).肝功能下降3).排泄是影響老年人藥動(dòng)學(xué)的最重要因素?藥效學(xué)1).個(gè)體差異較大,易引起藥物毒副作用2).對(duì)藥物的耐受性相應(yīng)也較差3).老年人的用藥劑量，一般為成年人劑量的3/4左右。2.老年藥理學(xué)特點(diǎn)二、性別 婦女受月經(jīng)、妊娠、分娩、哺乳期等影響，選擇藥物要注意。

1.如在妊娠的最初三個(gè)月內(nèi)，禁用抗代謝藥、激素等能引起致 畸的藥物；2.臨產(chǎn)前禁用嗎啡等鎮(zhèn)痛藥，因可抑制胎兒的呼吸。3.哺乳期用藥避免用影響嬰兒的藥物。因有些藥物可進(jìn)人乳汁。

三、遺傳因素1.遺傳多態(tài)性 藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、藥物代謝酶、受體的遺傳多態(tài)性 是導(dǎo)致藥物反應(yīng)個(gè)體和群體差異的重要因素。2.藥物反應(yīng)種族差異 遺傳、環(huán)境乙醇脫氫酶和乙醛脫氫酶多態(tài)性飲酒（乙醛臉紅、心悸等）乙?；x多態(tài)性異煙肼異煙煙肼肼尿中血藥濃度顯效t1/2(h)不良反應(yīng)中國(guó)人白種人快代謝型

乙酰化多低慢0.5-1.5肝50%慢代謝型

原型多高快2-3神經(jīng)系統(tǒng)26%50-60%四、、特特異異質(zhì)質(zhì)反反應(yīng)應(yīng)Idiocyncrasy:是是性性質(zhì)質(zhì)異異常常的的藥藥物物反反應(yīng)應(yīng)，，通通常常是是有有害害的的，，甚甚至至是是致致命命的的。。與與劑劑量量無(wú)無(wú)關(guān)關(guān)。。葡萄萄糖糖6磷磷酸酸脫脫氫氫酶酶缺缺乏乏者者+磺磺胺胺溶血血五、、疾疾病病狀狀態(tài)態(tài)低蛋蛋白白血血癥癥者者游游離離藥藥物物肝病病者者藥藥物物代代謝謝慢慢，，t1/2前前藥藥不不能能活活化化，，治治療療失失敗敗腎病病者者藥藥物物排排泄泄，t1/2，蓄蓄積積六、、心心理理因因素素－－安安慰慰劑劑效效應(yīng)應(yīng)安慰慰劑劑(placebo)指指由由本本身身沒(méi)沒(méi)有有特特殊殊藥藥理理活活性性的的中中性性物物質(zhì)質(zhì)如乳乳糖糖、、淀淀粉粉等等制制成成的的外外形形似似藥藥的的制制劑劑。。藥理理學(xué)學(xué)效應(yīng)應(yīng)非特特異異性性藥物物效效應(yīng)應(yīng)非特異性醫(yī)療效應(yīng)自然恢復(fù)安慰劑絕對(duì)對(duì)效應(yīng)安慰劑效應(yīng)應(yīng)七、長(zhǎng)期用用藥引起的的機(jī)體反應(yīng)應(yīng)性變化耐受性（tolerance）連續(xù)續(xù)用藥后機(jī)機(jī)體對(duì)藥物物的反應(yīng)性性降低的現(xiàn)現(xiàn)象。停藥藥消失，再再次用藥又又發(fā)生。2.快速耐受性性(tachyphylaxis)在在短時(shí)間內(nèi)內(nèi)連續(xù)用藥藥幾次，其其療效降低低或消失的的現(xiàn)象。3.交叉耐受性性(crosstolerance)指對(duì)對(duì)一種藥物物產(chǎn)生耐受受性后，應(yīng)應(yīng)用同一類類藥也出現(xiàn)現(xiàn)耐受性。。4.耐藥性（drugresistance，，抗藥性））：在反復(fù)用藥藥時(shí)病原體體或腫瘤細(xì)細(xì)胞等對(duì)藥藥物敏感性性逐漸降低低的現(xiàn)象。。5.依賴性（dependence）某些CNS藥物具有有的一種特特性，長(zhǎng)期期應(yīng)用此類類藥物后，，機(jī)體對(duì)藥藥物產(chǎn)生了了生理性的的或是精神神性的依賴賴和需求身體依賴性性長(zhǎng)期使用依依賴性藥物物將使機(jī)體體產(chǎn)生一種種適應(yīng)狀態(tài)態(tài)，這時(shí)必必須有足夠夠量的藥物物，才能維維持機(jī)體的的正常功能能狀態(tài)，若若突然斷藥藥，生理功功能就會(huì)發(fā)發(fā)生紊亂，，出現(xiàn)戒斷癥狀精神依賴性性又稱心理依依賴性，是是一種特殊殊的精神效效應(yīng)，產(chǎn)生生對(duì)用藥的的渴求craving，是一種強(qiáng)強(qiáng)化效應(yīng)reinforcingeffect，這種欲念念強(qiáng)迫用藥藥者不顧一一切地去不不斷尋求毒毒品以滿足足自己的欲欲望嗎啡戒戒斷癥狀出汗頭痛腹瀉震顫抑郁衰弱肌痙攣寒戰(zhàn)渴求藥物興奮失眠震顫流淚流涕腹瀉虛脫意識(shí)喪失等等6.停藥癥狀（withdrawalsymptoms，，停藥綜合合征～sydrome））長(zhǎng)期反復(fù)復(fù)用藥后突突然停藥時(shí)時(shí)發(fā)生。?1.藥物劑型影響吸收一、藥物制制劑和給藥藥途徑口服－片劑劑/膠囊/口服液注射－水劑劑/乳劑/油劑緩釋劑slowreleaseformulation控釋劑controlledreleaseformulation生物利用度度第二節(jié)藥藥物因素19效應(yīng)無(wú)效量無(wú)效最小有效量量治療作用常用量安全范圍極量毒性作用最小中毒量量死亡中毒量致死量?2.劑量量量—效關(guān)系系利多卡因硫酸鎂?吸收速度順順序：靜脈>吸吸入>舌下>直腸>肌內(nèi)內(nèi)注射>皮皮下注注射>口口服>皮膚?3.給藥途途徑:胰島素－餐餐前催眠藥－睡睡前糖皮質(zhì)激素素?4.給藥間間隔和療程程816248血漿氫可濃濃度時(shí)間(h)1、聯(lián)合用用藥：把2種或2種種以上藥物物同時(shí)或先先后序貫應(yīng)用的的治療方案案。2、聯(lián)合用用藥的目的的：增強(qiáng)療療效，減少少毒副作用，降低劑劑量，延緩緩抗藥性產(chǎn)產(chǎn)生。二、聯(lián)合用用藥及藥物物相互作用用藥物相互作作用1.藥效學(xué)的相相互作用(1)藥物在體外的相互作用，配伍伍禁（incompatibility）(2)藥物物在體內(nèi)的相互作用藥效學(xué)的相相互作用：：效應(yīng)增強(qiáng)（相加、協(xié)協(xié)同）和藥效減弱（拮抗）?協(xié)同作用（synergism）合并并用藥作用增加，包包括相加作作用和增強(qiáng)強(qiáng)作用。?相加：兩藥藥合用的效效應(yīng)是兩藥藥分別作用用的代數(shù)和，1＋1＝2?增強(qiáng)：兩藥藥合用的效效應(yīng)大于兩兩藥分別作作用的代數(shù)和，1＋1>2?拮抗作用（antagonist）合合并用藥效效應(yīng)減弱，兩兩藥合用的的效應(yīng)小于于兩藥分別別作用的代代數(shù)和。2.藥動(dòng)學(xué)學(xué)的相互作作用(1)影影響藥物吸吸收（四環(huán)環(huán)素+Fe2+、Ca2+發(fā)生絡(luò)絡(luò)合）(2)競(jìng)競(jìng)爭(zhēng)與血漿漿蛋白結(jié)合合（阿司匹匹林+香豆豆素類）(3)影響響肝藥酶活活性(4)對(duì)藥藥物在腎臟臟排泄的影影響（競(jìng)競(jìng)爭(zhēng)性抑制）藥效學(xué)相互互作用苯二氮卓類類+乙醇中樞抑制磺胺+TMP抗菌作用呋塞米+氨氨基糖苷類類耳毒性ACEI+留鉀利尿尿藥高血血鉀吸收?四環(huán)素+金金屬離子吸收?抗酸藥+酸酸性藥物物吸收分布?華法林+甲甲苯磺丁脲脲出血藥效學(xué)相互互作用代謝?苯巴比妥+可的松藥效?西米替丁+地西泮藥效